Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 4/1999, s. 32-37
Grzegorz Nawrocki, Marek P. Nowacki
Leczenie operacyjne przerzutów do wątroby
Surgical treatment of metastases to the liver
z Kliniki Nowotworów Jelita Grubego Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Marek P. Nowacki
Stopień klinicznego zaawansowania raka jest jednym z najistotniejszych elementów wpływających na rokowanie oraz rodzaj stosowanego leczenia. U chorych z odległymi makro- i mikroprzerzutami do węzłów chłonnych lub narządów miąższowych rokowanie jest poważne. Pomimo stałego rozwoju metod wczesnej diagnostyki, techniki operacyjnej i sposobów terapii uzupełniającej, nawrót choroby jest najczęstszą przyczyną zgonów w tej grupie pacjentów.
Częste umiejscowienie nowotworowych zmian przerzutowych w wątrobie wynika z uwarunkowań anatomicznych i biologicznych. Przez ten narząd przepływa około 30% rzutu tętniczego serca, oraz całość krwi odpływającej z systemu wrotnego obejmującego dalszą część przełyku, żołądek, pęcherzyk i drogi żółciowe, trzustkę, śledzionę, dwunastnicę, jelito cienkie i grube oraz nadnercza. W większości przypadków przerzuty do wątroby występują równolegle z przerzutami o innym umiejscowieniu. Analiza wyników badań pośmiertnych wykonanych na grupie ponad 10000 zmarłych z powodu nowotworu wykazała, iż jedynie w 0,8% przypadków choroba była ograniczona do wątroby. Przerzuty do wątroby stwierdzono w 41% przypadków i były one 10-krotnie częstsze w grupie z rozpoznaniem raka przewodu pokarmowego (27). Wśród wielu nowotworów często przerzutujących do wątroby wymienia się przede wszystkim raki przewodu pokarmowego, a spośród nich głównie jelita grubego, żołądka, trzustki, następnie raki płuca oraz piersi. W przypadkach IV stopnia zaawansowania choroby, we wszystkich wymienionych nowotworach, częstość umiejscowienia odległych przerzutów w wątrobie przekracza 50%. W przypadkach raków jelita grubego odsetek ten sięga nawet 73%, co w znacznej mierze wynika z dużej i stale rosnącej częstości zachorowań, gdyż rak ten u obu płci zajmuje wysokie, drugie miejsce na liście najczęstszych nowotworów(26, 51). Przerzuty do wątroby występują u 25% chorych już w chwili rozpoznania choroby. U kolejnych 40-50% ujawniają się jako zmiany metachroniczne, a więc w czasie ponad 6 miesięcy od pierwotnego leczenia. W około 40% badań pośmiertnych wątroba jest jedynym miejscem wznowy procesu nowotworowego (10). Wśród chorych poddanych resekcji wątroby z powodu przerzutów, ponad 90% to chorzy z rakiem jelita grubego. Ma na to wpływ nie tylko znacząca ich liczba, ale i fakt osiągania najlepszych wyników leczenia przerzutów właśnie w tej grupie chorych. Wynika to po części z anatomii unaczynienia jelita grubego sprawiającej, że całość krwi odpływa z jelita krążeniem wrotnym do wątroby. Pozwala to mieć nadzieję, iż zmiany wykryte w wątrobie u chorych po leczeniu radykalnym ogniska pierwotnego, są jedynymi odległymi przerzutami raka. Za trafnością takiego rozumowania przemawiają po części wyniki leczenia operacyjnego przerzutów raka jelita grubego do wątroby. Jednak traktowanie wątroby jako doskonałego filtra, wychwytującego uwolnione przez guz komórki nowotworowe jest błędem. W zależności od doboru chorych i rozległości wykonanych zabiegów resekcyjnych, osiąga się od 20% do 40% przeżyć pięcioletnich, a nawroty u części chorych występują pod postacią krwiopochodnych ognisk pozawątrobowych.
W przypadku nowotworów innych narządów, często dających przerzuty do wątroby, zaawansowanie choroby wyklucza najczęściej możliwość leczenia tych przerzutów sposobami ograniczonymi do wątroby. Ogniska raka w wątrobie współwystępują wtedy zwykle z makro- lub mikroprzerzutami o innym umiejscowieniu. Do grupy tych nowotworów zalicza się raki żołądka, trzustki, płuca, piersi oraz mięsaki. Wyniki leczenia chorych z przerzutami tych nowotworów do wątroby są złe. Dotyczy to w szczególności chorych na raka górnego odcinka przewodu pokarmowego, u których leczenie nie ma istotnego wpływu na 5-letnie przeżycie, wynoszące poniżej 5%. Resekcję wątroby w tej grupie chorych można rozważać wyjątkowo, w wybranych przypadkach, najlepiej z izolowaną, pojedynczą, małą zmianą pojawiającą się po ponad dwóch latach od leczenia ogniska pierwotnego (30).
U wszystkich chorych zakwalifikowanych do leczenia miejscowego przerzutów do wątroby, konieczna jest staranna, systematyczna diagnostyka endoskopowa i obrazowa. Jej celem jest wykrycie innych, pozawątrobowych ognisk nowotworu, co w praktyce przekreśla szansę sukcesu tego rodzaju leczenia i wymaga zmiany postępowania. Częste i szybkie nawroty po resekcji wątroby u chorych z nowotworem ograniczonym rzekomo do wątroby, weryfikują nasze wyobrażenia o czułości i potencjalnej wartości predykcyjnej dostępnych metod diagnostycznych. Większość z tych badań w sprzyjających warunkach wykrywa zmiany makroskopowe o średnicy co najmniej 1 cm. Pozostawia to duże możliwości przeoczenia ognisk pozawątrobowych, w szczególności wznowy miejscowej (również węzłowej) oraz ognisk nowotworu na powierzchni otrzewnej (tzw. peritonitis carcinomatosa).
Wczesne wykrycie i precyzyjna ocena przerzutów do wątroby i potencjalnych pozawątrobowych ognisk raka, dają szansę na rozpoznanie nawrotu choroby na etapie, gdy możliwe jest leczenie radykalne. Wykrycie przerzutów do wątroby w okresie objawowym, a więc późno, przekreśla w praktyce możliwości leczenia radykalnego. Duża masa nowotworu z towarzyszącą hepatomegalią, objawy niewydolności miąższu wątroby, osłabienie, brak łaknienia, czy przemijające stany podgorączkowe, świadczą zwykle o zajęciu znaczącej części miąższu i braku możliwości radykalnego leczenia chirurgicznego. Są też niezależnymi czynnikami rokowniczymi, wpływającymi na przewidywany czas życia chorych (29).
Do resekcji wątroby z powodu przerzutów raka jelita grubego kwalifikuje się 5-10% pacjentów uprzednio leczonych radykalnie. W przypadku tych chorych istotnego znaczenia nabiera kontrola pooperacyjna. Typowe badania kontrolne u chorych po resekcji jelita grubego z powodu raka obejmują badania biochemiczne krwi (poziom bilirubiny, transaminaz i fosfatazy zasadowej), badanie poziomu antygenu karcinoembrionalnego CEA, badanie ultrasonograficzne brzucha oraz okresowe badania endoskopowe z oceną zespolenia. Spośród badań krwi największe znaczenie we wczesnym wykrywaniu nawrotów raka ma monitorowanie poziomu CEA. Jego czułość określa się na 40-70%, a swoistość na ok. 90% (38). W przypadku podejrzenia nawrotu choroby jedynym sposobem weryfikacji stanu faktycznego są badania obrazowe. Od ich czułości i swoistości zależy dobór sposobu postępowania i – po części – dalsze losy chorego. Badania te powinny określić liczbę i wielkość przerzutów w wątrobie, ich położenie w stosunku do ważnych struktur naczyniowych i powierzchni wątroby (otrzewnej trzewnej) oraz uprzedzić o ewentualnej martwicy w obrębie guza. Ich zadaniem jest również wykrycie pozawątrobowych ognisk raka, nacieku na okoliczne narządy (np. na przeponę lub poprzecznicę) oraz ocena (najlepiej procentowa) rozległości nacieczenia miąższu. Przegląd dostępnych metod diagnostycznych przedstawiono w innym miejscu.
Leczenie
Metody miejscowego lub regionalnego leczenia przerzutów do wątroby ograniczają swój zasięg do tego narządu i znajdują zastosowanie w odniesieniu do nielicznej grupy chorych. Do tych form terapii kwalifikują się chorzy z takimi nowotworami, dla których wątroba jest pierwszym i często – przynajmniej przez pewien czas – jedynym umiejscowieniem przerzutów. Za optymalną metodę leczenia chorych z przerzutami raka jelita grubego do wątroby uważa się leczenie operacyjne, ale jest ono możliwe jedynie w przypadkach spełniających określone kryteria. Takie warunki spełniają jedynie chorzy z rakiem jelita grubego, wobec czego stanowią oni ponad 90% leczonych operacyjnie. Leczenie pacjentów z przerzutami innych raków, resekcją lub chemioterapią regionalną, zwykle nie przedłuża ich życia, a doniesienia o resekcji wątroby z powodu przerzutów innych nowotworów należą do rzadkości (33). Stosunkowo dobre wyniki osiągane są jedynie u wybranych chorych z pierwotnym ogniskiem w nerce (guz Wilmsa – 37% 5-letnich przeżyć, raki jasnokomórkowe – 27% 5-letnich przeżyć) oraz w przypadkach nowotworów neuroendokrynnych, charakteryzujących się naturalnie wolnym przebiegiem – 56% 5-letnich przeżyć (24, 35, 48). Resekcje wątroby wykonywane z powodu przerzutów raka przełyku, żołądka, trzustki, płuca, narządów rodnych, piersi u kobiet, czy czerniaka nie wywierają istotnego wpływu na czas życia operowanych i mogą być wykonywane jedynie w ramach badań klinicznych lub u pacjentów z pojedynczymi przerzutami ograniczonymi do wątroby, rozwijającymi się w odległym czasie po wyleczeniu ogniska pierwotnego (30, 24).
Resekcja wątroby
U podłoża rozwoju współczesnej techniki operacyjnej miąższu wątroby legły wyniki badań anatomicznych, a w szczególności poznanie granic i unaczynienia jej segmentów (6, 7). Obecnie uważa się, że pozostawienie minimum 25% zdrowego, dobrze ukrwionego miąższu wątroby, zapewnia utrzymanie czynności narządu na wystarczającym poziomie oraz stwarza niezbędne warunki do odzyskania przez nią prawidłowej czynności w wyniku regeneracji. W przypadkach z towarzyszącą marskością – z obawy przed pooperacyjną niewydolnością miąższu – zabiegi resekcyjne mają zwykle ograniczoną rozległość. Celem zmniejszenia krwawienia śródoperacyjnego, często zaciska się czasowo struktury więzadła wątrobowo-dwunastniczego, odcinając narząd od napływu krwi (tzw. manewr Pringle´a). Poprzez dodatkowe zaciśnięcie żyły głównej dolnej w jej pod- i nadwątrobowym odcinku można uzyskać prawie całkowite wyłączenie wątroby z krążenia, co zdecydowanie zmniejsza krwawienie śródoperacyjne. Całkowite wyłączenie naczyniowe wątroby konieczne jest w przypadkach, gdy zachodzi potrzeba odcinkowego wycięcia żyły głównej dolnej lub żył wątrobowych (40). Czas tzw. ciepłego niedokrwienia wątroby nie powinien przekraczać 60-70 minut, w przeciwnym razie może dojść do poważnego czynnościowego uszkodzenia narządu (14, 21, 23, 28). Celem uniknięcia lub zmniejszenia objętości przetoczeń krwi allogennej, możliwe jest zgromadzenie przed zabiegiem krwi własnej chorego i ewentualna późniejsza autotransfuzja. Postępowanie takie nie wpływa na średnie przeżycie chorych, śmiertelność i liczbę powikłań okołooperacyjnych, zmniejsza natomiast ryzyko powikłań wynikających z przetoczenia krwi od innego osobnika (8).
Do resekcji wątroby kwalifikują się przede wszystkim chorzy z przerzutami raka jelita grubego po uprzednim radykalnym leczeniu ogniska pierwotnego, u których nawrót choroby jest ograniczony do jednego płata wątroby. Bezwzględnym przeciwwskazaniem do zabiegu jest wykrycie – czasami dopiero śródoperacyjne – jakichkolwiek pozawątrobowych ognisk raka, a w szczególności wszczepów otrzewnowych, nieresekcyjnej wznowy miejscowej, mnogich przerzutów w płucach, przerzutów w węzłach chłonnych więzadła wątrobowo-dwunastniczego lub zaotrzewnowych (19). Do zabiegu nie kwalifikuje się chorych obarczonych 20-procentowym lub większym ryzykiem zgonu okołooperacyjnego, oraz nasiloną marskością wątroby. Zakres resekcji wątroby jest uzależniony od liczby, wielkości i umiejscowienia przerzutów. Oprócz najmniejszych, nieanatomicznych wycięć klinowych, wykonuje się zwykle wycięcie jednego lub dwóch segmentów wątroby oraz wycięcie płata, czasami rozszerzone o wycięcie pojedynczego segmentu należącego do przeciwległego płata (6, 7).
Operacje miąższu wątroby są obarczone śmiertelnością wahającą się od kilku do 10%. Przyczyną większości zgonów są powikłania krwotoczne i pooperacyjna niewydolność wątroby obserwowana u 3-8% chorych po dużych resekcjach. Chociaż w renomowanych ośrodkach częstość powikłań pooperacyjnych dochodzi do 50%, to jednak średni czas pobytu w szpitalu wynosi jedynie 10-12 dni, a okresowego pobytu w oddziale intensywnej opieki medycznej wymaga zaledwie około 4% chorych (8, 24). Jednoczasowa resekcja wątroby i jelita grubego z powodu synchronicznych przerzutów raka nie ma wpływu na częstość powikłań chirurgicznych i śmiertelność okołooperacyjną (42). Śmiertelność i częstość powikłań po zabiegu są zależne od rozległości wykonywanych resekcji (15). W wielu ośrodkach przyjęto jednak taktykę postępowania dwuetapowego; w pierwszym dokonuje się resekcji guza pierwotnego, a w drugim zwykle po 3 miesiącach, leczenia przerzutów.
Często resekcji nie wykonuje się w przypadkach zmian ograniczonych co prawda do wątroby, ale obejmujących oba jej płaty lub umiejscowionych w okolicy głównych struktur naczyniowych. U takich chorych podejmuje się próby śródmiąższowego zniszczenia przerzutów. Za wskazania do takich – nadal eksperymentalnych metod leczenia – uznaje się: 1. ciężką marskość wątroby wykluczającą możliwość leczenia operacyjnego; 2. zmiany przerzutowe w płaszczyźnie chirurgicznego cięcia miąższu wątroby podczas jej resekcji; 3. nieresekcyjny, ograniczony do wątroby nawrót po resekcji wątroby z powodu przerzutów; 4. margines chirurgiczny mniejszy od 1 cm lub wręcz zajęty naciekiem raka (16, 52). Różne formy miejscowej terapii przerzutów do wątroby znajdują potencjalne zastosowanie jedynie w leczeniu chorych z przerzutami raka jelita grubego i guzów neuroendokrynnych.
Jednym z lepiej poznanych sposobów niszczenia przerzutów jest krioterapia. Poprzez naprzemienne, kilkakrotne zamrożenie i rozmrożenie tkanki nowotworowej doprowadza się do jej martwicy poprzez bezpośredni wpływ na komórki, jak i pośrednio, przez zniszczenie architektoniki otaczającej tkanki wraz z siecią naczyniową. Zabieg krioterapii przeprowadza się zwykle podczas laparotomii, a zamrożenie przerzutu uzyskuje się przy użyciu sondy wprowadzonej do guza. Powstająca „kula lodowa” widoczna jest podczas śródoperacyjnej ultrasonografii, co pozwala kontrolować zasięg działania zimna, i pośrednio doszczętność zabiegu. Krioterapia znalazła zastosowanie w leczeniu paliatywnym pacjentów z przerzutami raków neuroendokrynnych do wątroby, uwalniając ich na wiele miesięcy lub nawet lat od objawów hormonozależnych (12, 43).
Niszczenie ognisk nowotworowych przez wstrzykiwanie do nich 96% alkoholu etylowego, stosuje się najczęściej w leczeniu nowotworów pierwotnych wątroby, głównie z powodu często współwystępującej marskości, uniemożliwiającej wykonanie rozleglejszych zabiegów na wątrobie. W przypadkach przerzutów raka do wątroby okazuje się, że ich duża spoistość znacznie utrudnia równomierne nasączenie alkoholem, co zmniejsza szanse na zadowalający wynik leczenia (13). Jednorazowo, pod kontrolą ultrasonograficzną, do każdego ogniska podaje się 1-30 ml alkoholu. Podczas zabiegu możliwa jest kontrola zasięgu działania podanego płynu, gdyż obraz USG nastrzykniętej tkanki zmienia się (20, 41). W badaniu przeprowadzonym na 40 pacjentach z 55 przerzutami raków o różnym pierwotnym umiejscowieniu (w tym m.in. 32 przerzuty z jelita grubego, 9 z piersi, 3 z macicy), podczas leczenia wykonano 342 wstrzyknięcia alkoholu i nie obserwowano powikłań, a 56,3% przerzutów uległo całkowitej i 29,1% częściowej martwicy. U 19 chorych rozpoznano całkowitą remisję (20). Mimo obiecujących wczesnych wyników ani krioterapia, ani leczenie powtarzanymi wstrzyknięciami etanolu nie miały istotnego wpływu na przeżycie chorych.
Innym – eksperymentalnym – sposobem śródmiąższowego niszczenia przerzutów do wątroby jest ich fotokoagulacja laserowa. Energię świetlną dostarcza się do przerzutu za pośrednictwem światłowodów metodą przezskórną, kontrolując ultrasonograficznie przebieg całości zabiegu, a w szczególności rozległość i granice destrukcji tkanek (41).
Przeżycia chorych z przerzutami do wątroby nie poprawia ani podwiązanie, ani embolizacja tętnicy wątrobowej. Teoretyczne przesłanki do takiego leczenia wynikają ze znajomości faktu prawie wyłącznie tętniczego unaczynienia przerzutów raka do wątroby. W praktyce okazuje się jednak, że uzyskane efekty (martwica i zmniejszenie się ognisk przerzutowych) są przemijające i po krótkim czasie, w wyniku gwałtownego rozwoju krążenia obocznego dochodzi do dalszego postępu choroby (13). Chemoembolizacja jest nadal metodą doświadczalną i jak dotąd nie są znane wyniki żadnej większej randomizowanej pracy. Znane z literatury doniesienia przedstawiają wyniki leczenia maksimum 20-30 chorych i różnią się w ich ocenie. Remisję przerzutów pod wpływem leczenia obserwuje się u 0-70% leczonych, a średnie przeżycie chorych waha się w granicach 7-9 miesięcy (13).
Podejmowano również próby napromieniania zmian przerzutowych w wątrobie, jednak ta forma leczenia podlega istotnemu ograniczeniu, jakim jest niska tolerancja miąższu wątroby na promieniowanie jonizujące. Możliwości radioterapii wydają się wzrastać po zastosowaniu nowoczesnych technik leczenia i podawania radiouczulacza w postaci 5-fluorodeoxyurydyny. Znane z piśmiennictwa odsetki remisji po takim leczeniu sięgaja 48%, ale średnie przeżycie wynosi jedynie 22 miesiące (13, 31). W nielicznych przypadkach przerzutów do wątroby stosowano radioterapię paliatywną, mającą na celu opanowanie bólu lub zmniejszenie cholestazy spowodowanej licznymi przerzutami raka. Częściową, lub całkowitą remisję objawów obserwowano u 30-43% napromienianych, ale średnie przeżycie nie przekraczało 2,5 miesiąca (17).
Chemioterapia regionalna
Do rozpoczęcia chemioterapii regionalnej przerzutów do wątroby, niezbędne jest operacyjne wprowadzenie kaniuli do tętnicy wątrobowej. Najczęściej stosowanym lekiem w przypadkach przerzutów raka jelita grubego jest floxurydyna (FUDR, 5-fluoro-2-dezoksyurydyna), pochodna 5-fluorouracylu. Po podaniu do tętnicy wątrobowej, już po pierwszym przejściu przez wątrobę, 90-99% FUDR podlega eliminacji z krążenia (18, 30). Stężenia leku w zdrowym miąższu wątroby po podaniu do tętnicy wątrobowej i żyły wrotnej są podobne, jednak w obrębie przerzutu stężenie po podaniu dotętniczym jest 15-krotnie wyższe niż po infuzji dożylnej (45). Wydawać by się mogło, iż cechy te czynią floxurydynę idealnym środkiem do wykorzystania w regionalnej, dotętniczej chemioterapii przerzutów raka jelita grubego. Rzeczywiście, wśród chorych otrzymujących FUDR dotętniczo w ramach badań randomizowanych, wykazano znaczący wzrost odsetka remisji z 20% do 52%, w porównaniu z grupą poddaną systemowej chemioterapii FUDR. Niestety, nadal nie uzyskano przekonujących danych o wydłużeniu przeżycia pacjentów, otrzymujących floxurydynę drogą dotętniczą (22, 25, 34). Niewykluczone natomiast, że leczenie to znajdzie zastosowanie jako terapia adjuwantowa po resekcji wątroby. Leczenie regionalne nie wydaje się zwiększać śmiertelności i odsetka powikłań, natomiast może wydłużać czas przeżycia bezobjawowego jak i czas całkowitego przeżycia (32).
Chemioterapia systemowa
Chemioterapia systemowa jest najczęściej stosowaną formą leczenia przerzutów do wątroby. Efektywność tego leczenia zależy od typu nowotworu. W grupie chorych z przerzutami raka sutka odsetek odpowiedzi na leczenie sięga 80%, a w przypadku przerzutów raka jelita grubego remisję uzyskuje się zwykle u 25-30% leczonych (3, 9, 13, 34). Do chwili obecnej nie wykazano istotnego wpływu systemowej chemioterapii na czas życia chorych z przerzutami raka przewodu pokarmowego do wątroby (30).
Rokowanie
Przerzuty do wątroby są wyrazem uogólnienia choroby a rokowanie, bez względu na pierwotne umiejscowienie raka jest niepomyślne. Średnie przeżycie nieleczonych pacjentów z przerzutami raka jelita grubego do wątroby waha się w granicach 6-12 miesięcy. Do najlepiej rokujących należą przypadki z pojedynczym przerzutem do wątroby, niemniej połowa tych chorych umiera w ciągu 21 miesięcy (2, 24, 47). Przeżycia 3-letnie u chorych z pojedynczym przerzutem sięgają 21%, u chorych z mnogimi przerzutami do jednego płata – 6%, a u chorych, u których zajęte są oba płaty wątroby na ogół nie przekraczają 4%. 5-letnie przeżycia wynoszą odpowiednio 3%, 0% i 2% (47). Na czas przeżycia ma wpływ również obecność pozawątrobowych ognisk nowotworu oraz rozległość nacieczenia miąższu wątroby przez ogniska raka (49).
Resekcja wątroby z powodu przerzutów – przy zachowaniu odpowiednich wskazań – przedłuża życie chorych z rakiem jelita grubego, a w niektórych przypadkach może doprowadzić do wyleczenia. Na podstawie zbiorczej analizy wielu doniesień medianę przeżycia ocenia się na ponad 2 lata, 3 lata przeżywa ponad 40% operowanych, a wyleczenia 5-letnie sięgają 22-40% (11, 13, 24, 26). Wśród czynników rokowniczych wymienia się liczbę i wielkość usuniętych przerzutów, ich umiejscowienie, wielkość marginesu chirurgicznego (zdrowego miąższu), zaawansowanie guza pierwotnego, przedoperacyjny poziom CEA, odstęp czasu między wycięciem ogniska pierwotnego a operacją wątroby, oraz zakres resekcji (27, 30, 37). Wyniki leczenia osiągane w różnych ośrodkach na przestrzeni ostatnich 30 lat ulegały wyraźnej poprawie (37). Operacyjne leczenie przerzutów synchronicznych jednoczasowo z ogniskiem pierwotnym nie jest obarczone większą śmiertelnością, jednakże odległe wyniki są złe. I tak np. u wszystkich 48 chorych poddanych jednoczasowej resekcji wątroby i jelita grubego doszło do wznowy raka w ciągu 3 lat, a średnie przeżycie wyniosło 24 miesiące. Nawrót choroby po resekcji wątroby rozpoznawano średnio po 10 miesiącach wśród chorych z przerzutami metachronicznymi i po 6 miesiącach w grupie z przerzutami synchronicznymi (42).
U 40-70% chorych po resekcji wątroby dochodzi do ponownego jej zajęcia, przy czym u 20-40% spośród nich wątroba jest jedynym zajętym narządem. Chorzy ze wznową ograniczoną do wątroby są kandydatami do ponownego leczenia operacyjnego. Reresekcje podejmowane są obecnie u 3-11% operowanych. Śmiertelność i częstość powikłań pooperacyjnych po tych zabiegach nie różnią się od obserwowanych podczas pierwotnych resekcji wątroby. 5-letnie przeżycia obserwowane po reresekcjach wątroby z powodu wznowy wahają się w szerokich granicach, od 16-44% (5, 37, 46).
Wyniki śródmiąższowego leczenia przerzutów raka jelita grubego do wątroby są niezadowalające. Po 18 miesiącach od krioterapii 27% leczonych umiera z powodu nawrotu choroby, a u kolejnych 21% nawrót stwierdza się podczas badań kontrolnych (41). Średnie przeżycie wynosi 26 miesięcy, a przeżycia 5-letnie obserwuje się u 13,4% chorych (44). W grupie leczonych powtarzanymi wstrzyknięciami alkoholu, średnie przeżycie wynosi 21 miesięcy. Wśród chorych z przerzutami raka jelita grubego wynosi 28 miesięcy i nie różni się w istotny sposób od przeżycia obserwowanego przez Wagnera wśród nieleczonych z pojedynczą zmianą przerzutową w wątrobie. Pacjenci z przerzutami pochodzącymi z innych narządów, żyli średnio 14 miesięcy (20, 47).
Leczenie systemowe wydaje się nie mieć istotnego wpływu na rokowanie u chorych z przerzutami do wątroby (22, 25, 30, 34). Nadzieje pokładane w dołączeniu lewamisolu do stosowanego od wielu lat 5-fluorouracylu nie znalazły potwierdzenia w rzeczywistości. Leczenie to zaowocowało ledwie 13% odsetkiem remisji oraz krótkim średnim czasem całkowitego przeżycia sięgającym 41 tygodni (1). Nawet połączenie dotętniczej chemioterapii regionalnej floxurydyną z następową chemioterapią systemową 5-fluorouracylem i leukoworyną nie ma wpływu na rokowanie, jeśli przyjąć kryterium w postaci przeżyć wieloletnich. Mimo wysokiego, sięgającego 62% odsetka remisji, ani średni całkowity czas przeżycia, ani czas wolny od nawrotu raka nie uległy istotnemu wydłużeniu. Po dwóch latach jedynie 3% leczonych było wolnych od objawów choroby nowotworowej. Badanie oceniające przydatność takiego leczenia w terapii uzupełniającej po resekcji wątroby trwa nadal (36). Nadzieje na poprawę wyników chemioterapii systemowej i regionalnej można wiązać z nowymi lekami wprowadzanymi do prób klinicznych, takimi jak irinotecan, raltitrexed, oksaliplatyna, czy łączeniem chemioterapii z immunomodulacją interleukinami lub interferonem (4, 39, 50). Można tu przytoczyć przykład, że dodanie oksaliplatyny do protokołu neoadjuwantowego leczenia pacjentów z pierwotnie nieoperacyjnymi zmianami przerzutowymi do wątroby, pozwoliło na zmniejszenie zaawansowania choroby („downstaging”), umożliwiając wykonanie resekcji wątroby, i uzyskanie 40% przeżyć 5-letnich (4).
W podsumowaniu należy podkreślić, że obecnie jedyną formą leczenia przerzutów do wątroby, dającą szansę na wyleczenie, jest resekcja miąższu wątroby wraz z przerzutami, z zachowaniem bezpiecznego marginesu tkanki „makroskopowo zdrowej”. Do takiego leczenia kwalifikują się w praktyce jedynie chorzy z przerzutami raka jelita grubego. W ramach przygotowania do zabiegu, wszystkimi dostępnymi metodami diagnostycznymi – z laparoskopią włącznie – należy dążyć do wykluczenia obecności pozawątrobowych ognisk nowotworu. Pięcioletnie przeżycia po resekcji wątroby z powodu przerzutów raka jelita grubego są możliwe u 22-40% leczonych. Mimo nadal dalece niezadowalających wyników, leczenie operacyjne jest jedyną powszechnie akceptowaną metodą leczenia w przypadku przerzutów do wątroby. Żadna inna forma miejscowego i/lub systemowego leczenia nie wpływa istotnie na czas przeżycia, i wydaje się, iż powinny one być nadal stosowane jedynie w ramach kontrolowanych badań klinicznych.
Piśmiennictwo
1. Bandealy M.T. et al.: Prospective randomized trial of 5-fluorouracil versus 5-fluorouracil plus levamisole in the treatment of metastatic colorectal cancer: a Hoosier Oncology Group trial. Clin. Cancer Res. 1998, 4:935. 2. Bengmark S., Hafstrom L.: The natural history of primary and secondary malignant tumors of the liver. I. The prognosis for patients with hepatic metastases from colonic and rectal carcinoma by laparotomy. Cancer, 1969, 23:198. 3. Bezwoda W.R. et al.: High-dose chemotherapy with hematopoietic rescue as primary treatment for metastatic breast cancer: a randomized trial. J. Clin. Oncol. 1995, 13:2483. 4. Bismuth H. et al.: Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann. Surg. 1996, 224:509. 5. Bismuth H. et al.: Re-resection for colorectal liver metastasis. Surg. Oncol. Clin. North Am. 1996, 5:353. 6. Bismuth H. et al.: Major and minor segmentectomies „reglees” in liver surgery. World J. Surg. 1982, 6:10. 7. Bismuth H.: Surgical anatomy and anatomical surgery of the liver. World J. Surg. 1982, 6:3. 8. Chan C.W. et al.: Use of preoperative autologous blood donation in liver resections for colorectal metastasis. Am. J. Surg. 1998, 175:461. 9. Chang A.E. et al.: A prospective randomized trial of regional versus systemic continuous 5-fluorodeoxyuridine chemotherapy in the treatment of colorectal liver metastases. Ann. Surg. 1987, 206:685. 10. Cohen A.M. et al.: Colorectal cancer. Principles & Practice of Oncology. Pod red. DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Wyd 3. J.B. Lippincott Company, Philadelphia, 1993, 895. 11. Coppa G.F.: Surgical resection for colorectal hepatic metastases. Bull NY Acad. Med. 1990, 66:211. 12. Cozzi P.J. et al.: Cryotherapy treatment of patients with hepatic metastases from neuroendocrine tumors. Cancer 1995, 76:501. 13. Daly J.M., Kemeny N.E.: Metastatic Cancer to the Liver. Principles & Practice of Oncology. Pod red. DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Wyd 5. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1997, 2551. 14. Delva E. et al.: Vascular occlusion for liver resection. Operative management and tolerance to hepatic ischemia: 142 cases. Ann. Surg. 1989, 209:211. 15. Docci R. et al.: Morbidity and mortality after hepatic resection of metastases from colorectal cancer. Br. J. Surg. 1995, 82:377. 16. Dwerryhouse S.J. et al.: Hepatic resection with cryotherapy to involved or inadequate resection margin (edge freeze) for metastases from colorectal cancer. Br. J. Surg. 1998, 85:185. 17. Eble M.J. et al.: The value of radiotherapy for liver metastases. Strahlenther Onkol. 1993, 169:459. 18. Ensminger W.D. et al.: A clinical pharmacological evaluation of hepatic arterial infusion of 5-fluoro-2-deoxyuridine and 5-fluorouracil. Cancer Res. 1978, 38:3784. 19. Fong Y. i wsp.: Liver resection for colorectal metastases. J. Clin. Oncol. 1997, 15:938. 20. Giovannini M., Seitz J-F.: Ultrasound-guided percutaneous alcohol injection of small liver metastases. Results in 40 patients. Cancer 1994, 73:294. 21. Hannoun L. et al.: Liver resection with normothermic ischemia exceeding 1 h. Br. J. Surg. 1993, 80:1161. 22. Hohn D. et al.: A randomized trial of continuous intravenous versus hepatic intraarterial floxuridine in patienta with colorectal cancer metastatic to the liver: the Northern California Oncology Group trial. J. Clin. Oncol. 1989, 7:1646. 23.Huguet C. et al.: Liver ischemia for hepatic resection: Where is the limit? Surgery, 1992, 111:251. 24. Kavolius J. et al.: Surgical resection of metastatic liver tumor. Surg. Oncol. Clin. North Am. 1996, 5:337. 25. Kemeny N. et al.: Intrahepatic or systemic infusion of fluorodeoxyuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma. Ann. Int. Med. 1987, 107:459. 26. Kemeny N., Fong Y.: Treatment of liver metastases. Cancer Medicine. Pod red. Holland J.F., Bast R.C., Morton D.L. et al. Wyd 4. Williams and Wilkins 1997, 1939. 27. Kemeny N., Sugarbaker P.H.: Treatment of metastatic cancer to liver. Principles & Practice of Oncology. Pod red. DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Wyd 3. J.B. Lippincott Company, Philadelphia, 1993, 2275. 28. Kim Y.I. et al.: Liver resections performed under prolonged portal triad occlusion in patients with active chronic liver diseases. Surgery Today 1994, 24:328. 29. Lahr C.J. et al.: A multifactorial analysis of prognostic factors in patients with liver metastases from colorectal carcinoma. J. Clin. Oncol. 1983, 1:720. 30. Langer B., Gallinger S.: The management of metastatic carcinoma in the liver. Adv. Surg. 1995, 28:113. 31. Lawrence T.S. et al.: Conformal high-dose radiation plus intraarterial floxuridine for hepatic cancer. Oncology, 1993, 7:51. 32. Lorenz M. et al.: The value of postoperative hepatic arterial infusion following curative liver resection. Anticancer Res. 1997, 17:3825. 33. Lorenz M. et al.: Regional therapy for breast cancer liver metastases. Zentralbl. Chir. 1995, 120:786. 34. Martin J.K. et al.: Intra-arterial vs systemic fluorouracil for hepatic metastases from colorectal cancer: A randomized trial. Arch. Surg. 1990, 125:1022. 35. Morrow C.E. et al.: Hepatic resection for secondary neoplasms. Surgery, 1982, 92:610. 36. O´Connell M.J. et al.: Sequential intrahepatic fluorodeoxyuridine and systemic fluorouracil plus lecovorin for the treatment of metastatic colorectal cancer confined to the liver. J. Clin. Oncol. 1998, 16:2528. 37. Ohlsson B. et al.: Resection of colorectal liver metastases: 25-year experience. World J. Surg. 1998, 22:268. 38. Ohlsson B. et al.: Detection of hepatic metastases in colorectal cancer: a prospective study of laboratory and imaging methods. Eur. J. Surg. 1993, 159:275. 39. Okuno K. et al.: Adjuvant hepatic arterial IL-2 and MMC, 5-FU after curative resection of colorectal liver metastases. Hepato-Gastroenterology 1996, 43:668. 40. Polański J.A.: Przerzuty do wątroby. Nowotwory jelita grubego. Pod red. Nowacki M.P. Wiedza i Życie, 1996, 323. 41. Ravikumar T.S.: Interstitial Therapies for liver tumors. Surg. Oncol. Clin. North Am. 1996, 5:365. 42. Schlag P. et al.: Resection in liver metastases in colorectal cancer – competitive analysis of treatment results in synchronous versus metachronous metastases. Eur. J. Surg. Oncol. 1990, 16:360. 43. Seifert J.K. et al.: Cryotherapy for neuroendocrine liver matastases. Sem. Surg. Oncol. 1998, 14:175. 44. Seifert J.K., Morris D.l.: Prognostic factors after cryotherapy for hepatic metastases from colorectal cancer. Ann. Surg. 1998, 228:201. 45. Sigurdson E.R. et al.: Tumor and liver drug uptake following hepatic artery and portal vein infusion. J. Clin. Oncol. 1987, 5:1936. 46. Tuttle T.M. et al.: Repeted hepatic resection as effective treatment of recurrent colorectal liver metastases. Ann. Surg. Oncol. 1997, 4:125. 47. Wagner J.S. et al.: The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer. Ann. Surg. 1984, 199:502. 48. Wolf R.F. et al.: Results of resection and proposed guidelines for patient selection in instances of non-colorectal hepatic metastases. Surg. Gynecol. Obstet. 1991, 173:454. 49. Yamamura T. et al.: Multivariate analysis of the prognostic factors of patients with unresectable synchronous liver metastases from colorectal cancer. Dis. Colon. Rectum, 1997, 40:1425. 50. Zalcberg J.R. et al.: ZD 1694: A novel thymidylate synthase inhibitor with substantial activity in the treatment of patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Colorectal Study Group. J. Clin. Oncol. 1996, 14:716. 51. Zatoński W., Tyczyński J.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 1995 roku. Centrum Onkologii – Instytut, Warszawa 1998. 52. Zhou X.D. et al.: Ablative approach for primary liver cancer. Surg. Oncol. Clin. North Am. 1996, 5:379.
Nowa Medycyna 4/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna