Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 10/2000
Bogusław Maciejewski
Postępy radioterapii 2001 – perspektywy i pułapki
Progress in radiotherapy 2001 – perspectives and traps
z Zakładu Radioterapii Centrum Onkologii-Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Bogusław Maciejewski
Streszczenie
The paper presents progress in radiotherapy for cancer and perspectives for the next century. Technological developments are discussed in relation to new techniques of irradiation, the improvement of treatment precision and dose dosimetry. Contribution of experimental and clinical radiobiology is considered as the main basis for unconventional dose fractionation schedules. Better knowledge of radiobiological mechanisms, mainly tumor repopulation reflecting the importance of time factor has led to the concept of tactics of combined treatment instead of individually applied therapeutic modalities. Continued dialog between science and practice allows for recognizing traps and for improving quality and efficacy of radiation therapy. Molecular biology and higher precision in dose delivery give interesting perspectives for radiotherapy as a part of combined treatment modalities for cancer.
Niełatwy jest wybór spośród inicjatyw i badań naukowych, tych które w minionym wieku zadecydowały o postępie w radioterapii nowotworów i na progu nowego tysiąclecia wytyczają nowe perspektywy, ale również i pułapki. Jack Fowler, jeden z czołowych autorytetów w dziedzinie radiobiologii doświadczalnej i klinicznej, porównał mechanizmy tego postępu do gry w zamkniętym kręgu (la ronde), w którym fascynujące partnerstwo nauki z medycyną niezmiennie od lat prowadzi do znaczących odkryć, ale również i rozczarowań (5). Te ostatnie powodują powrót do punktu wyjścia, zaniechanie niektórych kierunków badań, aby po latach wznowić je, dysponując szerszą wiedzą o mechanizmach i efektach klinicznych odpowiedzi guza nowotworowego i zdrowych tkanek na napromienianie. W ostatnich 20 latach dokonał się ogromny przełom technologiczny, w zakresie fizyki promieniowania oraz kontroli jakości radioterapii oraz w dziedzinie radiobiologii doświadczalnej i klinicznej. Z pozoru inicjatywy i działania podejmowane na każdym z tych trzech kierunków były niezależne, jednak w rzeczywistości postęp w tej ostatniej był motorem dla dwóch pozostałych. Etapy postępu w radioterapii przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Schemat etapów postępu w radioterapii.
LataŁ 1950 1950-1970 1970-1990 1990
Technologia:aparat ortowoltowy?Bomba kobaltowa?Przyspieszacz liniowy?Linia terapeutyczna
Fizyka
Jednostki:
1 Roentgen?1 Rad?1 Gray?1 Blue?
Dawki: dawka przeciwnowotworowa (stała wartość)?TCD (dyktowane przez szansę wyleczenia)?NTCD (dyktowane przez szansę wyleczenia i kinetykę wzrostu guza)
Radiobiologia: krzywe przeżycia komórkowegozmienna promieniowrażliwośćkinetyka wzrostu guzagenetyczne mierniki biologii nowotworu
Sposoby frakcjonowania:konwencjonalny 5 x w tyg.przyspieszony i/lub hiperfrakcjonowany 5 x w tyg.indywidualnie modulowana intensywność dawki 5-7 x w tyg.
Pionierzy postępu:PetersonFletcher, BreurFowler
Postęp technologiczny
Okres, w którym posługiwano się wyłącznie ortowoltowymi aparatami rentgenowskimi wydaje się bardzo odległy. Przypada on na lata, w których dominowała koncepcja („Patersonowska szkoła”) stałej dawki przeciwnowotworowej (cancerocidal dose). Próby zwiększenia intensywności dawki promieniowania najczęściej były okupione znacznym wzrostem odsetka poważnych powikłań. Radiobiologia dopiero zaczynała rozpoznawać różnice w mechanizmach odpowiedzi nowotworu i zdrowych tkanek na promieniowanie. Osiągnięcia tego okresu stworzyły jednak solidne podstawy praktyczne dla tele- i brachyterapii i niektóre z nich nadal są wykorzystywane przez radioterapeutów.
W latach 50. i 60. doszło do rozkwitu badań radiobiologicznych, a wynikające z nich informacje natychmiast znajdowały wykorzystanie w praktyce. Prawdziwego przełomu dokonał Gilbert Fletcher, proponując podstawy radiobiologiczne dla radioterapii. Wykładnią stało się założenie, że prawdopodobieństwo miejscowego wyjałowienia nowotworu jest wykładniczo zależne od odsetka przeżywających komórek nowotworowych, który z kolei ściśle zależy od wartości dawki promieniowania i sposobu jej frakcjonowania. Tak powstała definicja „dawki leczącej” (ang. tumour cure dose – TCD). Zwrócono równocześnie uwagę na potrzebę wykorzystania promieniowania o szerokim zakresie energii, w tym również promieniowania cząsteczkowego. Odpowiedzią było szybkie zastępowanie aparatów ortowoltowych bombami kobaltowymi a następnie przyspieszaczami liniowymi. Lata 70. i 80. zaowocowały próbą wykorzystania w terapii wiązek promieniowania protonowego, pi-mezonów, cząstek ciężkich. Pomimo niektórych zalet, jedynie promieniowanie elektronowe jest obecnie szeroko stosowane. O braku popularności pozostałych metod zadecydowały nie tylko wyjątkowo wysokie koszty urządzeń i pomieszczeń, ale również późniejszy ogromny postęp w kształtowaniu wiązki promieniowania fotonowego. Nadal jednak radioterapia była postrzegana jako samodzielna metoda leczenia radykalnego, pomimo, że stosowano ją również jako leczenie przed- i pooperacyjne. Dużym osiągnięciem było wprowadzenie elektywnej radioterapii mikroprzerzutów w klinicznie niepowiększonych węzłach chłonnych w regionie głowy i szyi, pozwalającej zmniejszyć średnie ryzyko wystąpienia przerzutów z 15% do 1,5% (14).
Dalszy postęp technologiczny w ostatnich 15-20 latach toczył się pod dyktando wymogów coraz bardziej precyzyjnej radioterapii i wiedzy radiobiologicznej. Poznanie istotnych różnic we wrażliwości guza nowotworowego i zdrowych tkanek związanych z poszczególnymi fizycznymi parametrami napromieniania (dawka frakcyjna, przedziały czasu pomiędzy frakcjami, liczba dziennych frakcji, całkowity czas leczenia) doprowadziło do sytuacji, w której uznano, że generowanie wysokoenergetycznej wiązki promieniowania przez przyspieszacze liniowe nie wystarcza. Na ogół jest to bowiem geometrycznie stacjonarna kombinacja kilku wiązek, która w nieznacznym tylko stopniu pozwala poprawić stosunek dawki pochłoniętej w guzie nowotworowym (możliwie najwyższej) i w tkankach zdrowych (możliwie najniższej). W odpowiedzi rozwija się technologia kolimatorów wielolistkowych, wizualizacji wiązki promieniowania (ang. beam-eye-view) i obrazu napromieniania (ang. portal imaging). Okazało się, że uzyskanie zmiennej mocy dawki promieniowania jest większą i powszechniejszą potrzebą niż poszukiwanie i jednostkowe wdrażanie aparatury generującej promieniowanie cząstkowe. Udoskonalone zostały systemy dwu- i trójwymiarowego planowania leczenia, symulacji planów leczenia, dozymetrii promieniowania. Kolejnym etapem było wdrożenie rygorystycznych procedur kontroli jakości radioterapii. Konieczny stał się szybki przepływ informacji obrazowej i parametrycznej oraz system, który zarządzałby takim przepływem danych. W krótkim czasie linia terapeutyczna, spinająca te elementy w jeden spójny zamknięty obieg danych, wyborów i decyzji, połączona z elementami brachyterapii stała się symbolem nowoczesnej radioterapii.
Może wydawać się, że postęp technologiczny osiągnął swój szczyt, ale XXI wiek już teraz stwarza nowe zadania. Modelowanie wiązki promieniowania ze zróżnicowaną mocą dawki w obrębie nowotworu i zdrowych tkanek jest jednym z podstawowych warunków zwiększenia skuteczności radioterapii przy równoczesnej konieczności obniżenia ryzyka powikłań i zapewnienia wysokiej jakości życia wyleczonych chorych.
Jednak ten obraz imponującego postępu technologicznego kryje w sobie nieraz groźne pułapki. Najważniejszą z nich jest instrumentalne podejście do tych wyrafinowanych urządzeń i programów, z nieuzasadnioną wiarą, że dzięki dużej precyzji mogą one zastąpić doświadczenie i wiedzę lekarza. Tymczasem urządzenia te mają jedynie ułatwiać jego pracę, a nie ją zastępować. Drugą, nie mniej ważną pułapką jest fakt, że nawet najbardziej precyzyjny fizyczny rozkład dawek promieniowania uzyskany w wyniku planowania leczenia bardzo rzadko pokrywa się z rozkładem dawek biologicznych (tzw. double-trouble). Zlekceważenie tego faktu może prowadzić do bardzo poważnych konsekwencji, pod postacią ciężkich powikłań w wyniku podania zbyt wysokiej dawki na tkanki zdrowe i/lub niewyleczenia w wyniku podania zbyt niskiej dawki w obszarze nowotworu.
Postęp w radiobiologii klinicznej
Szybki rozwój badań radiobiologicznych w drugiej połowie lat 50. zwrócił uwagę na możliwość modyfikacji hipoksji oraz zwiększenia promieniowrażliwości guza nowotworowego. Wyniki tych badań zostały entuzjastycznie przyjęte przez klinicystów, czego dowodem było szereg kontrolowanych badań klinicznych z użyciem nadciśnienia tlenowego lub chemicznych radiouczulaczy. W ciągu 10 lat badaniami objęto ponad 10000 pacjentów, ale uzyskany zysk terapeutyczny okazał się niezauważalny klinicznie (ryzyko względne >= 0,95) i ten kierunek zarzucono na długie lata. Niepowodzeniem zakończyły się również badania nad wykorzystaniem hipertermii i niektórych cytostatyków jako radiosynchronizatorów. W ostatnich latach widoczny jest wprawdzie powrót do tego kierunku, ale wyniki ostatnio zakończonego badania ARCON, w którym wykorzystano zmodyfikowany efekt zwiększenia ciśnienia tlenu i udziału czynnika radiouczulającego, dalekie są od oczekiwań. Obecnie duże nadzieje wiąże się z paklitakselem jako czynnikiem uczulającym w wyniku indukcji apoptozy i/lub blokowania proliferacji komórek nowotworowych.
Pomimo że wykorzystanie informacji wynikających z badań radiobiologicznych często kończyło się rozczarowaniem, zainicjowany pod koniec lat 50. dialog pomiędzy radioterapią i radiobiologią trwa nieprzerwanie i wiedza o biologii nowotworów jest coraz większa. Klaas Breur był pionierem integracji nauki z praktyką i inicjatorem badań nad kinetyką wzrostu nowotworów. Jako jeden z pierwszych wskazał on, że kliniczny wzrost guza nowotworowego niekoniecznie musi być odzwierciedleniem procesów, które toczą się w jego wnętrzu. Z kolei Jack Fowler, uznawany za ojca radiobiologicznych podstaw frakcjonowania, wskazał na różnice w odpowiedzi guza i tkanek zdrowych powstające przy stosowaniu różnych wartości dawki frakcyjnej (5). Trzeba było kolejnych 10 lat aby okazało się, że z klinicznego punktu widzenia początkowy odcinek krzywej przeżycia komórkowego i jego nachylenie w stosunku do osi dawki promieniowania mają większe znaczenie, niż zstępujący odcinek prostolinijny, przez długie lata wykorzystywany dla interpretacji takich krzywych dla potrzeb klinicznych. Model liniowo-kwadratowy stał się uznanym narzędziem dla oznaczania dawek biologicznych. Stąd był już tylko krok do dwóch najistotniejszych informacji radiobiologicznych, które zadecydowały o szybkim postępie w radioterapii, w ostatnich latach:
1. Wartość dawki frakcyjnej (dx) i częstość jej powtarzania decyduje o różnicy w odpowiedzi guza nowotworowego i zdrowych tkanek na promieniowanie. Tkanki późno reagujące są znacznie bardziej wrażliwe nawet na niewielkie zmiany dx niż tkanki wcześnie reagujące i większość guzów nowotworowych. Zmniejszenie dx i jej powtarzanie częściej niż raz dziennie odpowiada za efekt ochronny w późno reagujących tkankach zdrowych, zwiększa ich tolerancję i obniża ryzyko późnych powikłań. Dla większości guzów nowotworowych (głównie raków) i tkanek reagujących wczesnym odczynem popromiennym taka zmiana nie odgrywa większej roli. Ponadto więcej niż jedna dawka frakcyjna dziennie może w sposób istotny zwiększyć efekt redystrybucji komórek nowotworowych tak, aby w większym odsetku wkraczały one w promieniowrażliwe fazy cyklu komórkowego. Te obserwacje stały się podstawą dla wprowadzenia hiperfrakcjonowanej radioterapii (ang. hyperfractionation – HF), której autorami byli Rodney Withers i Lester Peters (15, 18).
2. Kinetyka proliferacji w guzie nowotworowym w trakcie radioterapii nie jest taka sama jak w guzie nieleczonym. Eliminacja kolejnych frakcji komórek nowotworowych powoduje, że te z nich, które przeżyły i zachowały zdolność do rozplemu (komórki klonogenne) repopulują w tempie przyspieszonym. W udokumentowaniu tego procesu znaczny wkład miała polska grupa badawcza (10, 11). Z badań tych wynikało, że wydłużenie całkowitego czasu leczenia promieniami (ang. overall treatment time – OTT) jest związane z przyspieszoną repopulacją, która niweczy efekt znaczącej części podanej dawki promieniowania i w ten sposób obniża jej skuteczność. Aby zwiększyć skuteczność leczenia należy dążyć do skrócenia OTT. Ten wniosek stał się podstawą dla wprowadzenia przyspieszonej radioterapii (ang. accelerated radiotherapy – AF). Szybko jednak okazało się, że wyłączne skrócenie RT prowadzi do poważnych uszkodzeń popromiennych. W efekcie szereg hybrydowych schematów HF-AF, w których modyfikowano wszystkie fizyczne parametry napromieniania (15).
W ostatnich 10 latach opublikowano wyniki szeregu ważnych kontrolowanych badań klinicznych (1-4, 6, 7, 12, 13, 16). Niektóre z nich (CHART, PMH – badanie kanadyjskie) przyniosły niewielki zysk terapeutyczny (5%), w innych (EORTC 22791, EORTC 22851, CB) był większy (15-20%). Wnioski z tych badań nie są jednoznaczne (tab. 2). Wysokość zysku terapeutycznego zależała od lokalizacji i zaawansowania nowotworu. Czasami wyniki jednych badań były przeciwstawne innym. Natomiast wyniki wszystkich tych badań dowiodły, że konwencjonalne napromienianie jedną dzienną dawką frakcyjną 2,0 Gy, bez względu na zastosowaną technikę, nie poprawia wyników leczenia chorych na zaawansowane nowotwory regionu głowy i szyi, i że przyspieszona hiperfrakcjonowana radioterapia to właściwie wytyczony kierunek postępu (ryc. 1). Równocześnie okazało się, że zysk terapeutyczny zmiennego frakcjonowania dawki promieniowania jest jednak ograniczony i nie przekracza 20%. Wydaje się, że jedną z przyczyn takiej sytuacji może być fakt, że każda z tych metod wiąże się z napromienianiem przez 5 dni w tygodniu – od poniedziałku do piątku. W czasie 72-godzinnej przerwy sobotnio-niedzielnej dochodzi do utraty części uzyskanego efektu letalnego napromieniania w wyniku zachodzącej w tym czasie przyspieszonej repopulacji komórek nowotworowych.
Tabela 2. Zysk terapeutyczny przyspieszonej/hiperfrakcjonowanej radioterapii nowotworów w regionie głowy i szyi w zależności od tygodniowego rytmu napromieniania, skrócenia całkowitego czasu leczenia, wzrostu dawki efektywnej i efektywnego czasu leczenia.
Frakcjonowanie dawkiOTT1 (dni)effOTT2DNTD3 (Gy2.0)Zysk terapeutyczny4Badanie/autor
3 dni/tyg. HYPO12d­34%7,2 GyŻ47%ŻByhardt (2)
3 dni/tyg. HF-71%6,4 Gy­19%­EORTC 22791, 22851
mmmmmmSAHF14dŻ43%4,5 Gy­13%­Horiot (10, 11)
mmmmmmAHF21dŻ71%3,45 Gy­5%­PMH - Toronto Cummings (3)
6 dni/tyg. AF-conv.7dŻ87%7 Gy­10%­DAHANCA - 7, Overgaard (13)
7 dni/tyg. AHF37dŻ100%2,8 Gy­5%­CHART, Dische (4)
AF -conv.14dŻ100%14 Gy­45%­CAIR, Składowski (16)
Frakcjonowanie: HYPO – hipofrakcjonowanie; HF – hiperfrakcjonowanie; AF – przyspieszone frakcjonowanie; S – z planowaną przerwą; conv. – konwencjonalna dawka frakcyjna 2,0 Gy, 1 x dziennie.
1 skrócenie lub wydłużenie całkowitego czasu leczenia (OTT) w odniesieniu do konwencjonalnego napromieniania – 70 Gy w 30 frakcjach w ciągu 49 dni;
2 efektywny OTT oznacza odsetek dni w których napromieniano chorego, w stosunku do całkowitego czasu liczonego od rozpoczęcia do zakończenia radioterapii;
3 przyrost lub obniżenie Znormalizowanej Dawki Całkowitej (NTD2,0), do napromieniania dawkę frakcyjną obliczono w stosunku do kontrolnego ramienia badania klinicznego;
4 różnica w odsetku co najmniej 3-letnich miejscowych wyleczeń między grupą doświadczalną i kontrolną.

Ryc. 1. Krzywe przeżycia bezobjawowego (DFS) w zależności od tygodniowego rytmu napromieniania, od 3 dni/tydzień do 7 dni/tydzień. Obszar zakreskowany reprezentuje zakres DFS dla konwencjonalnej radioterapii, 5 dni w tygodniu.
Ta sugestia wytycza interesujące perspektywy na przyszłość. Tradycyjnie całkowity czas leczenia (OTT) liczony jest od pierwszego do ostatniego dnia napromieniania, podczas gdy w rzeczywistości tylko 71% tego czasu spożytkowane jest na „efektywne” napromienianie – reszta to przerwy weekendowe. Dogmat napromieniania od poniedziałku do piątku i przerw sobotnio-niedzielnych przetrwał niezmiennie kolejne dziesięciolecia radioterapii nowotworów. I nikt nie wie dlaczego – czy jest to podyktowane chęcią oszczędzania aparatury, personelu, czy ochrony pacjenta?
W ostatnich latach grupa duńska DAHANCA opublikowała wyniki napromieniania chorych na nowotwory głowy i szyi 6 dni w tygodniu (włączając sobotę), skracającego w ten sposób OTT z 6,5 do 5,5 tygodni i uzyskała 10% wzrost zysku terapeutycznego (z 52% do 62%) (12, 13). Polskie badanie CAIR poszło o jeden krok dalej, albowiem chorych napromieniano przez 7 dni w tygodniu (16). Wynik był zaskakujący. W zaawansowanych rakach regionu głowy i szyi uzyskano 82% 3-letnich miejscowych wyleczeń tj. o 45% więcej niż w konwencjonalnej radioterapii 5 razy w tygodniu (tab. 2).
Racjonalną wydaje się zatem sugestia, że repopulacja klonogennych komórek nowotworowych przebiega ze zmiennym rytmem – szybciej w czasie 72-godzinnej przerwy od piątku do poniedziałku, niż w ciągu codziennych 24-godzinnych przerw (lub krótszych w przypadku hiperfrakcjonowania), w okresie od poniedziałku do piątku (ryc. 2). W konsekwencji w czasie weekendu dochodzi do zrównoważenia efektu letalnego prawie dwóch dawek frakcyjnych (4 Gy). Jeżeli tak jest istotnie, to stosowanie tzw. dawki uzupełniającej (ang. boost) po zakończeniu podstawowego kursu konwencjonalnej radioterapii jest radiobiologicznym nonsensem, ponieważ przyspieszona repopulacja zmniejszy o około 70% efekt letalny wywołany dawką 10 Gy.
Ryc. 2. Zależność dawek jednakowej skuteczności dla 50% 3-letniego miejscowego wyleczenia (TCD50) w funkcji całkowitego czasu leczenia. Linia przerywana odpowiada aktualnej krzywej repopulacji zapoczątkowanej w 4 tygodniu leczenia i przebiegającej w stałej intensywności 0,6 Gy/dzień. Wyniki kontrolowanych badań wskazują (linia ciągła) na wcześniejsze zapoczątkowanie tego procesu (w 3 tyg.) przebiegającego z wzrastającą intensywnością, tj. średnio 0,6 Gy/dzień w 4. i 5. tygodniu i 1,0 Gy w kolejnych tygodniach leczenia.
Uzyskanie klinicznego dowodu potwierdzającego wprost prawdziwość hipotezy zakładającej zmienność tempa repopulacji nie jest łatwe, aczkolwiek prowadzone obecnie w Gliwicach badanie randomizowane CAIR-2 może przynieść przynajmniej częściową odpowiedź. W badaniu tym porównywana jest skuteczność podawania w rytmie tygodniowym 7 dawek frakcyjnych w siedmiu kolejnych dniach w stosunku do tej samej liczby frakcji, ale podawanych tylko w 5 dniach (z wyłączeniem sobót i niedziel). Wszystkie fizyczne parametry obu metod są identyczne, z wyjątkiem różnicy w intensywności akumulacji dawek tygodniowych.
Pojęcie intensywności dawki promieniowania (ang. dose intensity) pojawiło się względnie niedawno i wniosło nowe treści do radioterapii. Już pod koniec lat 80. modyfikacji uległo klasyczne podejście do planowania leczenia, oparte na wyborze dawki całkowitej i OTT lub liczby frakcji, np. 60 Gy w ciągu 6 tygodni lub 60 Gy w 30 frakcjach. Okazało się, że takie informacje są mało precyzyjne lub z gruntu mylące, ponieważ te same wartości dawek całkowitych mogą odpowiadać zupełnie odmiennym dawkom biologicznym. Przykładowo 10 Gy w pierwszym tygodniu leczenia jest biologicznie nierówne 10 Gy podanym w 5 lub 6 tygodniu leczenia. Dawka frakcyjna stała się zatem parametrem decydującym przy wyborze sposobu frakcjonowanego napromieniania, a dawka całkowita, liczba frakcji i wreszcie całkowity czas leczenia są niejako konsekwencją wyboru wartości dla dawki frakcyjnej. W wyniku zmiany liczby dziennych frakcji można zwiększyć lub zmniejszyć intensywność akumulacji dawki.
Kolejnym elementem, który ma istotny wpływ na skuteczność radioterapii jest „rozmycie czasowe” (ang. time dilution), powstające w wyniku zamierzonych lub nieplanowanych przerw w leczeniu. Jest ono wrogiem skuteczności RT (oczekiwanego efektu letalnego w guzie nowotworowym) i równocześnie sprzymierzeńcem zdrowych tkanek, ponieważ znacząco może obniżyć w nich ryzyko i nasilenie ostrych lub późnych odczynów popromiennych. Za te dwa, tak krańcowo różne efekty, odpowiada przede wszystkim mechanizm repopulacji, a w zasadzie różnica w tempie i intensywności tego procesu w guzie i tkankach zdrowych. Taka sytuacja każdorazowo stawia radioterapeutę przed koniecznością kompromisu przy wyborze metody i techniki napromieniania, z kolei zasadniczo ogranicza możliwość wyboru optymalnych warunków leczenia. Ta niekorzystna sytuacja poprawiła się w wyniku wprowadzenia nowego rozwiązania technologicznego w postaci systemu modulacji intensywności dawki (ang. dose-intensity modulation – DIM). Jest to program, który odwraca kolejność i znaczenie procedur planowania leczenia, umożliwiając wybór dawek, które należy podać w obszarze guza i których nie należy przekroczyć w tkankach zdrowych, a nie dawek które można podać. Dla zadanych parametrów program dobiera odpowiednią konfigurację pól napromieniania, zmienną moc dawki promieniowania i wyznacza czasy ekspozycji. Coraz powszechniejsze staje się też użycie systemów przyżyciowej dozymetrii dawek, które umożliwiają sprawdzenie zgodności rzeczywistych dawek pochłoniętych z wyborami i zapisanymi w protokołach napromieniania.
Metoda czy taktyka leczenia
Coraz głębsze poznawanie mechanizmów komórkowej i molekularnej odpowiedzi na promieniowanie ma znacznie szerszy wydźwięk kliniczny, wykraczający poza radioterapię. Przyspieszoną repopulację klonogennych komórek nowotworowych indukuje nie tylko promieniowanie, ale również uraz mechaniczny związany z zabiegiem operacyjnym i chemiczne związki cytotoksyczne. Tak więc chirurgiczna nieradykalność makro- lub mikroskopowa lub częściowa regresja nowotworu po chemioterapii powoduje, że „resztkowy” guz staje się zupełnie odmienny pod względem kompozycji komórkowej i potencjału wzrostu niż wyjściowa populacja komórek nowotworowych (17). To może tłumaczyć niedostateczną skuteczność przed- lub pooperacyjnej chemioterapii i radioterapii lub dowolnej kombinacji tych metod, stosowanych sekwencyjnie i w sposób konwencjonalny. Szereg kontrolowanych badań klinicznych nad skutecznością indukcyjnej lub uzupełniającej chemioterapii w połączeniu z radioterapią zakończyło się rozczarowaniem, podobnie jak w przypadku pooperacyjnej radioterapii (8). Niedostateczna radykalność pierwszej metody leczenia powoduje, że w przetrwałych mikroogniskach komórek nowotworowych lub resztkowym guzie zachodzi intensywna repopulacja. Dodatkowo sytuację może pogarszać opóźnienie w rozpoczęciu kolejnej metody leczenia. To przemawia za celowością rezygnacji z wyboru pojedynczych metod leczenia, których użycie może oznaczać niepowodzenie wcześniejszej z nich, na rzecz z góry zaplanowanej skojarzonej taktyki leczenia (ryc. 3). Istotą tej zmiany jest wybór wymaganych w indywidualnym przypadku metod leczenia, ustalenie ich kolejności oraz zakończenie całego zaplanowanego leczenia w możliwie najkrótszym czasie. Taka zmiana w podejściu do postępowania terapeutycznego wytycza interesujące i obiecujące perspektywy dla jednoczasowej chemioterapii, przyspieszonej radioterapii pooperacyjnej, przyspieszonego uzupełnienia dawki (ang. concomitant boost), lub zastąpienia go tzw. chemioprzyspieszeniem (ang. chemoacceleration). Może być ono stosowane pod koniec zasadniczego cyklu radioterapii lub w trakcie przerw weekendowych (ang. burst and gaps). Interesującą rolę wyznaczono brachyterapii, którą jako krótkie uzupełnienie napromieniania wiązką zewnętrzną w ograniczonej objętości tkanek można stosować w formie naśladującej hiperfrakcjonowanie (brachyterapia LDR) lub frakcjonowanie przyspieszone (brachyterapia HDR). Coraz powszechniej badana jest skuteczność skojarzonych metod leczenia zmierzających do zachowania narządu (nowotwory głowy i szyi, rak odbytnicy, rak piersi). Interesująca jest perspektywa stereotaktycznej radioneurochirurgii guzów mózgu z włączeniem brachyterapii. Również coraz częściej wykorzystywane są dla potrzeb terapii metody radio(immuno)izotopowe.
Ryc. 3. Schemat zmiany koncepcji leczenia chorób nowotworowych z niezależnie stosowanych metod leczenia na rzecz taktyki skojarzonego leczenia prowadzonego w możliwie najkrótszym czasie.
Pułapką w rozwoju tych nowych kierunków terapeutycznych (taktyk, a nie pojedynczych metod) jest ciągle jeszcze niedostateczna wiedza o ostrych i późnych odczynach toksycznych. Nieznana jest dokładna granica tolerancji tkanek i narządów krytycznych, jak również bardzo fragmentaryczna jest wiedza o wskaźnikach wzmożenia toksyczności (ang. Dose Enhancement Factor – DEF). To powoduje, że badania kliniczne prowadzone są z coraz większą ostrożnością i nierzadko towarzyszą im wątpliwości np. natury etycznej.
Biologia molekularna
Intensywność obecnie prowadzonych badań w dziedzinie biologii molekularnej nowotworów przypomina okres lat 60. w radiobiologii. Bezdyskusyjna jest potrzeba wczesnego rozpoznawania chorób nowotworowych. Udział badań molekularnych jest tutaj ogromny. Pojawia się przekonanie, że już wkrótce będzie można charakteryzować nowotwory pod względem ich zdolności do wczesnego rozsiewu, wrażliwości lub oporności na dostępne metody leczenia i dokonywać spośród nich wyboru tych bardziej lub mniej agresywnych (ryc. 4). Obserwuje się również postęp w zakresie terapii genowej. Niestety postępy w badaniach nad poszukiwaniem molekularnych predykcyjnych czynników promieniowrażliwości i promieniouleczalności nowotworów oraz kinetyki ich wzrostu i potencjału repopulacji są mało zadowalające. Brakiem powodzenia zakończyły się dotychczasowe badania nad wartością predykcyjną potencjalnego czasu podwojenia (Tpot), indeksu wyznakowania mitoz (IM), indeksu apoptotycznego (IA), ekspresji białek genu P53, wskaźnika angiogenezy naczyniowej guza, itp. Żaden z tych czynników nie wykazał swoistego i wysoce powtarzalnego związku ze skutecznością metod frakcjonowanej radioterapii. Nie oznacza to jednak rezygnacji z tego kierunku badań. Jest to jedynie kolejny przykład wspomnianej na wstępie reguły la ronde – gry w zamkniętym kręgu, która wymaga dzisiaj cierpliwości, precyzji w formułowaniu badań i gromadzeniu informacji klinicznych.
Ryc. 4. Schematyczny przykład podejścia terapeutycznego u chorych na raka piersi z uwzględnieniem perspektywy wykorzystania genetycznych czynników predykcyjnych rozsiewu, stosowanych we wczesnym etapie diagnostyki choroby.
Koniec obecnego wieku wyznacza przed radioterapią nowe i interesujące perspektywy z których już teraz wynika, że jest ona ważnym i atrakcyjnym partnerem dla pozostałych metod leczenia chorób nowotworowych.
Piśmiennictwo
1. Ang K.K. et al.: Concomitant boost radiotherapy schedules in the treatment of carcinoma of the oropharynx and nasopharynx. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990, 19:1339. 2. Byhardt R.W. et al.: Local control of squamous carcinoma of oral cavity and oropharynx with 3 vs. 5 treatment fractions per week. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1974, 2:415. 3. Cummings B.J.: Benefit of accelerated hyperfractionation for head and neck cancer. Acta Oncol. 1999, 38:131. 4. Dische S. et al.: A randomized multicentre trial of CHART versus conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother. Oncol. 1997, 44:123. 5. Fowler J.: La Ronde – radiation sciences and medical radiology. Radiother. Oncol. 1983, 1:22. 6. Horiot J.C. et al.: Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma. Final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group in radiotherapy. Radiother. Oncol. 1992, 25:231. 7. Horiot J.C. et al.: Status of the experience of the EORTC Cooperative Group of Radiotherapy with hyperfractionated and accelerated radiotherapy regimes. Semin. Radiat. Oncol. 1992, 2:34. 8. Jassem J. et al.: Combined chemotherapy and radiotherapy [W:] Oxford textbook of oncology. Peckham M. et al. (red.) Oxford University Press, Oxford, 1995, 811. 9. Kaanders J.H.A.M. et al.: Altered fractionation: limited by mucosal reactions. Radiother. Oncol. 1998, 50:247. 10. Maciejewski B. et al.: The influence of numbers of fractions and of overall time for local control and late complications in squamous cell carcinoma of the larynx. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1983, 9:321. 11. Maciejewski B. et al.: Dose fractionation and regeneration in radiotherapy for cancer of the oral cavity and oropharynx. Tumour dose-response and repopulation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989, 16:831. 12. Overgaard J. et al.: Comparison of conventional and split-course radiotherapy as primary treatment in carcinoma of the laryn. Acta Oncol. 1988, 27:147. 13. Overgaard J. et al.: Importance of overall treatment time for the outcome of radiotherapy in head and neck carcinoma. Experience from the Danish Head and Neck Cancer Study. Progress in Radio-Oncology VI. Ed. H.D. Kogelnik and E. Sedlmayer, Moundozzi Ed. 1998, 743. 14. Peters L.J. et al.: Evaluation of the dose for postoperative radiation therapy of head and neck cancer: first report of a prospective randomized trial. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993, 26:3. 15. Peters L.J. et al.: The role of altered fractionation in head and neck cancers. Semin Radiat. Oncol. 1992, 1:180. 16. Składowski K. et al.: Randomized clinical trial on 7-day-contimous accelerated irradiation (CAIR) of head and neck cancer – report on 3-year tumour control and normal tissue toxicity. Radiother. Oncol. 2000, 55:101. 17. Suwiński R. et al.: The effect of heterogeneity in tumour cell kinetics on radiation dose-response. An exploratory investigation of a plateau effect. Radiother. Oncol. 1999, 50:57. 18. Withers H.R. et al.: The hazard of accelerated tumour clonogen repopulation during radiotherapy. Acta Oncol. 1988, 27:131.
Nowa Medycyna 10/2000
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna