Czytelnia Medyczna » Nowa Stomatologia » 3/2002 » Udział onkogennych wirusów HPV w etiopatogenezie leukoplakii jamy ustnej – na podstawie piśmiennictwa

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Usługi na jak najwyżym poziomie - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Renata Stawicka-Wychowańska, Renata Górska

Udział onkogennych wirusów HPV w etiopatogenezie leukoplakii jamy ustnej – na podstawie piśmiennictwa

The role of HPV infection in etiopathogenesis of oral leukoplakia – based on the papers

z Zakładu Chorób Błony Śluzowej i Przyzębia IS AM w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Renata Górska

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Choroby błony śluzowej jamy ustnej i przyzębia

Gnatofizjologia stomatologiczna

Protetyka stomatologiczna podręcznik dla studentów

Leukoplakia, według Światowej Organizacji Zdrowia, to każda biała plama lub tarczka na błonie śluzowej, której nie można usunąć przez pocieranie, ani zakwalifikować na podstawie badania histopatologicznego do jakiejkolwiek innej jednostki chorobowej.

Najczęściej procesem chorobowym zajęta jest błona śluzowa warg i policzków, kąciki ust, krawędzie języka oraz dno jamy ustnej. Leukoplakia może przybierać różne kształty i rozmiary, od małych i ograniczonych plam po rozległe i rozlane bez wyraźnej granicy. Zabarwienie może być różne: białe, szare, kremowe lub nawet biało-czerwone. Zmiany mogą być mniej miękkie i elastyczne od otaczającej je błony śluzowej (1, 2, 3).

Do głównych czynników etiologicznych leukoplakii należą: palenie tytoniu i alkohol, rzadziej przewlekłe urazy, reakcje elektrogalwaniczne pomiędzy różnymi metalami obecnymi w jamie ustnej i ostre pokarmy. U palaczy leukoplakia może wystąpić sześć razy częściej niż u osób niepalących i u większości z nich po zaprzestaniu palenia dochodzi do samoistnej remisji zmian. Obecnie podkreślana jest rola udziału onkogennych wirusów HPV typ 16,18 oraz HSV lub antygenów pochodzących z ich kapsydów w powstawaniu i ewentualnej transformacji nowotworowej leukoplakii (4, 5, 6, 7, 8, 9).

Częstość występowania leukoplakii wynosi średnio 0,2-0,5% w badanej populacji. Trzykrotnie częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet, zwykle między 40 i 60 rokiem życia. Leukoplakia ulega transformacji nowotworowej od 2 do 6% (1).

Wyróżniamy dwa typy leukoplakii (wg. Pindborga): homogenną bez cech dysplazji i niehomogenną. Klinicznie postać homogenna jest cienka i gładka, w obrazie histopatologicznym obserwujemy nadmierne rogowacenie i zgrubienie warstwy kolczystej, a ryzyko zezłośliwienia tej formy jest małe. Niehomogenna leukoplakia może klinicznie dawać obraz:

–leukoplakii grubej i popękanej, z nadmiernym rogowaceniem, zgrubieniem warstwy kolczystej i łagodną dysplazją (średnie ryzyko transformacji);

–leukoplakii brodawkowatej, ziarnistej, z nieregularnym rogowaceniem, obecnością sopli nabłonkowych (duże ryzyko transformacji);

–leukoplakii cętkowanej, erytroplakii, z nieregularnym i nadmiernym rogowaceniem, bulwiastymi soplami nabłonkowymi, obecnością limfocytów i dysplazją dużego stopnia. Jest to już carcinoma in situ, rak przedinwazyjny.

Według Pottera powstawanie raka jest ciągłym, rozciągniętym w czasie procesem polegającym na przejściu prawidłowej komórki w komórkę przedrakową i następnie rakową. Prawidłowe komórki organizmu pod wpływem mutacji spontanicznych lub mutagenów chemicznych czy fizycznych przechodzą w komórki przedrakowe, atypowe. Ten stan nie jest jeszcze zaliczany do stanów nowotworowych, komórki atypowe mogą również powstać w wyniku przewlekłych stanów zapalnych czy zwyrodnieniowych. Dalsze działanie kancerogenów i kokancerogenów powoduje przekształcanie tych komórek w komórki rakowe, w pewnym stopniu podatne na mechanizmy regulacyjne ustroju, a następnie w typowe komórki rakowe z mocno nasiloną autonomią rozmnażania i różnicowania.

Model kancerogenezy według Pottera, w przypadku zmian o charakterze leukoplakii, jest następujący. Błona śluzowa pod wpływem czynników genetycznych i zewnętrznych ulega przemianie w leukoplakię z cechami hiperplazji (zaburzenie kontroli rozrostu i różnicowania komórek), dalej pod wpływen kancerogenów pojawia się dysplazja małego, średniego i dużego stopnia (zaburzenie mechanizmu dojrzewania komórek). W wyniku dalszego działania kancerogenów powstaje aplazja ze stanem carcinoma in situ (9).

Jednym z przykładów mutacji i zmiany sekwencji nukleotydów w komórkach nowotworowych jest mutacja klonów genu p53. Taki gen wykryto w marginesach chirurgicznie pobieranych wycinków tkanek u chorych z rakiem jamy ustnej, gdzie obraz histopatologiczny był negatywny. Gen kodujący to białko znajduje się w chromosomie17p13.1. Składa się z 11 eksonów kodujących jądrową fosfoproteinę o masie 53 kDa i długości ok. 375 aminokwasów. Białko uczestniczy w regulacji cyklu komórkowego i różnicowaniu komórki, działa supresyjnie na nadmierną proliferację komórki i nowotworzenie. Hamuje wzrost i różnicowanie komórek przez blokowanie uszkodzonych komórek w fazie G1/S cyklu komórkowego, co umożliwia naprawę lub apoptozę uszkodzonych komórek. Komórki wykazujące ekspresję zmutowanego genu nie blokują fazy G1/S cyklu komórkowego i tracą zdolność regulowania wzrostu komórki. Dochodzi do nieograniczonego wzrostu komórki i transformacji nowotworowej komórki (9,10).

Mutacje takie zaobserwowano w nowotworach złośliwych jelita grubego, szyjki macicy, płuc, przełyku i prostaty (9).

Obecnie uważa się, że poza czynnikiem genetycznym i znanymi dotąd czynnikami zewnętrznymi, w dużym stopniu powstawanie zaawansowanych niehomogennych form leukoplakii i późniejsza transformacja nowotworowa uzależnione są od miejscowego zakażenia wirusami HPV, szczególnie typem onkogennym 16 i 18 (4, 5, 6, 7, 8, 11, 13, 14).

Wirusy brodawczaka ludzkiego należą do małych bezosłonkowych DNA wirusów, mają średnicę ok. 45-55 nm. Ich genom utworzony jest z podwójnej nici DNA o długości 7900 par zasad, tworzącej wraz z białkami strukturalnymi nukleokapsyd. Wirusy te mają charakter nabłonkowotropowy i atakują nabłonek wielowarstwowy płaski. Wirusy mogą znajdować się w jądrze komórek zakażonych, ale również w cytoplazmie. Mogą towarzyszyć wielu złośliwym i przedzłośliwym zmianom tego nabłonka. Do chwili obecnej wyizolowano i opisano ponad 70 genotypów tego wirusa. Niektóre typy wirusa powodują łagodne zmiany tj.: brodawczak płaskonabłonkowy, miejscowy rozrost nabłonka, brodawki pospolite, kłykciny kończyste, brodawczak krtani, nabłonkowa dysplazja brodawkowata, rogowiak kolczystokomórkowy czy znamię białe gąbczaste (11, 13, 14, 18).

Są też typy onkogenne, typ 16, 18, 31, 32 i 35, które towarzyszą dysplazji nabłonka dużego stopnia w raku kolczystokomórkowym (15,16,17).

Zakażenie wirusem HPV daje charakterystyczny obraz histopatologiczny. Obserwować można koliocyty z przejaśnieniami wokół jądra komórkowego – tzw. halo i licznymi wakuolami z dużą liczbą wirionów (11, 13).

Zakażenie wirusem HPV zdrowych komórek nabłonka, lub tych już wykazujących cechy leukoplakii homogennej, prowadzi do tworzenia kompleksów białka wirusa – białko p53 zlokalizowanych na terenie jądra komórkowego. Może to powodować upośledzenie funkcji regulacyjnej białka, brak supresyjnego działania na różnicowanie komórek i nieograniczoną proliferację komórki nabłonka. Zakażone komórki mogą ulec transformacji nowotworowej.

W transformacji nowotworowej prawdopodobnie bierze również udział transformujący czynnik wzrostu TGF. Pełni on ważną rolę w regulacji wzrostu komórki i procesach nowotworzenia w jamie ustnej. Należy on do grupy czynników wzrostu, w skład której wchodzi również czynnik wzrostu nabłonka EGF. Oba te czynniki mają podobną budowę, w ich rdzeniu jest sześć charakterystycznie ułożonych reszt cysteiny połączonych trzema wiązaniami disulfidowymi. To powoduje inerakcję obu tych cząsteczek z receptorem dla czynnika wzrostu nabłonka EGFR. Związanie transformującego lub nabłonkowego czynnika wzrostu z receptorem aktywuje kinazę proteinową przekazującą sygnał do transdukcji i następnie podziału komórki. Nadmierna aktywacja receptorów dla czynnika wzrostu może powodować nadmierny i nieograniczony wzrost i podziały komórek oraz nowotworzenie.

Transformujacy czynnik wzrostu wydzielany jest między innymi przez zaktywowane makrofagi w odpowiedzi na ich stymulację przez czynniki zewnętrzne. Jednym z czynników prowadzących do aktywacji makrofagów i wzmożonego wydzielania przez nie transformującego czynnika wzrostu jest zakażenie wirusowe. Istnieje teza, że obecność wirusa HPV w nabłonku błony śluzowej uaktywnia makrofagi i powoduje produkcję transformującego czynnika wzrostu, który oddziałując na receptor czynnika wzrostu nabłonka powoduje niekontrolowany wzrost komórki (12).

W wielu badaniach leukoplakii, brodawek czy raka kolczystokomórkowego w jamie ustnej i krtani, wyizolowano wirusy HPV. Uważa się, że poza innymi czynnikami etiologicznymi wirusy te są główną przyczyną powstawania tych zmian, lub przynajmniej w dużym stopniu zwiększają wrażliwość komórek nabłonka na inne czynniki drażniące, powodując w odpowiedzi na nie zmiany proliferacyjne. Temat ten jest nadal do końca nie zbadany i zasługuje na dokładną analizę.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Radiologia Stomatologiczna

Chirurgia stomatologiczna i szczękowo-twarzowa

Stomatologia zachowawcza Zarys kliniczny

Piśmiennictwo

1.Górska R.: Materiały do ćwiczeń z zakresu chorób błony śluzowej. A.M. Warszawa, 2000. 2. Szafirowska A.i wsp.: Współczesne poglądy na etiopatogenezę, przebieg kliniczny i leczenie leukoplakii na podstawie piśmiennictwa. Mag.Stom.; 1995; 12; 39-42. 3. Górska R., Nowak M.: Tytoń jako czynnik ryzyka zmian patologicznych błony śluzowej jamy ustnej – leukoplakia. Czas. Stomat.; 1997; L; 4:261-264. 4. King G.N. et al.: Prevalence and risk factors assiociated with leukoplakia, hairy leukoplakia, erythematous candidias, and gingival hyperplasia in renal transplant patient. Oral Surg Oral Pathol Oral Radiol Endodod; 1994; 78; 6; 718-726. 5. Young S.K., Min K.W.: In situ DNA hybridization analysis of oral papillomas, leukoplakias, and carcinomas for human papillomavirus. Oral Surg Oral Pathol Oral Radiol Endodod; 1991; 71; 726-729. 6. Greer R.O. et al.: Detection of human papillomavirus-Genomic DNA in oral epithelial dysplasias, oral smokeless tobacco-associated leukoplakias, and epithelial malignancies. J.Oral.Maxillofac.Surg.; 1990; 48; 1201-1205. 7. Fettig A. et al.: Proliferative verrucos leukoplakia of the gingival. Oral Surg Oral Pathol Oral Radiol Endodod; 2000; 90; 723-730. 8. Zeuss M.S. et al.: In situ hybridization analysis of human papillomavirus in oral mucosal lesions. Oral Surg Oral Pathol Oral Radiol Endodod; 1991; 71; 714-720. 9. Kryst L.: Chirurgia głowy i szyi. Biblioteka chirurga i anestezjologa – 35. PZWL, Warszawa 1996. 10. Gopalakrishanan R. et al.: Mutated and wild-type p53 expression and integration in proliferative verrucous leukoplakia and oral suamous cell carcinoma.Oral Surg Oral Pathol Oral Radiol Endodod 1997; 83; 471-477. 11. Ciechowicz K. i wsp.: Analiza histopatologiczna i PCR błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów po przeszczepieniu nerki allogenicznej z aktywnym zakażeniem Ludzkim Wirusem Brodawczaka (HPV). Nowa Stomatologia; 2002, 19; 37-40. 12. Kannan R. et al.: Transforming Growth factor-alfa overexpresion in proliferative verrucous leukoplakia and oral squamous cell carcinoma. Oral Surg Oral Pathol Oral Radiol Endodod; 1996; 82; 69-74. 13. Fornatora M. et al.: Humanpapillomavirus-associated oral epithelial dysplazja (Koliocytic dysplasia). Oral Surg Oral Pathol Oral Radiol Endodod; 1996; 82; 47-56. 14. Miller C.S., White D.K.: Human papillomavirus expression in oral mucosa, premalignant conditions, and sqamous cell carcinoma. A retrospective revive of the literature. Oral Surg Oral Pathol Oral Radiol Endodod; 1996; 82; 57-68. 15. Hogewind W.F.C. et al.: Oral leukoplakia, with emphasis on malignant transformation. A follow-up study of 46 patients. J.Cranio-Max.-Fac.Surg. 1989;17;128-133. 16. Zakrzewska J.M. et al.: Proliferative verrucouc leukoplakia. A raport of ten cases.; 1996;82;396-401. 17. Aragues M. et al.: Hairy leukoplakia-a clinical, histipathological and ultrastructural study in 33 patients. Clin. and Experiment. Dermatol.; 1990; 15; 335-339. 18. Scully C.: Papillomaviruses.Their possible role in oral disease. Oral Surg Oral Pathol Oral Radiol Endodod; 1985; 60; 166-174.

Nowa Stomatologia 3/2002
Strona internetowa czasopisma Nowa Stomatologia

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 3/2002:

- reklama -

Strona główna | Reklama | Kontakt