Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Pediatria 2/2000, s. 3-5
Iwona Czerwińska-Kartowicz, Piotr Derentowicz, Katarzyna Markiewicz, Henryka Siwińska-Gołębiowska
Stosowanie dożylnych preparatów immunoglobulin (IVIG) u dzieci z niedoborami odporności
Using of intravenous gammaglobulines in children suffered from immunodeficiency diseases
z Zakładu Immunologii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Henryka Siwińska-Gołębiowska
Streszczenie
Intravenous immunoglobulines (IVIG) are used in human beings suffered from many diseases. The group of diseases in which they are especially predicted are immune deficiencies (primary or secondary). Another group of diseases in which they are also predicted are autoimmune diseases. Our observation confirms usefullness of IVIG in these two groups of diseases.
WSTĘP
Leczenie z wykorzystaniem preparatów immunoglobulin ma stosunkowo krótką historię. Pierwsze próby podania koncentratów ludzkich przeciwciał sięgają okresu II wojny światowej, kiedy to zastosowano je profilaktycznie i leczniczo – przeciwinfekcyjnie u żołnierzy amerykańskich. Było to możliwe dzięki opracowaniu przez Cohna metody frakcjonowania białek osocza krwi. Od 1952 roku, tj. od momentu opisania przez Brutona pierwszego pacjenta z agammaglobulinemią, rozpoczęto podawanie preparatów gammaglobulin u chorych z niedoborami odporności.
Od tego czasu nastąpił zdecydowany postęp w leczeniu preparatami immunoglobulin. Zmienił się sposób suplementacyjnego i leczniczego podawania przeciwciał. Preparaty domięśniowe zostały zastąpione coraz bezpieczniejszymi preparatami dożylnymi. Wlewy dożylne umożliwiły podawanie pacjentom większych jednorazowych dawek immunoglobulin. Odpowiednie technologie (chromatografia DEAE, krótkotrwała proteoliza, PEG i inne) produkcji dożylnych immunoglobulin pozwalają uzyskać pełnowartościowe, nieuszkodzone cząsteczki przeciwciał, jednocześnie pozbawiając preparaty niepożądanych agregatów białkowych oraz możliwości przeniesienia tą drogą wirusów (tzw. III generacja dożylnych preparatów gammaglobulin).
Preparaty IVIG znalazły zastosowanie w terapii wielu zespołów chorobowych dzięki wykorzystaniu ich właściwości biologicznych.
Profilaktyka i leczenie zakażeń są możliwe dzięki obecności w preparatach IVIG swoistych przeciwciał przeciwwirusowych, przeciwbakteryjnych i neutralizujących toksyny. Obecnie produkowane preparaty IVIG zawierają informację o zawartości swoistych przeciwciał o co występowaliśmy już w latach siedemdziesiątych. Ich minimalne stężenie jest określane przez WHO. Obok działania przeciwinfekcyjnego, pełne cząsteczki przeciwciał posiadają działanie immunomodulujące.
W zależności od rodzaju stosowanego preparatu – czy zawiera on tylko pełne cząsteczki IgG czy też domieszkę innych białek krwi: przeciwciał klasy IgA, IgM – modulowane są przez IVIG funkcje układu odporności.
Wysokie dawki – tj. 2 g/kg.m.c./cykl wykazują działanie supresyjne.
IVIG uruchamiają mechanizmy immunologiczne (poprzez m.in. receptor Fc dla IgG) i wywierają wpływ na funkcję makrofagów, komórek NK, limfocytów T i B.
Przeciwciała zawarte w IVIG mają również aktywność przeciwciał antyidiotypowych. Wykorzystuje się tę właściwość w terapii chorób autoimmunizacyjnych.
WSKAZANIA DO LECZENIA DOŻYLNYMI PREPARATAMI IMMUNOGLOBULIN (IVIG)
Możliwość wielokierunkowego wykorzystania właściwości biologicznych pełnych cząsteczek immunoglobulin, zmienia i wydłuża listę wskazań klinicznych.
Wskazaniami do stosowania suplementacyjnego i/lub leczniczego immunoglobulin są obecnie:
Pierwotne niedobory odporności (PID):
  • pierwotne niedobory odporności z przewagą defektu odporności humoralnej, np., agammaglobulinemia Brutona, zespół Hiper-IgM, pospolity zmienny niedobór odporności (CVID – Common Variable Immunodeficiency), wrodzony niedobór syntezy przeciwciał,
  • inne złożone niedobory odporności z hipogammaglobulinemią, zespół Wiskott- Aldricha, zespół Ataksja-Teleangiektazja, zespół DiGeorga, ciężki złożony niedobór odporności i inne.
  • Wtórne niedobory odporności:
  • po przeszczepach szpiku lub innych narządów,
  • w przebiegu chorób rozrostowych a szczególnie w chorobach limfoproliferacyjnych i rozrostowych układu krwiotwórczego,
  • w przebiegu przewlekłych zakażeń wirusowych (HIV, EBV, CMV),
  • w ciężkich uogólnionych zakażeniach bakteryjnych,
  • w przypadku utraty lub nadmiernego rozpadu immunoglobulin, po rozległych urazach, oparzeniach, zabiegach operacyjnych, w limfangiektazjach jelitowych.
  • Choroby autoimmunologiczne:
  • idiopatyczna plamica małopłytkowa,
  • autoimmunologiczna neutropenia,
  • anemia hemolityczna,
  • zespół Kawasaki,
  • sugeruje się też podawanie IVIG w martwiczych zapaleniach naczyń, toczniu rumieniowatym układowym, zapaleniu skórno-mięśniowym, młodzieńczym reumatycznym zapaleniu stawów, zespole Guillain-Barre, stwardnieniu rozsianym, miastenia gravis, insulinozależnej cukrzycy (typu I) oraz w chorobach atopowych.
  • LECZENIE DZIECI PRZY POMOCY PREPARATÓW IVIG PROWADZONE W INSTYTUCIE MATKI I DZECKA
    Nowe doświadczenia w podawaniu dożylnych przeciwciał w różnych zespołach chorobowych powodują konieczność modyfikacji sugerowanych dawek immunoglobulin z wcześniejszym uwzględnieniem stanu klinicznego, osobniczej wrażliwości pacjenta oraz właściwości biologicznych stosowanego preparatu.
    W Instytucie Matki i Dziecka od 30 lat prowadzone jest leczenie dzieci z wrodzonymi niedoborami odporności przetaczaniem preparatów przeciwciał.
    W ostatnim okresie pojawiło się wiele prac dotyczących wykorzystania IVIG w procesie leczenia chorób, u podłoża których leży nieprawidłowa biosynteza przeciwciał (choroby z grupy autoimmunizacyjnych i alergicznych). W naszym ośrodku podjęliśmy również takie próby.
    Prezentujemy tu obserwacje prowadzonego przez nas 3-letniego leczenia wraz z próbą oceny skuteczności substytucyjnego i terapeutycznego podawania IVIG u wybranych pacjentów.
    17 dzieci z niedoborami odporności, podzielono je na 2 grupy:
    1. Pierwsza grupa to 13 dzieci; sześcioro dzieci z CVID otrzymywało dożylne wlewy systematycznie, zapobiegawczo, raz w miesiącu, oraz 7 dzieci z innymi niedoborami odporności (z zespołem ataksja- teleangiektazja, z zespołem Nijmegen oraz z innymi złożonymi niedoborami odporności) – otrzymywało przeciwciała leczniczo w ogólnie przyjętych dawkach.
    2. Druga grupa to 4 dzieci, u których rozpoznaliśmy: zespół Kawasaki, ciężkie sterydozależne alergiczne zapalenie skóry (AZS) z astmą oraz naczyniowe choroby autoimmunologiczne, przebiegające klinicznie z martwiczym zapaleniem naczyń (toczeń rumieniowaty układowy – SLE, nawracające zapalenie wielochrząstkowe – PCHR). Ta grupa dzieci leczniczo otrzymywała duże, supresyjne dawki IVIG, tj. 2 g/kg m.c./cykl leczenia.
    STOSOWANE PREPARATY IVIG
    Stosowaliśmy IVIG III generacji, zawierające pełne cząsteczki IgG:
  • Sandoglobulina i Sandoglobulina P., firmy SANDOZ
  • Bioglobulina, firmy BIOMED,
  • Gammagard, firmy BAXTER
  • Endobulina, firmy IMMUNO
  • Wykonaliśmy ogółem ponad 250 przetoczeń. Pacjenci pozostawali pod naszą obserwacją minimum 24 godziny ze względu na możliwość wystąpienia w trakcie lub po podaniu immunoglobulin objawów nadwrażliwości na lek. Nie obserwowaliśmy objawów wstrząsu, tylko przejściowe dolegliwości w postaci dreszczy, niewielkiego wzrostu temperatury, bólów mięśniowych. Obserwowane dolegliwości nie stanowiły powodu do całkowitego odstawienia preparatu. Tolerancja stosowanych przez nas preparatów IVIG u naszych pacjentów była dobra.
    Obok klinicznej oceny w zobiektywizowanej skali punktacji od 0 – do 4, w której:
    0 – oznacza pogorszenie stanu klinicznego,
    1 – stan kliniczny dziecka bez zmian,
    2, 3 – kolejne etapy poprawy stanu klinicznego,
    4 – ustąpienie klinicznych objawów choroby,
    PRZYJĘTY PRZEZ NAS TOK POSTĘPOWANIA TERAPEUTYCZNEGO Z ZASTOSOWANIEM IVIG U DZIECI
    Pierwsza grupa dzieci
    Rozpoczynając leczenie substytucyjne u pacjentów z hipoimmunoglobulinemią, aby znormalizować stężenie IgG w surowicy krwi pacjenta należało podać dawkę 600-800 mg/kg. c.c. na pierwszy cykl leczenia.
    W konfrontacji z danymi z piśmiennictwa i naszym poprzednim doświadczeniem najbardziej optymalne jest:
  • podanie 2 wlewów w odstępie 24 – godzin.
  • Postępowanie takie jest właściwe ze względu na bezpieczeństwo dziecka. Pierwsze podanie preparatu, rozpoczynające leczenie jest podaniem, na które zwracamy szczególną uwagę. Nie znamy reakcji organizmu na lek. Nie chcemy też wpływać na przyspieszenie metabolizmu immunoglobulin oraz wywołać innych objawów niezamierzonych, wynikających z podania wysokich dawek leku.
    Kontynuując leczenie substytucyjne monitorujemy je oznaczaniem stężenia IgG i staramy się wypracować właściwy, zindywidualizowany tor postępowania. Związane jest to z naturalnym przebiegiem historii choroby każdego pacjenta, jego aktualnym stanem klinicznym, rodzajem stosowanych IVIG.
  • z naszych obserwacji wynika, że dawki 400-500 mg/kg/m.c./ na kolejny cykl zabezpieczają prawidłowe, ochronne stężenie IgG w surowicy krwi pacjenta przed następnym toczeniem.
  • W tabeli 1 przedstawiono analizę wyników trojga tych samych dzieci otrzymujących różne substytucyjne dawki IVIG.
    Tabela 1. Porównanie efektu różnych dawek IVIG u tych samych dzieci.
    PacjentStężenie IgG w surowicy (IU/ml)
    przed podaniem IVIG po wlewie IVIG (24 h)przed następnym podaniem IVIG (1 mies.)
    BM
    KA
    KAd
    80 N
    72 N
    55 N
    124 N *
    144 N *
    147 N *
    85 N
    71 N
    82 N
    BM
    KA
    KAd
    82 N
    39 ß
    52 ß
    125 N **
    126 N **
    132 N **
    55 ß
    57 ß
    55 ß
    * dawka 400-500 mg/kg m.c.
    ** dawka 200-300 mg/kg m.c.
    W 3-letnim przedziale czasowym u dzieci otrzymujących substytucyjne leczenie obniżyła się liczba zakażeń w ciągu roku. Infekcje miały lżejszy przebieg, a czas ich leczenia skrócił się.
    Druga grupa dzieci
    Dzieci z drugiej grupy otrzymywały IVIG w dawkach supresyjnych 2g/kg.c.c./cykl.
    Chłopiec z rozpoznanym zespołem Kawasaki leczony był przez kolejne 5 dni Bioglobuliną. Uzyskaliśmy bardzo dobry efekt w postaci ustąpienia objawów chorobowych i niewystępowania późniejszych powikłań naczyniowych.
    U dziecka z astmą i sterydozależnym AZS, przebiegającym pod postacią erytrodermii, z uwagi na bardzo ciężki przebieg choroby, stosowano 2-krotnie w odstępie 3 miesięcy, 5-dniową terapię Sandoglobuliną P. Po pierwszym cyklu leczenia ustąpiły objawy astmy, można było zredukować ogólnie stosowaną sterydoterapię. Po drugim cyklu leczenia odstawiono sterydy. Obszar patologicznych zmian skórnych zmniejszył się i były one znacznie łagodniejsze.
    Dwie dziewczynki, u których rozpoznano choroby autoimmunonologiczne (SLE, PCHR) leczono kilkakrotnie dużymi dawkami IVIG uzyskując okresową poprawę stanu klinicznego i wykładników stanu zapalnego. Jednakże terapia ta dawała tylko przejściową remisję choroby.
    Podsumowanie naszych doświadczeń przedstawia tabela 2.
    Tabela 2. Skuteczność leczenia dożylnymi preparatami immunoglobulin (dane uśrednione).
    Zespół Kliniczna ocena skuteczności leczenia IVIG (score: 0-4)
     0 - pogorszenie; 1- bez zmian; 2 - nieznaczna poprawa; 
    3 - poprawa; 4 - ustąpienie objawów
    CVID i inne PID3
    Choroby autoimmunologiczne1,5
    Zespół Kawasaki4
    Alergiczne zapalenie skóry i astma3
    WNIOSKI
    Na podstawie przedstawionych obserwacji można stwierdzić, że:
  • systematyczne stosowanie IVIG u pacjentów z niedoborami przeciwciał powoduje zmniejszenie częstości i ciężkości infekcji, skraca się czas leczenia zakażeń, zapobiega powikłaniom, które pojawiają się w naturalnym przebiegu choroby,
  • podanie IVIG w terapii chorób autoimmunizacyjnych i atopowych powinno być wzięte pod uwagę jako istotny element terapii, zwłaszcza przy nieskuteczności konwencjonalnego postępowania leczniczego.
  • Piśmiennictwo
    1. Chapel H.M.: Consensus on diagnosis and management of antibody deficiencies. B.M.J., 1993, 308,581-5. 2. Heyman C. A. et al.: Intravenous immunoglobulin for inducing remmission in systemic lupus erythematosus. Ann. Pharmacother. 1997, 31(2), 242-4. 3. Kimata K. et al.: High dose gammaglobulin treatement for atopic dermatitis. Arch. Dis. Chil. 1994, 70(4), 335-336. 4. Leung D.Y.M.: Immunomodulation by intravenous immue globulin in Kawasaki disease. J. Allergy Clin. Immunol. 1989, 84, 588-594. 5. Nydeger V.E.: Safety and side effects of i.v. immmunoglobulin therapy. Clin. Exp.Rheumatol. 1996, 14, suppl.15, 553-7. 6. Raport WHO Scientific Group, „Primary Immunodeficiencies Diseases”. Clin. Exp. Immunol 1997, suppl.1, 1-28. 7. Schiff R.I.: Treatment of Primary Immunodeficiency Diseases with Gammaglobulin., in „Intravenous Immunoglobulins in Clinical Practice., edited by Lee M. L., Marcel Dekker, Inc., New York, 1997, 175-192. 8. Siwińska-Gołębiowska H.: Stosowanie preparatów gammaglobulin w: „Podstawy farmakologii i farmakoterapii wieku rozwojowego”., red. K.Bożkowa, J.Prokopczyk, IV wyd. PZWL, Warszawa, 1997, 223-229. 9. Stiehm E.R.: Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies. Pediatr. Infect. Dis. J. 1997, 16(7), 697-707. 10. Strand V.: Proposed mechanisms for the Efficiacy of Intravenous Immunoglobulin Treatement. in „Intravenous Immunoglobulins in Clinical Practice”., edited by Lee M. L., Marcel Dekker, Inc., New York, 1997, 23-36.
    Nowa Pediatria 2/2000
    Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria