© Borgis - Nowa Pediatria 2/2000, s. 6-11
Maria Gołębiowska
Szczepionki skojarzone w praktyce lekarza pediatry
Combination vaccines in the practise of pediatrics. Part I: combination vaccines of diphtheria, tetanus, pertussis, Haemophilus influenzae type b and poliomyelitis
z Poradni Konsultacyjnej Szczepień Ochronnych ZOZ Matki i Dziecka w Łodzi
Konsultant naukowy: prof. dr hab. n. med. Maria Gołębiowska
Streszczenie
The article presents personal observations of diphteria pertussis (whole cell and acellular), polio and hib combination vaccines. The vaccinated children were included to the high risk group of chronic diseases.
Szczepienia ochronne odgrywają znaczną rolę w medycynie zapobiegawczej i stanowią broń o dużej skuteczności (Górnicki 1991). W analizie koszt-skuteczność, która jest tak ważna w obecnej dobie, znalazły się na pierwszej pozycji wyprzedzając wysoce specjalistyczne interwencje takie jak bay-pass naczyń wieńcowych, czynniki zmniejszające stężenie cholesterolu czy leki przeciw nadciśnieniu (Gałązka 1999).
W czasie ostatnich 20 lat dzięki postępom biologii molekularnej i wprowadzeniu nowych technik inżynierii genetycznej opracowano 14 nowych szczepionek (18).
Poprzez szczepienia ochronne, zapoczątkowane przez Ludwika Pasteura (1822-1895), uzyskano eradykację ospy prawdziwej. Ostatni przypadek tej choroby zdarzył się w Somalii w 1977 roku. Dwa lata później Światowa Organizacja Zdrowia (SOZ) ogłosiła świat wolny od ospy prawdziwej i zaprzestano wykonywać szczepienia ochronne.
Obecne plany Światowej Organizacji Zdrowia obejmują dążenia do:
– eradykacji poliomyelitis, wywołanego „dzikim wirusem” poliomyelitis,
– zmniejszenia zapadalności na odrę i zapalenia ślinianek przyusznych (parotitis epidemica) w poszczególnych krajach poniżej 1 na 100 tys. ludności,
– likwidacji zespołu różyczki wrodzonej i różyczki kobiet ciężarnych,
– likwidacji tężca noworodków, błonicy i krztuśca (7, 16).
Od 1995 roku wprowadzono w Polsce obowiązkowy program szczepień ochronnych, który ulega stopniowej modyfikacji zależnej od sytuacji epidemiologicznej w kraju i na świecie oraz możliwości finansowych zakupu szczepionek nowych generacji. W ostatnich latach w związku z pojawieniem się nowych szczepionek o etiologii wirusowej, przeciw drobnoustrojom zawierającym otoczkę polisaharydową, szczepionek otrzymywanych metodą inżynierii genetycznej, wprowadzono do programu szczepień ochronnych dział szczepień zalecanych (19). Koszty szczepionek zalecanych pokrywa pacjent, natomiast badanie lekarskie, zabieg wstrzyknięcia szczepionki w placówkach wytypowanych przez wojewodów są bezpłatne (Dz.U. nr 50, poz. 289, M.Z.O.S. Dz.U. nr 94 poz. 600).
Według Magdzika (1988) zmiany w kalendarzu szczepień ochronnych, zarówno obowiązkowych jak i zalecanych, będą wdrażały nowe zdobycze tak naukowe jak i praktyczne dla uzyskania poprawy w zakresie:
– bezpieczeństwa i niskiej odczynowości szczepień,
– wysokiej skuteczności szczepień ochronnych,
– zmniejszenia liczby wizyt w zakładach służby zdrowia dla uzyskania uodpornienia przeciw zwiększonej nawet liczbie chorób (19).
Zmniejszenie liczby wizyt lekarskich oraz zabiegów związanych ze szczepieniami ochronnymi ma bardzo istotne znaczenie, zwłaszcza u dzieci, ze względu na przeżycia natury emocjonalnej.
Ilość szczepionek obowiązkowych i zalecanych, a tym samym liczba wstrzyknięć u dzieci od urodzenia do 24 miesiąca życia dochodzi do 28 (tab. 1), w wieku przedszkolnym i szkolnym maleje (tab. 2).
Tabela 1. Uproszczony kalendarz szczepień ochronnych obowiązkowych i zalecanych w wieku 0 do 24 miesięcy życia.
| Wiek miesiąc życia | Szczepienia obowiązkowe | Szczepienia zalecane |
| urodz | BCG hepatitis B | |
| 2 | DTPw hepatitis B
polio - OPV | DTPa Hib polio - IPV |
| 3 - 4 | DTPw hepatitis B
polio - OPV | DTPa Hib polio - IPV |
| 5 - 6 | DTPw polio - OPV | DTPa Hib |
| 12 | hepatitis B BCG (?) | |
| 13 - 14 | • odra |
• MMRII (odra, świnka, różyczka)
|
| 16 - 18 | DTPw polio - OPV | DTPa Hib |
Pismem pochyłym oznaczono szczepionki żywe.
• wirusy hodowane na zarodkach kurzych.
Tabela 2. Uproszczony kalendarz szczepień ochronnych obowiązkowych i zalecanych w wieku 6 do 19 lat.
| Wiek rok życia | Szczepienia obowiązkowe | Szczepienia zalecane |
| 6 | polio - OPV DT | polio - IPV |
| 7 | BCG* • odra Rouvax
| • odra, świnka, różyczka - MMRII
|
| 11 | polio - OPV | hepatitis B (0,1,6 mies.) |
| 12 | BCG** | hepatitis A |
| 13 | różyczka Rudivax | • influenza |
| 14 | Td | pneumokokowa szczepionka wieloważna |
| 18 | BCG** | Varicella - Zoster |
| 19 | Td |
• kleszczowe zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych
|
* bez próby MTx.
** po próbie MTx.
Pismem pochyłym oznaczono szczepionki żywe.
• wirusy hodowane na zarodkach kurzych.
Wprowadzenie szczepionek skojarzonych może znacznie ograniczyć zarówno liczbę wizyt lekarskich jak i zabiegów związanych z realizacją szczepień ochronnych.
Do szczepień obowiązkowych należy szczepionka skojarzona przeciw:
– błonicy, chorobie spowodowanej przez toksynę bakteryjną maczugowców błonicy (Corynebacterium diphteriae),
– tężcowi, chorobie spowodowanej przez niezwykle silną neurotoksynę (tetanospazminę) wytwarzaną przez laseczki tężca (Clostridium tetani),
– krztuścowi, wysoce zakaźnej chorobie wywołanej przez pałeczki krztuśca (Bordetella pertussis).
W Polsce stosowana jest szczepionka DTP Wytwórni Surowic i Szczepionek Biomed – Kraków, która zawiera:
– toksoid błoniczy 30 J.M.*
– toksoid tężcowy 60 J.M.* (w badaniu na myszach) lub 40 J.M.* (w badaniu na świnkach morskich),
– zawiesina pełnych zabitych komórek Bordetella pertussis 4-12 J.M.* (4).
Zawarty w szczepionce toksoid błoniczy i tężcowy jest adsorbowany na wodorotlenku glinu, co zwiększa właściwości antygenowe.
Szczepienia przeciw błonicy są nadal niezbędne, gdyż odporność wraz z wiekiem obniża się. Przekrojowe badania serologiczne w latach 1944-1997 potwierdziły małe stężenie przeciwciał błoniczych u osób w wieku 30-50 lat.
Szczepienia przeciw tężcowi, tej ciężkiej chorobie układu nerwowego, są również niezbędne, gdyż odporność przeciw tężcowi powstaje tylko w wyniku szczepień ochronnych (brak odporności naturalnej) i spada wraz z wiekiem, podobnie jak w przypadku błonicy. Dlatego przypominające dawki szczepień przeciw tej chorobie (Td) powinny być powtarzane u dorosłych co 10 lat (7).
Szczepionka pełnokomórkowa przeciw krztuścowi, stanowiąca trzeci składnik skojarzonej szczepionki DTP, jest zawiesiną zabitych formaldehydem pałeczek krztuśca (Bordetella pertussis). Zawiera komplet antygenów ochronnych, odznacza się wysoką immunogennością i odgrywa ważną rolę w zwalczaniu krztuśca na świecie.
Szczepionka DTP została wprowadzona w Polsce w 1960 r., odegrała i odgrywa nadal zasadniczą rolę w zwalczaniu krztuśca u dzieci. Po osiągnięciu wysokiego odsetka dzieci zaszczepionych zapadalność na krztusiec obniżyła się prawie 300-krotnie (5). Jednakże w latach 90-tych obserwuje się ponowny wzrost zachorowań na krztusiec w Polsce do 5,41/100 000. Według danych z terenu Łodzi (1977) wiek chorujących pomimo prawidłowo prowadzonych szczepień przesunął się na okres szkolny i przedszkolny (17).
Szczepionka DTP powinna być realizowana w 4 dawkach, w 1 i 2 roku życia (tab. 1). Niektórzy autorzy proponują włączenie dodatkowej dawki przypominającej (booster) po 5-10 latach od zakończenia szczepień podstawowych (21, 23).
Szczepionka DTP zawierająca krztusiec pełnokomórkowy odznacza się wysoką immunogennością, jednakże posiada substancje toksyczne takie jak endotoksyny, które są przyczyną niepożądanych odczynów poszczepiennych.
Do najczęstszych reakcji poszczepiennych należą odczyny miejscowe (zaczerwienienie, bolesność i obrzęk w miejscu szczepienia) oraz ogólne w postaci podwyższonej temperatury ciała. Rzadziej występują drgawki gorączkowe, długotrwały płacz, objawy neurologiczne w postaci ostrej encefalopatii (1 przypadek na milion infekcji) (6).
Ostatnio zwraca się uwagę na możliwość pojawienia się epizodów hipotoniczno-hiporeaktywnych (HHE – Hypotonic-Hyporesponsive Episode) charakteryzujących się:
– hipotonią lub wiotkością,
– obniżeniem lub zniesieniem reakcji,
– bladością lub zasinieniem skóry (6, 20).
Wśród dzieci zwolnionych ze szczepień ochronnych kierowanych do Poradni Konsultacyjnej Szczepień Ochronnych ZOZ Matki i Dziecka w Łodzi przez lekarzy poradni rejonowych i specjalistycznych najczęstszą przyczyną zwolnień są:
– uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN),
– alergia wielonarządowa (wziewna, pokarmowa, skórna),
– nawracające infekcje układu oddechowego i niedobory immunologiczne,
– niepożądane odczyny poszczepienne (NOP),
– przewlekłe zapalenie wątroby B i C.
Dzieci z wymienionych powyżej grup ryzyka najczęściej zwalniane były ze szczepień przeciw krztuścowi oraz szczepionką żywą przeciw poliomyelitis (OPV) (9).
Kierując się ogólnie przyjętą obecnie tendencją do kojarzenia szczepionek, co zmniejsza liczbę wizyt lekarskich i stosowanych iniekcji, staraliśmy się w miarę możliwości zalecać szczepionki skojarzone i podawać równocześnie inną szczepionkę (oddzielną strzykawką w drugie ramię). Taki sposób postępowania ma szczególne znaczenie zwłaszcza u dzieci z grup ryzyka, które z racji choroby podstawowej są narażone na wiele sytuacji stresowych. Większość autorów jest zdania, że szczepionki skojarzone i/lub podawane równocześnie nie mają ujemnego wpływu na stan odporności, jak również występowanie odczynów poszczepiennych. Czasami zmiana szczepionki o podobnym składzie na szczepionkę produkowaną przez inne laboratoria pozwala uniknąć wystąpienia niepożądanych odczynów poszczepiennych.
U dzieci zwolnionych uprzednio ze szczepień DTP zastosowaliśmy szczepionkę Tetracoq (Pasteur-Merieux MSD) o następującym składzie:
– 30 jm anatoksyny błoniczej,
– 60 jm anatoksyny tężcowej,
– min. 4 jm inaktywowanej (podgrzewaniem) pałeczki Bordetella Pertussis),
– virus poliomyelitis typ 1 inaktywowany formaldehydem 40 D.U.,
– virus poiliomyelitis typ 2 inaktywowany formaldehydem 8 D.U.,
– virus poiliomyelitis typ 3 inaktywowany formaldehydem 32 D.U.
Równocześnie podawaliśmy szczepionkę AcT-HiB - przeciw Haemophilus influenzae typu b firmy Pasteur-Merieux. 0,5 ml tej szczepionki zawiera:
– polisacharyd Haemophilus influenzae typ b skoniugowany z białkiem tężcowym – 10 mg,
– tri-(hydroksymetylo)-aminometan – 0,6 mg,
– sacharoza – 42,5 mg,
– rozpuszczalnik,
– chlorek sodu – 2 mg,
– woda do iniekcji – do 0,5 mg.
Powyższe szczepionki otrzymało 91 dzieci, zwolnionych uprzednio ze szczepień DTP i / lub polio-OPV z powodu nawracających infekcji dróg oddechowych, alergii pokarmowej, skórnej, oddechowej oraz niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP). Podaliśmy 179 dawek szczepionki Tetracoq, w tej liczbie 52 dawki AcT-HiB, łącząc te szczepionki w jednej strzykawce (wg zaleceń producenta). Wiek szczepionych dzieci wynosił średnio 1,091 roku (0,145 do 3,56 roku). U trojga dzieci obserwowaliśmy odczyny miejscowe niewielkiego stopnia i temperaturę ciała nie przekraczającą 38°C. Tylko u jednego dziecka gorączka dochodziła do 40°C i pojawił się niepokój. U tego samego pacjenta przy następnym szczepieniu zastosowano szczepionkę ze składową krztuścową acelularną (aP) i reakcji niepożądanych nie obserwowano.
Szczepionka Tetracoq jest dobrze tolerowana, łączenie ze szczepionką AcT-HiB w jednej strzykawce nie zwiększa ryzyka występowania NOP i oszczędza dziecku liczbę wstrzyknięć.
Aktualnie we Francji stosuje się szczepionkę pięcioskładnikową Pentacoq (Pasteur-Merieux MSD), która zawiera DTPw-IPV-Hib.
Firma SmithKline Beechem produkuje szczepionkę o nazwie Tritanrix (DTPw-HB) ze składową acelularną krztuśca, skojarzoną z rekombinowanym białkiem HBsAg (1). Szczepionkę tę można łączyć (w jednej strzykawce) z Hib (Hiberix), otrzymując w ten sposób pięcioskładnikową szczepionkę (DTPw-HB-Hib).
Wśród pacjentów kierowanych do naszej Poradni szczególny problem stanowią dzieci:
– z uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN),
– dzieci, u których wystąpiły NOP po poprzednio stosowanych szczepionkach DTP i polio pod postacią: temp. ciała> 39°C, epizodu hipotoniczno-hiporeaktywnego (HHE), drgawek uogólnionych, płaczu nieutulonego trwającego ponad 3 godziny.
Amerykańska Akademia Pediatrii (AAP), Amerykańska Akademia Lekarzy Rodzinnych (AAFP) i Komitet Doradczy ds. Immunizacji (ACiP) w wyżej wymienionych stanach zalecają stosować bezkomórkowe (acelularne) szczepionki przeciw krztuścowi (15).
W Japonii w 1975 r. zaprzestano szczepień DTP ze względu na odczyny poszczepienne, co spowodowało wysoką zachorowalność na krztusiec. Prace nad szczepionką bezpieczniejszą doprowadziły do wznowienia w 1981 roku szczepień powszechnych szczepionką bezkomórkową (aP) (3). Jedną z głównych zalet składu tych szczepionek jest usunięcie większości substancji toksycznych (endotoksyny), które są przyczyną odczynów poszczepiennych.
Szczepionki acelularne zawierają izolowane antygeny B. pertussis w liczbie 1 do 5 (tab. 3):
Tabela 3.
Szczepionka
l. składników | Inaktywowana toksyna krztuścowa | Hemaglutynina włókienkowa | Pertaktyna | Aglutynogen rzęskowy typ 2 i 3 |
| 1-składnikowa | + | | | |
| 2-składnikowa | + | + | | |
| 3-składnikowa | + | + | + | typ 2 / 3 |
| 4-składnikowa | + | + | + | typ 2 |
| 5-składnikowa | + | + | + | typ 2 i 3 |
W chwili obecnej produkuje się ponad 13 skojarzonych szczepionek acelularnych o różnym składzie antygenowym, jednakże do tej pory nie ma ostatecznej decyzji co do koniecznej liczby i wielkości dawki antygenów (6, 25).
Badania terenowe w Szwecji w latach 1992-1995 wykazały, że odczyny poszczepienne zarówno miejscowe jak i ogólne są słabsze po szczepionkach DTPa w porównaniu do szczepionek DTPw. Jednakże zbyt mała jest jeszcze liczba obserwacji, aby ocenić prawdopodobieństwo rzadko występujących ciężkich odczynów poszczepiennych.
Podobnie prowadzone badania dotyczące immunogenności szczepionek bezkomórkowych wykazują wyższy poziom przeciwciał poszczepiennych po DTPa w porównaniu do DTPw (cyt. 9).
Szczepionki acelularne są obecnie rutynowo stosowane między innymi w takich krajach jak Japonia, USA, Szwecja, Dania, Niemcy, Włochy, jednak nawet niektóre zamożne państwa szczepionki acelularne zalecają głównie dla dzieci z grup ryzyka.
Pomimo czterokrotnych szczepień ochronnych w pierwszym okresie życia, koklusz jest ciągle chorobą groźną, występującą nadal w postaci okresowych epidemii. Dlatego poleca się obecnie stosować dawkę przypominającą (booster) w 5 lub 6 roku życia. W tej sytuacji szczepionki przeciw B. pertussis acelularne są bezpieczne, gdyż można podawać je dzieciom do 7 roku życia (17).
Spośród wielu szczepionek skojarzonych z krztuścem acelularnym produkowanych obecnie na świecie omówię tylko te szczepionki, które mieliśmy możliwość stosować u dzieci z grup ryzyka kierowanych do naszej P. K.S.O.
Statens Serum Institut, Kopenhaga, Dania (SSI) udostępnił nam bezpłatnie szczepionkę o nazwie DI-TE-KI-POL „SSI” dla dzieci z grup ryzyka. Jest to monokomponentna acelularna szczepionka przeciwkrztuścowa o następującym składzie:
– toksoid błoniczy – 25 Lf,
– toksoid tężcowy – 7 Lf,
– toksoid krztuścowy – 40 mg,
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Bernatowska E.: Szczepienia ochronne przeciwko chorobom zakaźnym. Warszawa, 1998, 11. 2. Cherry J. et al.: A search for serologic correlates of immunity to Bordetella pertussis cough illnesses. Vaccin, 1998, 16:1901-1906. 3. Cherry J.: Comparative efficacy of acellular pertussis vaccines an analysis of recent trials. Pediatr. Infect. Dis. J. 1997, 16:90-96. 4. Deen J et al.: Household Contact Study of Bordetella pertussis Infections. Clin. Infect. Dis. 1995, 21:1211-1219. 5. Gałązka A.: Czy możemy zapobiegać krztuścowi? I Zmiany w epidemiologii krztuśca. Przeg. Epid. 1997, 51, 3:257-284. 6. Gałązka A.: Czy możemy zapobiegać krztuścowi? II Stare i nowe szczepionki przeciw krztuścowi Przeg. Epid. 1997, 51, 3:285-296. 7. Gałązka A. i wsp.: Szczepionka przeciw błonicy; Szczepionka przeciw tężcowi. [w:]. Szczepionki i Immunoglobuliny. red. Magdzik W. PZWL. Warszawa, 1999, 24-33. 8. Gałązka A. i wsp.: Szczepionki przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTP). [w:]. Szczepionki i Immunoglobuliny. red. Magdzik W. PZWL. Warszawa, 1999, 1228-131. 9. Gołębiowska M. i wsp.: Ocena dwuletniej działalności Poradni Konsultacyjnej ZOZ Matki i Dziecka w Łodzi. [w:]. 25 Jubileuszowy Kongres Pediatrów Polskich. Wrocław, 1997, 361. 10. Gołębiowska M. i wsp.: Szczepionka acelularna Infanrix w profilaktyce krztuśca. Ped. Pol. 1999, suplement do numeru 6:287. 11. Gołębiowska M. i wsp.: Szczepionki acelularne w profilaktyce krztuśca u dzieci z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Łódzki Biuletyn Neurologiczny. 1999, 1:57. III Zjazd Polskiego Towarzystwa Neurologów Dziecięcych. 12. Gołębiowska M. i wsp.: Szczepionki acelularne w profilaktyce krztuśca u dzieci z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Łódzki Biuletyn Neurologiczny. 1999, suplement do numeru 1:57. III Zjazd Polskiego Towarzystwa Neurologów Dziecięcych. 13. Granström M.: The history of pertussis vaccination: from whole to subunit vaccines. In: Plotkin S. et al.: Vaccinia, Vaccination and Vaccinology: Jenner, Pasteur and their successors. Paris. Elsevier. 1996, 107-114. 14. Hewlett E.: Pertussis: Current concepts of pathogenesis and prevention. Pediatr. Infect. Dis. J. 1997, 16:78-84. 15. Humiston S., Atkinson W.: 1998 Immunization Schedule Changes and Clarifications. Pediatric Annals. 1998, 27:6, 338-348. 16. Kańtoch M.: Immunizacja [w:] Wirusologia Lekarska PZWL. Warszawa, 1998, 179-209. 17. Kardas-Sobantka D. i wsp.: Charakterystyka dzieci z rozpoznanym zakażeniem pałeczką krztuśca. Przegląd Epidemiologiczny – praca w druku. 18. Łętowska I.: Epidemiologia molekularna jako narzędzie monitorowania szczepów bakteryjnych w aspekcie skuteczności szczepionek [w:] Szczepienia i Szczepionki. Teraźniejszość i Przeszłość. red. Ślusarczyk J. SmithKline Beecham. Polska, 1999, 149-156. 19. Magdzik W.: Kalendarz szczepień – jak powstał i czy potrzebne są jego zmiany [w:] Szczepienia i Szczepionki. Teraźniejszość i Przyszłość. red. Ślusarczyk J. SmithKline Beecham. Polska, 1999, 33-37. 20. Miles M. et al.: Report of US Public Health Service Workshop in Hypotonic-Hyporesponsive Episode (HHE) After Pertussis Immunization. Peadiatrics. 1998, 102, 5:1-5. 21. Mink C.M. et al.: Outbreak of pertussis in a fully immunized adolescent and adult population. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1994, 148:153-157. 22. Ranganathan S. et al.: Krztusiec występuje coraz częściej u szczepionych niemowląt: czy konieczna jest zmiana postępowania? Reprint z Arch. Dis. Child. 1999, 80:297-299. 23. Shapiro E.D.: Pertussis vaccine. JAMA, 1992, 267:2788-2789. 24. Storsaeter J. et al.: Levels of anti pertussis antibodies related to Bordetella pertussis. Vaccin. 1998, 16:1907-1916. 25. Szkaradkiewicz A.: Strategia wykorzystania antygenów wirulencji w szczepionkach. [w:] Szczepienia i Szczepionki. Teraźniejszość i Przyszłość. red. Ślusarczyk J., SmithKline Beecham. Polska. 1999, 185-193. 26. Taranger J. et al.: Protection against Pertussis with a Monocomponent Pertussis Toxid Vaccine. Int. J. Infect. Dis. 1997, 1:148-151. 27. Taranger J. et al.: Unchanged efficacy of a pertussis toxoid vaccine throughout two years after the third vaccination of infants. Pediatr. Infect. Dis. J. 1997, 16:180-184. 28. Trollfors B. et al.: A Placebo-Controlled Trial of a Pertussis – Toxoid Vaccine N. Engel. J. Med. 1995, 333:1045-1050.
