漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 2/2006, s. 67-71
Piotr Kalici艅ski1, Andrzej Kami艅ski1, Joanna Teisseyre1, Joanna Paw艂owska2, Tomasz Drewniak2, Marek Szymczak2, Hor Ismail2, Pawe艂 Nachulewicz2, Ma艂gorzata Markiewicz2, Krzysztof Bogucki2, Andrzej Byszewski3, Ma艂gorzata Manowska3, Przemys艂aw Kluge4, *Marek Krawczyk5
Przeszczepienie w膮troby u dzieci – wnioski z 14 lat do艣wiadcze艅 w jednym o艣rodku
Liver transplantation in children – results of 14 years experience in a single center
1Klinika Chirurgii Dzieci臋cej i Transplantacji Narz膮d贸w
2Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii
3Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii; Zak艂ad Patomorfologii
4Instytut Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie
5Klinika Chirurgii Og贸lnej i Chor贸b W膮troby Akademii Medycznej w Warszawie
Streszczenie
Wst臋p: Celem pracy jest podsumowanie do艣wiadcze艅 jednego o艣rodka Instytutu Pomnika – Centrum Zdrowia Dziecka, w przeszczepianiu w膮troby u dzieci, w tym por贸wnanie wynik贸w uzyskanych w okresie wdra偶ania programu do wynik贸w aktualnych i pr贸ba znalezienia najwa偶niejszych czynnik贸w odgrywaj膮cych rol臋 w poprawie tych wynik贸w.
Materia艂 i metody: Materia艂 kliniczny objemuje 197 pacjent贸w w wieku 5 miesi臋cy do 20 lat, u kt贸rych wykonano 艂膮cznie 215 przeszczep贸w w膮troby. Por贸wnano wyniki uzyskane w latach 1990-1998 i 1999-2004 retrospektywnie analizuj膮c r贸偶ne czynniki mog膮ce wp艂ywa膰 na wczesne i odleg艂e prze偶ycie pacjent贸w (m.in. techniki chirurgiczne, spos贸b i czas przechowywania przeszczepu, straty krwi w czasie transplantacji, spos贸b imunosupresji i in.).
Wyniki: Wczesne i odleg艂e prze偶ycie (3 miesi膮ce i 3 lata) w pierwszym okresie wynios艂y odpowiednio 71,9% i 54%, podczas gdy w drugim okresie 91,5% i 90%.
Wnioski: Najwa偶niejszymi czynnikami wp艂ywaj膮cymi na popraw臋 wynik贸w transplatacji w膮troby u dzieci s膮: do艣wiadczenie chirurgiczne, wdro偶enie przeszczep贸w od 偶ywych dawc贸w rodzinnych, skr贸cenie czasu zimnego niedokrwienia przeszczepu, zmniejszenie strat krwi w czasie operacji przeszczepu w膮troby, immunosupresja oparta na takrolimusie, opracowanie i wdro偶enie standardu post臋powania pooperacyjnego u biorc贸w przeszczepu w膮troby.
Summary
Introduction: Study was done to present actual experience of pediatric liver transplantation program and to compare two periods of development of the program: learning period and following experience and finally to find most important factors responsible for significant improvement of results of liver transplantation in our center.
Material and method: 215 liver transplants were done in 197 children in Dept. of Pediatr Surg & Organ Transplantation of Children´s Memorial Health Institute between 1990 and 2004. Clinical material was divided in two periods:1990-1998 and 1999-2004 and retrospectively results and factors influencing patient survival were analysed.
Results: early (3 months) and late (3 years) patients´ survival were 71.9% i 54% respectively in the first period and 91.5% and 90% in the second period.
Conclusions: Significant improvement achieved in the second period of liver transplant program was possible due to surgical experience, introduction of own standards of perioperative treatment and introduction of living related donor liver transplantations for small recipients.
S艂owa kluczowe: przeszczepianie w膮troby, dzieci.
Wst臋p
Pierwszy udany przeszczep w膮troby wykona艂 T. E. Starzl w 1967 roku u dziecka z guzem w膮troby (hepatoblastoma). W Polsce pierwszy program przeszczep贸w w膮troby wdro偶ono i uzyskano pierwsze powodzenia w transplantacji w膮troby tak偶e u dzieci, ale dopiero w 1990 roku, tj. 23 lata p贸藕niej (1). Od tamtej pory, w okresie 14 lat, w Instytucie Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka wykonano 艂膮cznie 215 przeszczep贸w. U dzieci uzyskano w ostatnich latach wyniki por贸wnywalne z najlepszymi o艣rodkami 艣wiatowymi niweluj膮c ponad 20-letnie op贸藕nienie w stosunku do pionier贸w transplantacji w膮troby (2).
Celem niniejszej pracy jest podsumowanie dotychczasowych do艣wiadcze艅 jednego o艣rodka w tej dziedzinie i pr贸ba okre艣lenia czynnik贸w, kt贸re odegra艂y najistotniejsz膮 rol臋 w uzyskaniu na przestrzeni ww. lat poprawy wynik贸w.
Materia艂 i metody
W latach 1990-2004 w Klinice Chirurgii Dzieci臋cej i Transplantacji Narz膮d贸w Instytutu Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka wykonano 215 przeszczep贸w w膮troby u 197 dzieci w wieku od 5 miesi臋cy do 20 lat. Materia艂 kliniczny podzielono na dwa okresy: 38 transplantacji wykonanych w latach 1990-1998, oraz 177 transplantacji wykonanych w latach 1999-2004. Retrospektywnej analizie poddano prze偶ycie pacjent贸w: wczesne, w czasie hospitalizacji zwi膮zanej z przeszczepem oraz odleg艂e, po 3 latach od transplantacji. Ponadto dokonano por贸wnania szeregu czynnik贸w mog膮cych w istotny spos贸b wp艂ywa膰 na wyniki przeszczepiania w膮troby, m.in.: stan biorc贸w, jako艣膰 przeszczepianego narz膮du, czas zimnego niedokrwienia przeszczepu, wyst臋powanie pierwotnego braku czynno艣ci przeszczepu, stosowane techniki chirurgiczne, czas trwania operacji, wielko艣膰 strat krwi w czasie operacji przeszczepienia w膮troby, stosowan膮 immunosupresj臋, powik艂ania naczyniowe i inne.
Wyniki
W latach 1990-1998 wykonywano rocznie od 0 do 10 transplantacji w膮troby, przy czym by艂y to wy艂膮cznie narz膮dy pozyskiwane ze zw艂ok. W okresie po 1998 roku liczba rocznie wykonywanych przeszczep贸w stale zwi臋ksza艂a si臋 i wynosi艂a od 29 do 42 na rok (ryc. 1), a znaczny udzia艂 mia艂y przeszczepy od 偶ywych dawc贸w rodzinnych.
Ryc. 1. Rozw贸j przeszczepiania w膮troby u dzieci w IP-CZD w latach 1.03.1990-30.04.2004.
Techniki wariantowe przeszczep贸w stosowane by艂y niemal z jednakow膮 cz臋sto艣ci膮 w obu badanych okresach programu: w pierwszym okresie przeszczep redukowany lub cz臋艣ciowy wykonano u 42% biorc贸w, w drugim okresie u 40% (w tym 33% stanowi艂y przeszczepy od 偶ywych dawc贸w).
Wczesne i odleg艂e prze偶ycie (w czasie hospitalizacji zwi膮zanej z przeszczepem i 3- oraz 5-letnie) w pierwszym okresie wynios艂y odpowiednio 71,9% i 54% i 54%, podczas gdy w drugim okresie uleg艂y znacz膮cej poprawie do 91,5% i 90% i 90% (ryc. 2).
Ryc. 2. Prze偶ycie biorc贸w przeszczep贸w w膮troby w IP-CZD w latach 1990-1998 v. 1999-2004.
Lepsze wyniki w drugim okresie przeszczepiania w膮troby w IP-CZD uzyskane zosta艂y pomimo akceptacji w tym czasie mniej optymalnych zmar艂ych dawc贸w (d艂u偶szy pobyt w oddziale intensywnej terapii, gorsze parametry hemodynamiczne i laboratoryjne). R贸wnie偶 biorcy przeszczepu w latach 1999-2004 byli w znacznie bardziej zaawansowanej niewydolno艣ci w膮troby, cz臋艣ciej demonstrowali objawy niewydolno艣ci wielonarz膮dowej (np. czterokrotnie wi臋cej chorych z zespo艂em w膮trobowo-nerkowym; 11 r贸wnoczesnych przeszczep贸w w膮troby i nerki), (3). W latach 1990-1998 u 7,9% biorc贸w (3/38) wskazaniem do TxW by艂a ostra niewydolno艣膰 lub ostra dekompensacja przewlek艂ej niewydolno艣ci w膮troby, podczas gdy w latach 1999-2004 takich biorc贸w by艂o ju偶 27/177 (15,3%).
Spo艣r贸d wielu analizowanych parametr贸w, wydaje si臋, 偶e r贸偶nice mi臋dzy pierwszym a drugim okresem programu w niekt贸rych z nich odegra艂y szczeg贸lnie istotn膮 rol臋. Znacznemu skr贸ceniu uleg艂 czas zimnego niedokrwienia przeszczepu – z 15,21±3,2 godz., do 8,6±4,2 godz., a tak偶e czas operacji przeszczepienia w膮troby – z 9,3±3,0 godz., do 6,5±1,5 godz. Jednocze艣nie zmieniono spos贸b reperfuzji przeszczepu z sekwencyjnego: najpierw 偶. wrotna, nast臋pnie t. w膮trobowa na r贸wnoczesn膮 reperfuzj臋 przez 偶. wrotn膮 i t. w膮trobow膮 po zako艅czeniu obu zespole艅 naczyniowych. W drugim okresie programu nie obserwowano w 偶adnym przypadku pierwotnego braku czynno艣ci przeszczepu, podczas gdy w pierwszym okresie powik艂anie to stwierdzono u 4 (10%) biorc贸w.
Zdecydowanie zmniejszy艂y si臋 艣r贸doperacyjne straty krwi (艣rednio 62,1 ml/kg mc. w pierwszym okresie; 48,0 ml/kg mc. w drugim), m.in. dzi臋ki wprowadzeniu rekombinowanego aktywowanego czynnika VII do szybkiej korekcji uk艂adu krzepni臋cia u chorych z ci臋偶k膮 koagulopati膮 (4), (ryc. 3).
Ryc. 3. Natychmiastowa korekcja INR bezpo艣rednio przed przeszczepem u dzieci z ci臋偶k膮 koagulopati膮 po podaniu rekombinowanego aktywowanego czynnika VII (w por贸wnaniu do pacjent贸w bez koagulopatii przed przeszczepem).
W latach 1998-2004 znacznie zmniejszy艂a si臋 liczba powik艂a艅 naczyniowych po przeszczepie. Cz臋sto艣膰 zakrzep贸w t. w膮trobowej zmniejszy艂a si臋 z 7,9% do 4,5%, a 偶. wrotnej z 7,9% do 3,4%.
Dyskusja
Jak w przypadku wi臋kszo艣ci nowo wprowadzanych skomplikowanych procedur leczniczych, szczeg贸lnie w chirurgii okres zdobywania do艣wiadczenia (tzw. krzywa nauki), wi膮偶e si臋 z dochodzeniem do coraz lepszych wynik贸w. Przeszczepienie w膮troby u dzieci wymaga艂o zdobycia do艣wiadczenia nie tylko w standardowej technice operacji, ale tak偶e nabycia umiej臋tno艣ci w tzw. technikach wariantowych przeszczepu zwi膮zanych z konieczno艣ci膮 zmniejszenia masy przeszczepianego narz膮du u ok. 40% biorc贸w pediatrycznych (5). R贸wnie wa偶ne by艂o wypracowanie standard贸w post臋powania pooperacyjnego, bowiem w艂a艣nie we wczesnym okresie po przeszczepie wyst臋puje wi臋kszo艣膰 zgon贸w odpowiedzialnych za ostateczn膮 艣miertelno艣膰. Takim standardem sta艂a si臋 np. immunosupresja doustnym preparatem takrolimusu od dnia przeszczepu. Wielk膮 rol臋 w poprawie wczesnego prze偶ycia po operacji odegra艂o wprowadzenie i wczesne stosowanie wspomagania lub zast臋powania czynno艣ci nerek i/lub w膮troby u biorc贸w przeszczepu w膮troby za pomoc膮 ci膮g艂ej 偶ylno-偶ylnej hemodiafiltracji (aparat PRISMA firmy Fresenius), lub do dializy albuminowej w膮troby (aparat MARS firmy Teraklin) (6). Wprowadzenie tych sposob贸w leczenia nerkozast臋pczego (ewentualnie dodatkowo wspomagaj膮cego czynno艣膰 w膮troby) w miejsce hemodializy lub dializy otrzewnowej w okresie oko艂ooperacyjnym by艂o jednym z wa偶niejszych czynnik贸w warunkuj膮cych popraw臋 wynik贸w przeszczepiania w膮troby.
Powszechnie uwa偶a si臋, 偶e o艣rodek przeszczepiaj膮cy w膮trob臋 nabywa odpowiedniego do艣wiadczenia je艣li wykonuje przynajmniej 20-25 transplantacji rocznie, co potwierdzaj膮 dane z naszego o艣rodka, przekroczeniu tej liczby przeszczep贸w rocznie towarzyszy艂a zdecydowana poprawa szeregu parametr贸w zwi膮zanych z nabyciem do艣wiadczenia, oraz wynik贸w leczenia. Potwierdzaj膮 to m. in.: wyra藕ne skr贸cenie 艣redniego czasu operacji, zmniejszenie strat 艣r贸doperacyjnych krwi, zmniejszenie liczby powik艂a艅 naczyniowych po transplantacji (4, 7). Jednym z najwi臋kszych problem贸w na pocz膮tku dzia艂alno艣ci naszego o艣rodka by艂a ocena jako艣ci pobranego ze zw艂ok narz膮du przed jego przeszczepieniem. W pierwszym okresie programu stosowali艣my w naszym o艣rodku zasad臋 bardzo dok艂adnej oceny dawcy w膮troby, np. wykonuj膮c test na metabolizm lidokainy (MEGX), ponadto rutynowo wykonywana by艂a biopsja pobieranej w膮troby, a o jej przeszczepieniu decydowa艂 wynik oceny czynno艣ciowej i patomorfologicznej (1). Pomimo tak szczeg贸艂owej oceny ok. 10% przeszczepionych narz膮d贸w nie podejmowa艂o funkcji i konieczna by艂a natychmiastowa retransplantacja (2). W 1999 roku zrezygnowali艣my z bada艅 patomorfologicznych i test贸w czynno艣ciowych na rzecz oceny podstawowych parametr贸w biochemicznych oraz makroskopowej oceny chirurga dokonuj膮cego pobrania, co spowodowa艂o zdecydowane skr贸cenie czasu zimnego niedokrwienia przeszczepianych narz膮d贸w, a w rezultacie wyeliminowa艂o praktycznie pierwotny brak czynno艣ci przeszczep贸w pomimo znacznego rozlu藕nienia kryteri贸w kwalifikuj膮cych dawc臋 do pobrania w膮troby, m. in. przeszczepili艣my szereg narz膮d贸w pobranych od zmar艂ych dawc贸w, u kt贸rych dosz艂o do zatrzymania kr膮偶enia, lub u kt贸rych st臋偶enie sodu w surowicy przekracza艂o 170 mEq/dl. Popraw臋 czynno艣ci przeszczep贸w w drugim okresie dzia艂alno艣ci wi膮偶emy r贸wnie偶 ze zmian膮 sposobu reperfuzji przeszczepu, na co zdecydowali艣my si臋 po publikacjach wskazuj膮cych na mniejszy uraz poreperfuzyjny przeszczepu je艣li przywraca si臋 przep艂yw wrotny i t臋tniczy r贸wnocze艣nie, a nie sekwencyjnie.
Niezwykle wa偶nym momentem rozwoju programu by艂o wdro偶enie we wsp贸艂pracy z Klinik膮 Chirurgii Og贸lnej i Chor贸b W膮troby AM w Warszawie przeszczep贸w fragmentem w膮troby pobranym od 偶ywych dawc贸w (8, 9). Rozwi膮za艂o to niemal ca艂kowicie problem najmniejszych dzieci oczekuj膮cych na przeszczep i zmniejszy艂o konieczno艣膰 redukowania pobranych od zmar艂ych dawc贸w narz膮d贸w z 42% do 7%. Chocia偶 ten typ przeszczepu nie jest pozbawiony powik艂a艅 (problemy z odprowadzeniem 偶贸艂ci, zakrzepy naczyniowe), to przeszczepiany narz膮d ma optymaln膮 jako艣膰, minimalne cechy uszkodzenia zwi膮zanego z pobraniem oraz najkr贸tszy czas zimnego niedokrwienia, co rekompensuje trudno艣ci techniczne operacji (10, 11). Program przeszczep贸w od dawc贸w rodzinnych w znacznym stopniu spowodowa艂 ograniczenie niemal do zera tzw. ukrytej 艣miertelno艣ci przeszczep贸w w膮troby, tj. zgon贸w na li艣cie oczekuj膮cych (ryc. 4).
Ryc. 4. Rozw贸j programu przeszczep贸w w膮troby w IP-CZD a 艣miertelno艣膰 na li艣cie oczekuj膮cych.
Podsumowuj膮c dotychczasowe do艣wiadczenia z przeszczepianiem w膮troby u dzieci w IP-CZD stwierdzi膰 nale偶y, 偶e program ten osi膮gn膮艂 rozw贸j i wyniki por贸wnywalne do wiod膮cych o艣rodk贸w zagranicznych, a jednocze艣nie zapewni艂 niemal wszystkim dzieciom w Polsce wymagaj膮cym transplantacji w膮troby zastosowanie tego sposobu leczenia (12).
Pi艣miennictwo
1. Kalici艅ski P: Przeszczep w膮troby. Wybrane zagadnienia. Wyd. Fundacja Polski Przegl膮d Chirurgiczny, Warszawa; 1997; 1-138.
2. Piotr Kalici艅ski, et al.: Liver Transplantation in Children - The Children´s Memorial Health Institute Experience. Surg Childh Int 2000;8:135-140.
3. Kalici艅ski P, i wsp.: Jednoczasowe przeszczepienie w膮troby i nerki – pierwsze polskie do艣wiadczenia. Pol Przegl Chirurg 2003, 75, 1-10.
4. Kalici艅ski P, et al.: Recombinant activated factor VII reduces blood and plasma transfusions in high risk patients undergoing liver transplantation. Transplantation 2002;74 (suppl):513.
5. Bismuth H, Houssin D: Reduced-size orthotopic liver graft in hepatic transplantation in children. Surgery 1984; 95:367-70.
6. Rubik J, i wsp.: Dializa albuminowa jako nowa metoda pozaustrojowej eliminacji toksyn. Standardy Medyczne 2004;1:346-52.
7. Kalici艅ski P, et al.: Quick correction of hemostasis in two patients with fulminant liver failure undergoing liver transplantation by recombinant activated factor VII. Transplant Proceed 1999;31:378-79.
8. Hayashi M, et al.: Current status of living related liver transplantation. Pediatr Transpl 1998;2:16-25.
9. Kalici艅ski P, et al.: Living related liver transplantation program in children´s Memorial Health Institute, Warsaw, Poland: actual results. Transpl Proceed 2003; 35:958-59.
10. Chaib E, et al.: Biliary tract reconstruction: comparison of different techniques after 187 paediatric liver transplantations. Transpl Int 1994; 7:39-42.
11. Krawczyk M, et al.: Harvesting of the liver segment II and III from living related donors. Medical Science Monitor 2001 (suppl 1);7:333-36
12. Raport European Registry of Liver Transplantation (ELTR), 2003.
otrzymano: 2005-03-12
zaakceptowano do druku: 2005-10-11

Adres do korespondencji:
*Marek Krawczyk
Katedra i Klinika Chirurgii Og贸lnej Transplantacyjnej i W膮troby ul. Banacha 1, 02-097 Warszawa
tel. (0-22) 599-25-45, tel./fax: (0-22) 599-15-45
e-mail: hepaclin@waw.pdi.net

Post阷y Nauk Medycznych 2/2006
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych