漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 2/2006, s. 72-78
*Marek Krawczyk, Anna Skwarek, Mariusz Grodzicki
Zastosowanie systemu FPSA – Prometheus w leczeniu chorych z niewydolno艣ci膮 w膮troby
Application of FPSA – Prometheus System in the treatment of the patients with liver insufficiency
Katedra i Klinika Chirurgii Og贸lnej, Transplantacyjnej i W膮troby Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Marek Krawczyk
Streszczenie
Autorzy przedstawiaj膮 wyniki bada艅 nad zastosowaniem systemu FPSA – Prometheus w leczeniu chorych z objawami przewlek艂ej i ostrej niewydolno艣ci w膮troby przed planowanym przeszczepieniem w膮troby.
Leczenie takie zastosowano u 9 chorych w okresie od wrze艣nia do listopada 2003. Za kryteria kwalifikacji do zabiegu przyj臋to kryteria londy艅skie wed艂ug King´s College Hospital. Zabiegi wykonano z zastosowaniem aparatu Prometheus 4008H Fresenius Medical Care. Przed i po zabiegu oceniano stan og贸lny chorych na podstawie klasyfikacji UNOS, CTP, GCS, 4-stopniowej klasyfikacji encefalopatii oraz obecno艣ci lub braku objaw贸w zespo艂u w膮trobowo-nerkowego. Wszystkim chorym w analizowanej grupie przed zabiegiem wykonywano pe艂en zestaw bada艅 biochemicznych, kt贸ry powtarzano 3 godziny po jego zako艅czeniu.
艁膮cznie wykonano 18 zabieg贸w. Jeden zabieg trwa艂 艣rednio 7.5 godziny. W analizowanej grupie 艣miertelno艣膰 wynosi 77.8%. 4 chorych zmar艂o przed wykonaniem przeszczepienia w膮troby: 3 ze wzgl臋du na brak narz膮du do transplantacji, 1 chora nie wyrazi艂a zgody na leczenie operacyjne. 3 chorych zmar艂o po wykonaniu przeszczepienia. W jednym przypadku wykonano transplantacj臋 z wynikiem pozytywnym. Jeden chory po wykonaniu zabieg贸w nie wymaga艂 przeszczepienia narz膮du.
Zastosowanie systemu FPSA – Prometheus jest skuteczn膮 metod膮 dotoksykacji w tej grupie chorych. Pozwala na objawowe leczenie chorych do momentu przeszczepienia. Umo偶liwia wyd艂u偶enie czasu oczekiwania na narz膮d do transplantacji. Udzia艂 systemu w indukcji regeneracji mi膮偶szu w膮troby wymaga dalszych bada艅.
Summary
The aim of the study was to evaluate the efficacy of treatment with Fractionated Plasma Separation and Adsorption (FPSA) – Prometheus System in group of patients with chronic and acute liver failure before scheduled orthotopic liver transplantation (OLTx).
9 patients had the procedure performed between September and November 2003. The patients were qualified according to King´s College Hospital criteria. The procedures were performed with Prometheus 4008H Fresenius Medical Care unit. Before and after the procedure, patient´s general condition was assessed on the basis of UNOS CTP, GCS, 4-grade classification of encephalopathy and the presence or absence of the symptoms of hepatorenal syndrome. All patients in the analyzed group had full biochemistry performed, repeated 3 hours after completion of the procedure.
18 procedures were performed with mean duration of 7.5 hours. Mortality rate in the analyzed group reached 77.8%. 4 patients died before OLTx: 3 of them because of lack of donor, 1 female did not consent to surgery. 3 patients died after OLTx. One patient OLTx was performed successfuly. One patient after the treatment with Prometheus did not necessitate organ transplantation.
Implementation of FPSA system is an efficient method of detoxication in this group of patients. It provides possibility of symptomatic treatment before transplantation and extends expectancy period for an organ to be transplanted. Contribution of FPSA system to induction of hepatocytes regeneration requires further investigation.
Wst臋p
Niewydolno艣膰 w膮troby jest najcz臋艣ciej objawem dekompensacji u pacjent贸w w schy艂kowej i nieodwracalnej fazie przewlek艂ych chor贸b narz膮du. Mo偶e mie膰 r贸wnie偶 posta膰 ostrej niewydolno艣ci w膮troby, kt贸ra wed艂ug definicji Treya i Dawidsona z 1970 roku, okre艣lana jest jako z艂o偶ony zesp贸艂 kliniczny wynikaj膮cy z nag艂ego, ci臋偶kiego upo艣ledzenia funkcji narz膮du u wcze艣niej zdrowego cz艂owieka, kt贸rej towarzyszy zesp贸艂 zaburze艅 艣wiadomo艣ci pojawiaj膮cy si臋 nie p贸藕niej ni偶 w ci膮gu 8 tygodni od pocz膮tku choroby. Najcz臋艣ciej pierwszym objawem choroby jest wyst膮pienie 偶贸艂taczki. O´Grady i wsp. stwierdzili, 偶e czas jaki up艂ywa od wyst膮pienia 偶贸艂taczki do pojawienia si臋 objaw贸w encefalopatii ma istotne znaczenie rokownicze – im kr贸tszy, tym rokowanie jest lepsze. Na tej podstawie wyr贸偶niaj膮 trzy postacie ostrej niewydolno艣ci w膮troby, przy czym najwy偶sz膮 艣miertelno艣ci膮 charakteryzuje si臋 posta膰 ostra (90% zgon贸w) (1).
Zar贸wno u chorych z przewlek艂膮 post臋puj膮c膮 niewydolno艣ci膮 w膮troby, jak r贸wnie偶 u chorych z ostr膮 niewydolno艣ci膮 narz膮du, jedynym potencjalnie przyczynowym sposobem leczenia jest transplantacja w膮troby (2). Wed艂ug Bismutha i wsp. 艣miertelno艣膰 w grupie chorych z ostr膮 niewydolno艣ci膮 w膮troby i encefalopati膮 3 lub 4 stopnia, bez mo偶liwo艣ci wykonania przeszczepienia narz膮du wynosi ponad 60% (3). Istotne znaczenie dla wynik贸w leczenia chorych z niewydolno艣ci膮 w膮troby, szczeg贸lnie w grupie chorych z ostr膮 niewydolno艣ci膮 narz膮du ma r贸wnie偶 czas oczekiwania na narz膮d do transplantacji. W Polsce 艣redni czas oczekiwania na przeszczepienie w grupie chorych operowanych ze wskaza艅 planowych wynosi oko艂o 4 miesi臋cy. W grupie chorych operowanych ze wskaza艅 pilnych czas ten wynosi 艣rednio 5 dni (4).
Wymienione powody s膮 podstaw膮 do kontynuowania bada艅 klinicznych nad nowymi metodami, kt贸re zwi臋kszaj膮c mo偶liwo艣ci regeneracji kom贸rki w膮trobowej oraz prowadz膮c do usuni臋cia nagromadzonych toksyn, pomagaj膮 w przetrwaniu okresu oczekiwania na ewentualn膮 transplantacj臋. W艣r贸d metod wspomagaj膮cych leczenie w tej grupie chorych stosowane s膮: hemodializa, hemofiltracja, hemofiltracja w po艂膮czeniu z plazmaferez膮, transfuzje wymienne, wymienne przetoczenia plazmy (5, 6, 7, 8, 9, 10). Metody te stosowane by艂y g艂贸wnie w latach sze艣膰dziesi膮tych i siedemdziesi膮tych, a ich skuteczno艣膰 okre艣lana odsetkiem prze偶y膰 wynosi艂a 34% versus 14% w grupie nie poddanej temu leczeniu (by艂y to badania nierandomizowane) (11).
W ostatnich dziesi臋cioleciach powsta艂y r贸wnie偶 z艂o偶one systemy wspomagania funkcji w膮troby okre艣lane jako hybryd lub bioartifical liver (BAL). W systemach tych wykorzystano po艂膮czenie specjalnie dobranego materia艂u syntetycznego z materia艂em biologicznym, kt贸rym s膮 kom贸rki w膮trobowe pochodzenia zwierz臋cego (12, 13, 14).
Nowymi metodami wykorzystuj膮cymi konwencjonalny proces hemodializy pozaustrojowej oraz zjawiska filtracji i adsorpcji, kt贸re maj膮 na celu eliminacj臋 toksyn nagromadzonych w nast臋pstwie upo艣ledzenia funkcji detoksykacyjnych w przebiegu niewydolno艣ci w膮troby, s膮: system SPAD (single-pass albumin dialysis), MARS (the Molecular Adsorbents Recirculating System) oraz Prometheus System. Podstaw膮 dw贸ch pierwszych metod jest dializa albuminowa (15, 16, 17). System Prometheus stanowi zupe艂nie nowy typ dializy albuminowej w trakcie kt贸rej dochodzi do izolacji albumin z krwi pacjenta (FPSA – fractionated plasma separation and adsorption system). System ten stanowi kombinacj臋 klasycznej hemodializy i metody FPSA, opracowanej przez Falkenhagena w 1999 roku (18). W ostatnich latach w pi艣miennictwie ukaza艂y si臋 prace potwierdzaj膮ce skuteczno艣膰 systemu Prometheus w leczeniu chorych z objawami oraz powik艂aniami niewydolno艣ci w膮troby o r贸偶nej etiologii (19, 20, 21, 22).
Autorzy niniejszej pracy przedstawiaj膮 pierwsze, w艂asne wyniki leczenia chorych z objawami niewydolno艣ci w膮troby za pomoc膮 systemu Promoetheus.
Materia艂 i metoda
Pacjenci i kryteria kwalifikacji
Do zabieg贸w z zastosowaniem systemu FPSA-Prometheus zakwalifikowano chorych z ostr膮 niewydolno艣ci w膮troby oraz z objawami dekompensacji w przebiegu przewlek艂ej niewydolno艣ci narz膮du. Za kryteria kwalifikacji do zabiegu przyj臋to kryteria londy艅skie kwalifikacji do przeszczepienia w膮troby ze wskaza艅 nag艂ych wed艂ug King´s College Hospital (tab. 1 i 2) (23).
Tabela 1. Ostra niewydolno艣膰 w膮troby spowodowana zatruciem acetaminofenem.
pH < 7,30 niezale偶nie od stopnia encefalopati
lub jednocze艣nie
czas protrombinowy > 100 s
INR > 6,5
kreatynina w surowicy krwi > 3,4mg/dl
III lub IV stopie艅 encefalopatii
Tabela 2. Ostra niewydolno艣膰 w膮troby o etiologii innej ni偶 zatrucie acetaminofenem.
czas protrombinowy > 100s, INR > 6,5 niezale偶nie od stopnia encefalopatii
lub 3 z nast臋puj膮cych parametr贸w, niezale偶nie od stopnia encefalopatii
wiek < 10 r偶. lub > 40 r偶.
czas protrombinowy > 50s
INR > 3,5
bilirubina w surowicy krwi > 17,6mg/dl
czas trwania 偶贸艂taczki od wyst膮pienia encefalopatii > 7 dni
przyczyna niewydolno艣ci w膮troby nieznana, polekowa lub zaka偶enie wirusem nie-A nie-B
Kryteria londy艅skie wed艂ug King´s College Hospital:
W grupie chorych z objawami dekompensacji w przebiegu przewlek艂ej niewydolno艣ci narz膮du g艂贸wnymi wskazaniami do zastosowania zabieg贸w FPSA by艂y hiperbilirubinemia (st臋偶enie bilirubiny w surowicy krwi powy偶ej 15 mg/dl), podwy偶szone st臋偶enie amoniaku w surowicy krwi, powy偶ej g贸rnej granicy przyj臋tej normy tj. 94 umol/l oraz cechy encefalopatii w膮trobowej II i wy偶szego stopnia oraz objawy zespo艂u w膮trobowo-nerkowego.
Kryteriami wykluczaj膮cymi by艂y: utrzymuj膮ce si臋 niskie ci艣nienie t臋tnicze krwi mimo leczenia ci膮g艂ym wlewem amin presyjnych (ci艣nienie t臋tnicze krwi<55mmHg), cechy aktywnego krwawienia, bez wzgl臋du na jego 藕r贸d艂o, kliniczne cechy wklinowania o艣rodkowego uk艂adu nerwowego oraz cechy zespo艂u wykrzepiania wewn膮trznaczyniowego-DIC, trombocytopenia ze zu偶ycia.
Wzgl臋dnymi przeciwwskazaniami do wykonania zabiegu by艂y: niedokrwisto艣膰 (HGB <8,5g/ /dl); znacznego stopnia ma艂op艂ytkowo艣膰 (PLT <20x10^3/ /ul), b臋d膮ca nast臋pstwem choroby podstawowej. Po wyr贸wnaniu powy偶szych zaburze艅 oraz wykluczeniu aktywnego krwawienia oraz zespo艂u DIC, chorych kwalifikowano do zabiegu.
Za g艂贸wne wskazania do przerwania zabiegu, zgodnie z zaleceniami producenta przyj臋to: spadki ci艣nienia t臋tniczego poni偶ej 40 mmHg trwaj膮ce ponad 10 minut, bez reakcji na aminy presyjne, cechy aktywnego krwawienia, cechy rozwijaj膮cego si臋 zespo艂u DIC, obecno艣膰 skrzepliny w uk艂adzie zewn臋trznym, przeciek krwi w uk艂adzie zewn臋trznym, TMP> 600 oraz zaburzenia przep艂ywu wynikaj膮ce z uszkodzenia lub nieprawid艂owego po艂o偶enia cewnika wk艂ucia centralnego.
Liczba i czas trwania zabieg贸w uzale偶niona by艂a od aktualnego stanu chorego oraz wynik贸w bada艅 laboratoryjnych. Wszyscy chorzy uprzednio, ze wzgl臋du na wskazania, zostali zakwalifikowani do przeszczepienia w膮troby w trybie pilnym lub superpilnym. Stan og贸lny chorych oceniano na podstawie klasyfikacji UNOS, GCS oraz stopniowej klasyfikacji encefalopatii. Wszystkim chorym w analizowanej grupie przed zabiegiem wykonywano pe艂en zestaw bada艅 biochemicznych, kt贸ry powtarzano 3 godziny po jego zako艅czeniu. W grupie chorych z ostr膮 niewydolno艣ci膮 w膮troby z cechami encefalopatii w膮trobowej III i IV stopnia wykonywano tomografi臋 komputerow膮 o艣rodkowego uk艂adu nerwowego.
Do zabieg贸w FPSA zakwalifikowano 艂膮cznie 9 chorych (6 kobiet i 3 m臋偶czyzn, 艣redni wiek analizowanych chorych wynosi艂 23,5 lat). W grupie tej wykonano 艂膮cznie 18 zabieg贸w w okresie od wrze艣nia do listopada 2003 roku. Wszystkich chorych leczono w ramach oddzia艂u intensywnej terapii. Do grupy UNOS-1 zakwalifikowano 5 chorych (55,6%), 2A – 3 chorych (33,3%), 2B – 1 chorego (11,1%). 艢rednia punktacja w ramach klasyfikacji CTP wynios艂a – 7,85 punkt贸w. 2 chorych prezentowa艂o objawy encefalopatii I stopnia (22,2%), 1 - II stopnia (11,1%). Najliczniejsz膮 grup臋 stanowili chorzy z objawami encefalopatii III i IV stopnia – po 3 chorych w ka偶dej grupie (艂膮cznie 66,7%). Trzech chorych (33,3%) wymaga艂o intubacji oraz mechanicznej wentylacji ze wzgl臋du na cechy niewydolno艣ci oddechowej. Dwoje chorych (22,2%) wymaga艂o intubacji, ale bez konieczno艣ci zastosowania respiratora. Pozostali (44,5%) wymagali jedynie tlenoterapii z zastosowaniem zestawu. Pi臋cioro chorych (55,5%), ze wzgl臋du na okresowe spadki ci艣nienia t臋tniczego lub cechy niewydolno艣ci kr膮偶enia wymaga艂o ci膮g艂ej poda偶y amin presyjnych ju偶 przed zabiegiem. Zesp贸艂 w膮trobowo-nerkowy rozpoznano u 4 chorych (44,4%).
艢rednio u jednego chorego wykonano 2 zabiegi. 艢redni czas trwania jednego zabiegu wyni贸s艂 7,5 godziny. Najkr贸tszy zabieg trwa艂 6 godzin, najd艂u偶szy 9 godzin 59 minut. Jeden zabieg uko艅czono przed planowanym czasem, ze wzgl臋du na narastaj膮ce cechy niewydolno艣ci kr膮偶enia z istotnymi spadkami ci艣nienia t臋tniczego poni偶ej 50 mmHg, trwaj膮cymi ponad 10 minut, mimo ci膮g艂ej poda偶y amin presyjnych w stale zwi臋kszanych dawkach. 艢rednia warto艣膰 ci艣nienia t臋tniczego w analizowanej grupie przed zabiegiem wynosi艂a: 95 mmHg, w trakcie trwania zabiegu: 85 mmHg, natomiast po zabiegu:115 mmHg.
U wszystkich chorych obserwowano, w trakcie zabiegu tachykardi臋, kt贸ra z regu艂y ust臋powa艂a po zako艅czeniu zabiegu. U 3 chorych rejestrowano zmiany charakteru zapisu EKG, wynikaj膮ce z zaburze艅 jonowych, kt贸re ust膮pi艂y po wyr贸wnaniu powy偶szych zmian. W dw贸ch przypadkach, w czasie zabiegu dokonano zmiany filtra FX50 ze wzgl臋du na cechy wykrzepiania. Troje chorych (33,3%) zdyskwalifikowano od dalszego leczenia z zastosowaniem systemu Prometheus(r) ze wzgl臋du na cechy aktywnego krwawienia: w jednym przypadku z 偶ylak贸w prze艂yku (u chorego wykonano dora藕n膮 endoskopi臋 z obliteracj膮 偶ylak贸w), w dw贸ch przypadkach by艂o to krwawienie ze 艣luz贸wek jamy ustnej i nosa, z miejsc wk艂u膰 do偶ylnych, przewodu pokarmowego, uk艂adu oddechowego i moczowego, wynikaj膮ce z ci臋偶kiej koagulopatii. Krwawienie to jako powik艂anie stosowania heparyny jest ma艂o prawdopodobne, gdy偶 w ka偶dym przypadku wlew heparyny zatrzymywano 3 godziny przed planowanym zako艅czeniem zabiegu, po uprzednim systematycznym zmniejszaniu dawki. 艢rednia dawka heparyny stosowanej w trakcie wszystkich zabieg贸w wynios艂a 850 j/h.
Prometheus(r) system
System ten oparty jest na wykorzystaniu nowoczesnej metody hemodializy z zastosowaniem aparatu Fresenius 4008 H oraz systemu FPSA (fractionated plasma separation and adsorbtion) w sk艂ad kt贸rego wchodzi filtr albuminowy Albu-Flow oraz dwie kolumny adsorbcyjne: Prometh-1 i Prometh-2. Krew pacjenta przep艂ywa w pierwszej fazie zabiegu przez filtr albuminowy wykonany z polisulfonu (AlbuFlow), w obr臋bie kt贸rego dochodzi do oddzielenia cz膮steczek bia艂ka rz臋du wielko艣ci do 400 tys. dalton贸w (w tym albumin). Nast臋pnie oddzielone albuminy przep艂ywaj膮 przez system adsorber贸w (Prometh-1 i Prometh-2). W obr臋bie adsorber贸w zostaj膮 zwi膮zane substancje organiczne, takie jak: aromatyczne kwasy aminowe, fenole i kwasy 偶贸艂ciowe oraz bilirubina (w tym bilirubina niezwi膮zana). Oczyszczone albuminy 艂膮cz膮 si臋 ponownie z krwi膮, kt贸ra w drugiej fazie zabiegu przep艂ywa przez konwencjonalny filtr dializacyjny FX 50, gdzie dochodzi do eliminacji substancji toksycznych rozpuszczalnych w wodzie (w tym amoniaku, mocznika, kreatyniny). Nast臋pnie lini膮 偶yln膮 krew powraca do pacjenta. Zabieg wykonuje si臋 z zastosowaniem dwukana艂owych cewnik贸w dializacyjnych. Schemat systemu oraz przygotowany do zabiegu aparat Fresenius 4008H (Fresenius Medical Care AG, Bad Homburg, Germany) przedstawiaj膮 ryciny 1 i 2.
Analiza statystyczna
Analiza statystyczna por贸wnania 艣rednich warto艣ci badanych czynnik贸w zosta艂a przeprowadzona z zastosowaniem T-studenta dla pr贸b niepowi膮zanych. Wnioskowanie statystyczne by艂o przeprowadzone na poziomie p ≤ 0,05.
Wyniki
W analizowanej grupie 艣miertelno艣膰 wynosi 77,8%. Czworo chorych (44,5%) zmar艂o przed wykonaniem przeszczepienia w膮troby: 3 ze wzgl臋du na brak narz膮du do transplantacji – ponad 5 dni od czasu zg艂oszenia do pilnej OLTx, 1 chora nie wyrazi艂a zgody na leczenie operacyjne (zmar艂a w 7 dobie po wykonaniu zabiegu FPSA). Troje chorych (33,3%) zmar艂o po wykonaniu przeszczepienia w膮troby: Jeden chory w 22 dobie po operacji w nast臋pstwie psocznicy, 2 chore w 3 pierwszych dobach po OLTx w wyniku skazy krwotocznej i niewydolno艣ci wielonarz膮dowej – w pierwszym przypadku, w drugim stwierdzono 艣mier膰 pnia m贸zgu w nast臋pstwie nieodwracalnych zmian w przebiegu ostrej niewydolno艣ci w膮troby. W jednym przypadku (11,1%) wykonano transplantacj臋 z wynikiem pozytywnym. Jeden chory (11,1%) z rozpoznaniem ostrej niewydolno艣ci w膮troby w przebiegu zatrucia muchomorem sromotnikowym, po leczeniu z zastosowaniem systemu Prometheus(r) nie wymaga艂 przeszczepienia narz膮du. Wypisany z kliniki w stanie og贸lnym dobrym, pozostaje pod opiek膮 w poradni. Aktualnie z prawid艂owymi parametrami wydolno艣ci w膮troby. Dok艂adne wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3. Wyniki leczenia hemodializy Prometheus system.
NrRozpoznanieLiczba zabieg贸wEfekt ko艅cowyPrzyczyna zgonu
1o.n.w. o nieustalonej etiologii3zgonniewydolno艣膰 wielonarz膮dowa, krwawienie
2niewydolno艣膰 w膮troby przeszczepionej w przebiegu cholestazy o nieustalonej etiologii2偶yje 
3o.n.w. w przebiegu zatrucia muchomorem sromotnikowym2偶yje 
4o.n.w. w przebiegu zatrucia muchomorem sromotnikowym5zgonposocznica
5o.n.w. w przebiegu martwicy w膮troby przeszczepionej2zgonniewydolno艣膰 wielonarz膮dowa
6zaostrzenie p.n.w. w przebiegu choroby Wilsona1zgonkrwawienie, niewydolno艣膰 wielonarz膮dowa
7o.n.w. w przebiegu zatrucia paracetamolem1zgon艣mier膰 pnia m贸zgu
8o.n.w. w przebiegu zatrucia paracetamolem i alkoholem1zgonniewydolno艣膰 wielonarz膮dowa
9marsko艣膰 pozapalna po wzw C1zgonkrwawienie, niewydolno艣膰 wielonarz膮dowa
W trakcie przeprowadzonych zabieg贸w z zastosowaniem systemu Prometheus(r), odnotowano przede wszystkim jego efekt detoksykacyjny. U偶ycie filtra FX50 oraz adsorber贸w umo偶liwia istotne obni偶enie w surowicy krwi st臋偶enia amoniaku oraz bilirubiny ca艂kowitej (w trakcie tych pierwszych zabieg贸w nie oznaczano poszczeg贸lnych frakcji bilirubiny tj. bilirubiny zwi膮zanej i niezwi膮zanej). 艢rednia warto艣膰 oznaczanych parametr贸w wynosi艂a przed i po zabiegu odpowiednio: amoniak: 212,2 mmol/l versus 131,3 mmol/l (s膮 to warto艣ci 艣rednie); bilirubina ca艂kowita: 19,42 mg/dl versus 10,86 mg/dl. Szczeg贸lnie dobry efekt obni偶enia st臋偶enia bilirubiny w surowicy krwi, w wyniku zastosowania dw贸ch kolejnych zabieg贸w FPSA obserwowali艣my u chorej z przewlek艂膮 niewydolno艣ci膮 w膮troby przeszczepionej w przebiegu cholestazy (po 1 zabiegu poziom ten obni偶y艂 si臋 z 69,8 mg/dl do 29,1 mg//dl, w drugim dniu z 52,8 mg/dl do 31,5 mg/dl). W grupie chorych z objawami zespo艂u w膮trobowo-nerkowego stwierdzono r贸wnie偶 istotne obni偶enie poziomu kreatyniny w surowicy krwi a tak偶e mocznika, chocia偶 wyj艣ciowe st臋偶enie mocznika w tej grupie chorych z niewydolno艣ci膮 w膮troby, szczeg贸lnie o piorunuj膮cym przebiegu nie osi膮ga艂o wysokich warto艣ci (maksymalnie do 98,4mg/dl) ze wzgl臋du na upo艣ledzenie syntezy mocznika w uszkodzonym mi膮偶szu narz膮du. 艢rednie warto艣ci obu parametr贸w przed i po zabiegu w ca艂ej analizowanej grupie wynosi艂y odpowiednio: mocznik: 49,1 mg/dl versus 22,7 mg//dl; kreatynina: 1,89 mg/dl versus 1,2 mg/dl. Natomiast w grupie chorych z objawami zespo艂u w膮trobowo-nerkowego st臋偶enie mocznika przed i po zabiegu wynosi艂o: 87,4 mg/dl versus 44,2 mg/dl, kreatyniny: 2,45 mg/dl versus 1,67 mg/dl. W dw贸ch przypadkach chorych z rozpoznanym zespo艂em w膮trobowo-nerkowym i anuri膮 w jego przebiegu, po wykonaniu zabieg贸w uzyskano uruchomienie diurezy.
Po zabiegach stwierdzono r贸wnie偶 istotne obni偶enie takich parametr贸w, jak (warto艣ci 艣rednie): AST- 1370,2 U/l przed zabiegiem – 573,9 U/l po zabiegu; ALT-2017,6 U/l przed – 864,4 U/l po zabiegu; INR- 5,34 przed i 4,05 po zastosowaniu systemu Prometheus. Zabiegi umo偶liwi艂y r贸wnie偶 wyr贸wnanie zaburze艅 gospodarki kwasowo-zasadowej oraz wodno-elektrolitowej. 艢rednie warto艣ci pH, st臋偶enia sodu, potasu, wapnia i magnezu przed i po zabiegu wynosi艂y odpowiednio: 7,0 versus 7,29; 126,8 versus 136,6 mmol/l; 4,04 versus 3,87 mmol/l; 1,89 versus 2,27 mmol/l; 0,53 versus 0,76 mmol/l.
W trakcie zabieg贸w z zastosowaniem systemu Prometheus(r) mo偶liwa by艂a r贸wnie偶 regulacja ciep艂oty cia艂a. Zdecydowana wi臋kszo艣膰 chorych (%) w analizowanej grupie charakteryzowa艂a si臋 nisk膮 temperatur膮 cia艂a, kt贸ra przed zabiegiem wynosi艂a 艣rednio 35,6 stopni C. Po zabiegu u chorych rejestrowano normotermi臋 a 艣rednia temperatura cia艂a wynosi艂a 36,7 stopni C.
Dok艂adn膮 analiz臋 wynik贸w bada艅 laboratoryjnych wykonywanych przed zabiegiem i 3 godziny po jego zako艅czeniu przedstawia tabela 4.
Tabela 4. Analiza wynik贸w bada艅 laboratoryjnych.
Parametr PPrzed zabiegiem Po zabiegu
Bilirubina ca艂kowita (mg/dl) p 艁 0,05 19,42 10,86
Amoniak (mmol/l) p 艁 0,05212,2131,3
Mocznik (mg/dl) ns 49,1 22,7
Kreatynina (mg/dl) ns1,91,2
Bia艂ko ca艂kowite (g/dl) ns 5,4 5,24
Albuminy (g/dl) ns 2,65 2,52
AST (U/l) 1370,21370,2 573,9
ALT (U/l) p 艁 0,05 2027,6 864,4
LDH (U/l) ns 4592,6 2068,9
GGTP (U/l) ns 87,6 78,7
ALKP (U/l) ns 94,3 91,2
INR ns 5,5 4,5
APTT (s) ns 53,8 49,7
Wska藕nik protrombinowy (%) ns 26,9 29,9
Fibrynogen (mg/dl) ns 132,4 129,7
Na (mmol/l) p ≤ 0,05 126,8 136,6
K (mmol/l) ns 4,04 3,87
Ca (mmol/l) ns 1,89 2,27
Mg (mmol/l) ns 0,53 0,76
PH ns 7,0 7,29
Om贸wienie
Ostra niewydolno艣膰 w膮troby bez mo偶liwo艣ci wykonania transplantacji obarczona jest wysokim odsetkiem 艣miertelno艣ci dochodz膮cym do 60-70%. Powstaje ona w wyniku martwicy du偶ej liczby hepatocyt贸w. Badania histopatologiczne bioptat贸w w膮troby pobranych autopsyjnie wykaza艂y, 偶e martwica kom贸rek w膮trobowych obejmowa艂a w tych przypadkach wi臋cej ni偶 70% og贸lnej ich liczby. Jedyn膮 skuteczn膮 metod膮 leczenia przyczynowego w tych wypadkach jest transplantacja w膮troby. Niestety, czas oczekiwania na narz膮d do przeszczepienia w trybie superpilnym jest do艣膰 d艂ugi, w naszym materiale wynosi on 5 dni.
W tym okresie najistotniejszym czynnikiem warunkuj膮cym powodzenie leczenia jest ograniczenie destrukcji hepatocyt贸w i stopnia martwicy narz膮du oraz zapobieganie niekorzystnym powik艂aniom wielonarz膮dowym rozwijaj膮cym si臋 w nast臋pstwie nag艂ego upo艣ledzenia funkcji w膮troby, przede wszystkim jej funkcji detosykacyjnych. Dane z pi艣miennictwa oraz w艂asne do艣wiadczenia wskazuj膮 na korzystne efekty leczenia tych chorych z zastosowaniem systemu FPSA-Prometheus (19, 20, 21, 22, 23). W trakcie zabieg贸w, w analizowanej grupie chorych stwierdzili艣my istotne obni偶enie st臋偶enia amoniaku w surowicy krwi (p), kt贸rego niekorzystny wp艂yw na o艣rodkowy uk艂ad nerwowy prowadz膮cy do rozwoju obrz臋ku m贸zgu wykaza艂o wielu autor贸w (24, 25). Ze wzgl臋du na brak mo偶liwo艣ci nie dokonywano pomiar贸w ci艣nienia 艣r贸dczaszkowego.
Istotne znaczenie dla tego typu powik艂a艅 maj膮 r贸wnie偶 zaburzenia jonowe (g艂贸wnie hiponatremia), zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej, oraz zaburzenia termoregulacji. Cordoba i wsp. sugeruj膮, 偶e utrzymuj膮ca si臋 hiponatremia nasila dzia艂anie amoniaku w indukcji obrz臋ku m贸zgu (26). Z kolei Jalan i wsp. oceniaj膮, 偶e hipotermia prowadzi do redukcji ci艣nienia 艣r贸dczaszkowego u chorych z ostr膮 niewydolno艣cia w膮troby w przebiegu zatrucia paracetamolem (27). Whitelaw natomiast uwa偶a, 偶e hipotermia mo偶e prowadzi膰 do obni偶enia st臋偶enia amoniaku (28). Bazuj膮c na wymienionych danych z pi艣miennictwa starali艣my si臋 w ka偶dym przypadku utrzyma膰 w trakcie zabiegu temperatur臋 cia艂a w granicach 36-37°C (wi臋kszo艣膰 tj. 55,6% chorych przed zabiegiem prezentowa艂a nisk膮 temperatur臋 cia艂a nawet poni偶ej 36°C). Stwierdzon膮 przed zabiegiem hiponatremi臋 oraz zaburzenia r贸wnowagi kwasowo-zasadowej wyr贸wnywali艣my, dzi臋ki mo偶liwo艣ciom systemu Prometheus w trakcie trwania zabiegu. Po zabiegu obserwowali艣my wyr贸wnanie tych zaburze艅 prowadz膮ce do uzyskania warto艣ci st臋偶enia sodu w granicach przyj臋tej normy oraz prawid艂owego pH surowicy krwi. W analizowanej grupie 9 chorych, w kt贸rej zastosowano leczenie z u偶yciem systemu Prometheus stwierdzono obrz臋k m贸zgu, potwierdzony badaniami obrazowymi (CT) w dw贸ch przypadkach (22,2%). U jednej chorej w toku dalszych bada艅, po wykonanym przeszczepieniu w膮troby, potwierdzono 艣mier膰 pnia m贸zgu (11,1%). W pozosta艂ej grupie chorych nie uda艂o si臋 jednak (poza jednym przypadkiem) zdecydowanie poprawi膰 stanu 艣wiadomo艣ci ocenianej w skali Glasgow oraz zredukowa膰 stopnia encefalopatii. Z drugiej jednak strony poza opisanymi wy偶ej dwoma przypadkami nie stwierdzono r贸wnie偶 istotnego pogorszenia w tej materii.
Kolejnym obserwowanym, korzystnym efektem dzia艂ania systemu Prometheus by艂o istotne obni偶enie st臋偶enia bilirubiny w surowicy krwi, szczeg贸lnie u chorej z marsko艣ci膮 w膮troby w przebiegu cholestazy, u kt贸rej po dw贸ch kolejnych zabiegach zredukowano st臋偶enie bilirubiny o 50%.
Zdecydowana wi臋kszo艣膰 chorych (77,8%) zakwalifikowanych do zabieg贸w z zastosowaniem systemu Prometheus prezentowa艂a objawy ostrej niewydolno艣ci w膮troby. W dw贸ch przypadkach (22,2%) rozpoznano przewlek艂膮 niewydolno艣膰 narz膮du w okresie dekompensacji. Wszyscy chorzy zostali zakwalifikowani do transplantacji w膮troby w trybie superpilnym i przyspieszonym. U jednego chorego (11,1%) z rozpoznaniem ostrej niewydolno艣ci w膮troby spowodowanej zatruciem muchomorem sromotnikowym odst膮piono od operacji, ze wzgl臋du na zdecydowan膮 popraw臋 stanu og贸lnego oraz wydolno艣ci mi膮偶szu w膮troby po wykonaniu 2 zabieg贸w z zastosowaniem systemu Prometheus. Przypadek ten by膰 mo偶e potwierdza sugesti臋 dotycz膮c膮 roli skojarzonego procesu wysokoprzep艂ywowej dializy (high-flux) i adsorpcji, zastosowanych w omawianym systemie jako „pomostu w kierunku” proces贸w regeneracji, szczeg贸lnie we wczesnym okresie choroby, kiedy nie dosz艂o jeszcze do uszkodzenia du偶ej liczby hepatocyt贸w (20). Z drugiej jednak strony wed艂ug Muto i wsp. istotn膮 rol臋 w rozwoju piorunuj膮cej niewydolno艣ci w膮troby odgrywa aktywacja kaskady prozapalnych cytokin (29). Rifai i wsp. obserwowali natomiast, 偶e po zastosowaniu FPSA-Prometheus st臋偶enie bia艂ka C-reaktywnego (CRP), interleukiny 6 (IL 6) oraz TNF α, kt贸rych st臋偶enie przed zabiegiem by艂o zawsze podwy偶szone, po zabiegu nie zmnienia艂o si臋 w istotny spos贸b (30).
艢miertelno艣膰 w analizowanej grupie jest do艣膰 wysoka i wynosi 77,8% i jest nieco wy偶sza ni偶 podawana w pi艣miennictwie. Zwi膮zane jest to najprawdopodobniej ze zbyt p贸藕nym zg艂aszaniem chorych z niewydolno艣ci膮 w膮troby, szczeg贸lnie o pirunuj膮cym przebiegu do o艣rodk贸w wyspecjalizowanych w leczeniu tego typu jednostek chorobowych z mo偶liwo艣ci膮 wykonania transplantacji. Przewa偶aj膮ca cz臋艣膰 chorych w momencie przyj臋cia do Kliniki demonstrowa艂a kliniczne objawy niewydolno艣ci wielonarz膮dowej z encefalopati膮 III lub IVstopnia.
Podsumowuj膮c mo偶na stwierdzi膰, i偶 zastosowanie systemu FPSA-Prometheus 4008H umo偶liwia usuwanie toksyn zar贸wno zwi膮zanych z bia艂kami jak i rozpuszczalnych w wodzie do nagromadzenia, kt贸rych dochodzi w przebiegu niewydolno艣ci w膮troby, a kt贸rych dzia艂anie prowadzi do szeregu powik艂a艅 ze strony innych uk艂ad贸w. Wydaje si臋, 偶e mo偶e mie膰 zastosowanie w objawowym leczeniu chorych z niewydolno艣ci膮 w膮troby przed planowanym przeszczepieniem narz膮du. Wyniki te s膮 wst臋pne, opracowane ma ma艂ym materiale 9 chorych. Ocena skuteczno艣ci tej metody wymaga kontynuacji bada艅 klinicznych.
Pi艣miennictwo
1. O´Grady J.G., et al.: Acute liver failure: redefining the syndromes. Lancet, 1993, 342: 273-75.
2. Lake J.R.: Changing indications for liver transplantation. Gastroenterol. Clin. North. Am., 1993; 22: 213-29.
3. Bismuth H., et al.: Liver transplantation in Europe for patients with acute liver failure. Semin. Liver. Dis., 1996; 16: 415-25.
4. Nyckowski P. et al.: Liver Transplantation in patients with hepatic failure. Transpl. Proceedings, 2002; 34: 631-34.
5. Knell A.J., Dukes D.C.: Dialysis procedure in acute liver coma. Lancet, 1976; 2: 402-03.
6. Redeker A.G., Yamahiro H.S.: Controlled trial of exchange-transfusion therapy in fulminant hepatitis. Lancet, 1973; 1: 3-6.
7. Trey C., et al.: Treatment of hepatic coma by exchange blood transfusion. N. Engl. J. Med., 1966; 274: 473-81
8. O´Grady J.G., et al.: Controlled trials of charcoal haemoperfusion and prognostic factors in fulminant hepatic failure. Gastroenterology, 1998; 94: 1186-92.
9. Singer A.L., et al.: Role of plasmapheresis in the management of acute hepatic failure in children. Annals of Surgery, 2001; 243(3): 418-24.
10. Madsubara S. et al.: Continuous removal of middle molecules by hemofiltration in patients with acute liver dysfunction. Critical Care Medicine, 1990; 18: 1331-35.
11. Yamazaki Z., et al.: Extracorporeal methods of liver failure treatment. Biomater Artif. Cells. Artif. Organs, 1987; 15: 667-75.
12. Rozga J., et al.: Development of a hybrid bioartifical liver. Ann Surg, 1993; 217: 502-511.
13. Rozga J., et al.: Development of a bioartifical iver: properties and function of a hollow fiber module inoculated with liver cells. Hepatology, 1993; 17: 258-65.
14. Watanabe F.D., et al.: Clinical experience with a bioartifical liver in the treatment of severe liver failure. A phase I clinical trial. Ann. Surg., 1997; 225: 484-94.
15. Kreymann B., et al.: Albumin dialysis: Effective removal of copper in a patient with fulminant Wilson disease and successful bridging to liver transplantation: a new possibility for the elimination of protein-bound toxins. Hepatology, 1999; 31: 1080-82.
16. Stange J., et al.: A new procedure for the removal of protein bound drugs and toxins. ASAJO J, 1993; 39: 621-25.
17. Stange J., et al.: Molecular Adsorbent Recycling System (MARS): clinical results of a new membrane-based blood purification system for bioartifical liver support. Artificial Organs, 1999; 23: 319-30.
18. Falkenhagen D., et al.: Fractionated plasma separation and adsorption system: A novel system for blood purification to remove albumin bound substances. Artificial Organs, 1999; 23: 81-6.
19. Rifai K., et al.: Prometheus – a new extracorporeal device for the treatment of liver failure. Hepatology, 2003.
20. Kramer L., et al.: Successful treatment of refractory cerebral oedema in ecstasy/cocaine – induced fulminant hepatic failure using a new high-efficacy liver detoxification device (FPSA-Prometheus). Wien Klin Wochenschr., 2003; 115.
21. Kramer L., et al.: Clinical experience with artifical liver support in chronic liver failure with encephalopathy. ASAJO J., 2000; 46: 211-16.
22. Strobl W., et al.: The fractionated plasma separation and adsorbtion system: in vitro evaluation and first clinical results. ASAJO J., 1999; 45: 194-7.
23. O´Grady J.G., et al.: Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology, 1989; 97(2): 439-45.
24. Clemmenson J.O., et al.: Cerebral herniation in patients with acute liver failure is correlated with arterial ammonia concentration. Hepatology, 1999; 29: 648-646.
25. Butterworth R.F., et al.: Ammonia: a key factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Neurochem Pathol. 1987; 6: 1-12.
26. Cordoba J., et al.: Chronic hyponatremia exacerbates ammonia-induced brain edema in rats after portocaval anastomosis. J. Hepatol. 1998; 29: 589-94.
27. sJalan R., et al.: Moderate hypothermia for uncontrolled intracranial hypertension in acute liver failure. Lancet. 1999; 354: 1164-68.
28. Whitelaw A., et al.: Emergency treatment of neonatal hyperamonaemic coma with mild systemic hypothermia. Lancet, 2001; 358: 36-38.
29. Muto Y., et al.: Pathobiology of fulminant hepatitis. Viral Hepatitis and Liver Disease. 1994; 200-203.
30. Rifai K., et al.: Cytokines and coagulation factors are not removed during albumin dialysis with the Prometheus device. EASL 2004, Berlin, 14-18.04.2004.
otrzymano: 2005-02-14
zaakceptowano do druku: 2005-10-21

Adres do korespondencji:
*Marek Krawczyk
Katedra i Klinika Chirurgii Og贸lnej Transplantacyjnej i W膮troby
ul. Banacha 1, 02-097 Warszawa
tel. (0-22) 599-25-45, tel./fax: (0-22) 599-15-45
e-mail: hepaclin@waw.pdi.net

Post阷y Nauk Medycznych 2/2006
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych