漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 1/2008, s. 23-29
*Urszula Fiszer, Joanna J臋drzejczak, Witold Palasik
Post臋py w diagnostyce i leczeniu chor贸b neurologicznych
Progress in the diagnosis and treatment of neurological diseases
Klinika Neurologii i Epileptologii Centrum Medycznego Kszta艂cenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr. hab. med. Urszula Fiszer
Streszczenie
Neurologia jest intensywnie rozwijaj膮c膮 si臋 cz臋艣ci膮 medycyny. Dotyczy bada艅 zwi膮zanych z etiopatogenez膮 chor贸b neurologicznych, nowymi technikami diagnostycznymi oraz wdro偶eniem odpowiedniego post臋powania terapeutycznego.
Summary
Neurology is an intensively developing area of medicine. This regards the research concerning etiopathogenesis of neurological diseases, new diagnostic techniques and implementation of an appropriate therapeutical procedure.
W artykule przedstawiono wybrane zagadnienia w zakresie diagnostyki i leczenia udar贸w m贸zgu, padaczki, choroby Parkinsona oraz stwardnienia rozsianego.
Nowoczesne post臋powanie w udarze m贸zgu
Udar m贸zgu stanowi jedn膮 z g艂贸wnych przyczyn hospitalizacji i umieralno艣ci na 艣wiecie. Wed艂ug obecnie powszechnych ocen w krajach uprzemys艂owionych udar m贸zgu jest trzeci膮 w kolejno艣ci przyczyn膮 zgon贸w po chorobach uk艂adu sercowo-naczyniowego i nowotworach. Stanowi on r贸wnocze艣nie g艂贸wn膮 przyczyn臋 niesprawno艣ci i trwa艂ego inwalidztwa. Problem skutecznego leczenia udaru jest interdyscyplinarny i stanowi nie tylko problem medyczny, ale tak偶e powa偶ny problem ekonomiczny.
Niezwykle wa偶nym elementem w nowoczesnym post臋powaniu z udarem niedokrwiennym oraz krwotocznym m贸zgu jest stworzenie specjalistycznych pododdzia艂贸w udarowych (1). W ostatnich latach coraz powszechniejsze sta艂o si臋 przekonanie, 偶e udar m贸zgu jest stanem nagl膮cym. Wykazano, 偶e rokowanie u tych chorych znacznie poprawia szybka hospitalizacja w specjalistycznych oddzia艂ach leczenia udaru i rehabilitacji poudarowej. Stwarzaj膮 one warunki do sta艂ego monitorowania podstawowych funkcji 偶yciowych, szybk膮 reakcj臋 w razie ich za艂amywania si臋 i przeprowadzenie wysoce specjalistycznego leczenia trombolitycznego oraz rozpocz臋cie wczesnej rehabilitacji ruchowej ju偶 w pierwszych godzinach udaru. Wszystko to daje choremu szans臋 szybkiego powrotu do sprawno艣ci lub istotne zmniejszenie inwalidztwa i powik艂a艅 wczesnej fazy udaru (2, 3).
Sukcesem ostatnich czas贸w mo偶na okre艣li膰 fakt, 偶e uda艂o si臋 zmieni膰 w post臋powaniu lekarzy spojrzenie na udar jako na stan nagl膮cy wynikaj膮cy z zagro偶enia 偶ycia, jaki i z mo偶liwo艣ci skutecznego leczenia udaru niedokrwiennego m贸zgu przy u偶yciu trombolizy z reaktywowanym tkankowym aktywatorem plazminogenu (rtPA) (4, 5). Tromboliza 偶ylna jak i t臋tnicza bezdyskusyjnie stanowi najbardziej skuteczn膮 form臋 leczenia. Ma ona wiele przeciwwskaza艅 i efekt贸w niepo偶膮danych, ale zastosowanie jej w okresie do 3 godzin od wyst膮pienia udaru mo偶e by膰 dla chorego szans膮 pe艂nego powrotu do zdrowia w艂膮cznie z ust膮pieniem deficyt贸w neurologicznych.
Jest to leczenie maj膮ce jednak znaczne ograniczenia, g艂贸wnym jest okno terapeutyczne. Wed艂ug obecnie obowi膮zuj膮cych zasad wymagane jest podj臋cie leczenia przy u偶yciu rtPA do 3 godzin od momentu wyst膮pienia pierwszych objaw贸w chorobowych. W tym czasie chory musi dotrze膰 do szpitala oraz mie膰 wykonane podstawowe badania potwierdzaj膮ce rozpoznanie udaru niedokrwiennego. Istnieje du偶a szansa na wyd艂u偶enie tego czasu do 6 godzin. Dysponujemy coraz wi臋ksz膮 ilo艣ci膮 danych, ustalonych na podstawie wieloo艣rodkowych bada艅 potwierdzaj膮cych pozytywny efekt takiego post臋powania. Wyd艂u偶enie tego czasu do 6 godzin znacznie powi臋kszy艂oby liczb臋 chorych mog膮cych skorzysta膰 z tego typu leczenia (6). Jak bowiem wynika z opracowa艅 badawczych tylko nieznaczna cz臋艣膰 chorych mo偶e by膰 poddana tej formie leczenia przy obowi膮zywaniu dotychczasowego trzygodzinnego okna terapeutycznego (7). Szacuje si臋, 偶e tylko 10% chorych mo偶e potencjalnie by膰 poddana tej formie leczenia. Barsan i wsp. (8) uwa偶aj膮, 偶e na czas przybycia chorego do szpitala maj膮 wp艂yw nast臋puj膮ce czynniki: pora dnia, czynniki geograficzne oraz stopie艅 zaawansowania organizacji opieki medycznej w danym kraju. Istotny jest tak偶e poziom edukacji spo艂ecznej jak i pracownik贸w s艂u偶by zdrowia. Chory cz臋sto trafia do szpitala z op贸藕nieniem nie tylko z powodu w艂asnej lub opiekun贸w niewiedzy, braku przekonania o konieczno艣ci uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej. Istotnym elementem tego op贸藕nienia jest tak偶e nieprawid艂owa ocena stanu chorego przez osoby udzielaj膮ce pierwszej pomocy oraz traktowanie udaru przez niekt贸rych lekarzy, w tym lekarzy rodzinnych, jako stanu niewymagaj膮cego pilnej interwencji.
Dlatego te偶, aby terapii trombolitycznej by艂a poddana jak najwi臋ksza grupa chorych i by艂a ona skuteczna, kluczowym staje si臋 tak偶e stworzenie odpowiedniego zespo艂u ludzi. Zar贸wno na etapie od domu chorego do szpitala, jak i tych, kt贸rzy kwalifikuj膮 chorego do leczenia trombolitycznego. Powinno si臋 to odbywa膰 wg 艣ci艣le okre艣lonych, dobrze opanowanych zasad, tak, aby decyzja o podj臋ciu leczenia odby艂a si臋 w jak najkr贸tszym czasie, ale jednocze艣nie by艂a efektem wnikliwej oceny stanu chorego. Dzia艂ania te powinny jednocze艣nie wykluczy膰 wszystkie ewentualne przeciwwskazania mog膮ce doprowadzi膰 do niebezpiecznych powik艂a艅, z kt贸rych jednym z najpowa偶niejszych jest krwawienie 艣r贸dm贸zgowe. Chory wst臋pnie wybrany do leczenia trombolitycznego musi przej艣膰 pewn膮 liczb臋 bada艅. Przede wszystkim lekarz odpowiedzialny za ten proces powinien sprawnie pos艂ugiwa膰 si臋 podstawowymi skalami stosowanymi przy ocenie chorego z udarem m贸zgowym: skal膮 udarow膮 Narodowego Instytutu Zdrowia – National Institute of Health Stroke Stroke (NIHSS) oraz Glasgow Come Scale (GCS). Obecnie do leczenia dopuszczani s膮 chorzy, kt贸rzy w skali NIHSS znajduj膮 si臋 w przedziale od 6 do 25 pkt, a w skali GCS znajduj膮 si臋 na poziomie 9 i wi臋cej punkt贸w. Poza tym od lekarza wymaga si臋 sprawno艣ci w samodzielnej ocenie wynik贸w badania tomografii komputerowej (TK) m贸zgu. Jest to kluczowy moment w ca艂ym procesie, bowiem od w艂a艣ciwej oceny zale偶y, jakie b臋dzie ryzyko ewentualnych powik艂a艅 zwi膮zanych z leczeniem (9).
Do leczenia kwalifikowani s膮 chorzy, u kt贸rych w badaniu TK nie stwierdza si臋 zmian 艣wiadcz膮cych o tym, 偶e obszar niedokrwienia jest wi臋kszy od 33% zakresu unaczynienia t臋tnicy 艣rodkowej m贸zgu. Badanie TK w spos贸b wystarczaj膮cy okre艣la wczesne objawy niedokrwienia, r贸偶nicuje tzw. stare ogniska niedokrwienia, ukazuje ewentualny obrz臋k m贸zgu i w spos贸b wystarczaj膮cy pozwala na wykrycie ewentualnego krwawienia 艣r贸dm贸zgowego. Dotychczas badanie rezonansu magnetycznego (NMR) przy obecnie stosowanych procedurach nie jest konieczne. Jednak coraz cz臋艣ciej wskazuje si臋, 偶e w przypadku wyd艂u偶enia okna terapeutycznego o kolejne 3 godziny, jak i w celu zmniejszenia ilo艣ci powik艂a艅 wyst臋puj膮cych przy stosowaniu leczenia trombolitycznego wskazane by艂oby zast膮pienie TK badaniem NMR. Poza badaniami neuroobrazuj膮cymi konieczne jest wykonanie okre艣lonych bada艅 krwi. Powinny one obejmowa膰: morfologi臋, podstawowe parametry biochemiczne krwi oceniaj膮ce poziom glukozy, wydolno艣膰 nerek, w膮troby oraz podstawowe parametry uk艂adu krzepni臋cia. W przypadku oceny glikemii stwierdzenie poziomu poni偶ej 50 mg/dl lub powy偶ej 400 mg/dl dyskwalifikuje od leczenia. Przeciwwskazaniem nie jest przyjmowanie aspiryny, klopidogrelu, heparyny (o ile nie jest nadmiernie wyd艂u偶ony czas kaolinowo-kefalinowy) oraz 艣rodk贸w przeciwkrzepliwych (o ile INR nie przekracza 1,6). Ci膮gle pozostaje dyskusyjne jak kwalifikowa膰 chorych, kt贸rzy obudzili si臋 ju偶 z objawami udaru. Obecnie jednak ustalono, 偶e w takich przypadkach brak jest mo偶liwo艣ci precyzyjnego okre艣lenia pocz膮tku choroby i nie mo偶e on by膰 brany pod uwag臋 do leczenia. Przy kwalifikacji chorego do leczenia trombolitycznego musimy poza tym wykluczy膰 nast臋puj膮ce zdarzenia: przebyty du偶y zabieg chirurgiczny, choroba terminalna, czyli nierokuj膮ca wyleczenia, stan neurologiczny w skali NIHSS i GCS niemieszcz膮cy si臋 w ustalonych granicach, szybkie wycofywanie si臋 objaw贸w deficytu neurologicznego przemawiaj膮cych za rozpoznaniem przemijaj膮cego incydentu niedokrwienia (TIA), stany drgawkowe, przebyte incydenty krwawienia, nieustabilizowane ci艣nienie t臋tnicze, powy偶ej 185/110, kt贸re nie ulega obni偶eniu mimo intensywnego leczenia w okresie kwalifikowania chorego, brak zgody, przebyty w ci膮gu ostatnich 3 miesi臋cy udar niedokrwienny m贸zgu (nie obejmuje to incydent贸w TIA), wykonywane w ci膮gu ostatnich dw贸ch tygodni, du偶e zabiegi operacyjne, obecno艣膰 malformacji naczyniowych. Poza tym istnieje wiele innych, specyficznych, wymienionych szczeg贸艂owo na stronie internetowej http://tun.amwaw.edu pl. S膮 one zgodne z zasadami opracowanymi przez Ameryka艅sk膮 Rad臋 Udaru M贸zgu zaadaptowane na polski grunt przez grup臋 neurolog贸w z Klinik Neurologii: Akademii Medycznej w Warszawie (Kier. Prof. Hubert Kwieci艅ski) i Instytutu Psychiatrii i Neurologii (Kier. Prof. Anna Cz艂onkowska).
Spos贸b podawania leku jest bardzo prosty, ale wymaga jednocze艣nie wnikliwej obserwacji chorego w czasie podawania leku i w okresie bezpo艣rednio po jego zastosowaniu. Monitorowanie chorego w odpowiednich warunkach sali udarowej pozwala na wdro偶enie odpowiedniego leczenia w razie wyst膮pienia powik艂a艅. W takim przypadku, gdy stan chorego nagle zaczyna si臋 pogarsza膰, nale偶y natychmiast zatrzyma膰 podawanie rtPA, zbada膰 parametry krzepni臋cia, podstawowe parametry biochemiczne i morfologiczne krwi, oraz powt贸rzy膰 w trybie pilnym TK. W razie stwierdzenia wyst膮pienia krwawienia poda膰 艣wie偶o mro偶one osocze i zgodn膮 grupowo jednostk臋 masy p艂ytkowej. Z tego powodu chory musi mie膰 oznaczon膮 grup臋 krwi. Mimo, 偶e rtPA niczym nie r贸偶ni si臋 od naturalnego aktywatora plazminogenu, mo偶e wyst膮pi膰 wstrz膮s anafilaktyczny (10).
W razie braku efektu do偶ylnej trombolizy podejmowane s膮 zabiegi trombolizy dot臋tniczej. W okre艣lonych stanach stosowana jest ona w kombinacji z tromboliz膮 do偶yln膮 (11). W przypadku udaru spowodowanego zamkni臋ciem t臋tnicy 艣rodkowej u偶ycie trombolizy dot臋tniczej w kombinacji, gdy jest poprzedzona do偶yln膮, okno terapeutyczne jest wyd艂u偶one do 6 godzin.
Ostatnie badania nie potwierdzi艂y przewagi zabieg贸w wewn膮trznaczyniowych nad endarterektomi膮 t臋tnic szyjnych.
Post臋py w leczeniu padaczki
W艣r贸d epileptolog贸w i organizacji mi臋dzynarodowych panuje przekonanie, 偶e w ostatnich kilkunastu latach nast膮pi艂 du偶y post臋p w epileptologii. Zakres post臋pu obejmuje szereg dziedzin nauki takich jak: neurologia, neurofizjologia, neurofarmakologia, neurodiagnostyka, psychologia, neurochirurgia. Wypadkow膮 tego rozwoju nauki jest poprawa jako艣ci opieki zdrowotnej wi臋kszo艣ci chorych z padaczk膮.
Celem leczenia padaczki jest pomoc choremu w uzyskaniu zadowalaj膮cego dostosowania si臋 do wymog贸w 偶ycia. D膮偶eniem powinno by膰 ust膮pienie, b膮d藕 minimalizacja cz臋sto艣ci napad贸w, zmniejszenie ich ci臋偶ko艣ci, zapobiegania ich nawrotowi i uzyskanie jak najmniejszych objaw贸w toksycznych.
Stanowisko klinicyst贸w zajmuj膮cych si臋 padaczk膮 powinno si臋 w r贸wnie powa偶nym stopniu koncentrowa膰 na zmniejszeniu liczby napad贸w, jak i na poprawie funkcjonowania psychospo艂ecznego chorych na padaczk臋.
Ostatnie pi臋tnastolecie z jednej strony charakteryzuje si臋 zwi臋kszon膮 dost臋pno艣ci膮 nowych lek贸w przeciwpadaczkowych, a z drugiej, co niezwykle wa偶ne nast膮pi艂a poprawa zrozumienia, jakie powinno by膰 post臋powanie terapeutyczne. Zastosowanie dla oceny lek贸w wielu modeli padaczki pozwoli艂o na okre艣lenie profilu farmakologicznego nowego leku i przewidywania dzia艂ania na r贸偶ne postaci padaczki. Dzi臋ki temu terapia przeciwpadaczkowa wesz艂a na drog臋 bardziej swoistego leczenia poszczeg贸lnych rodzaj贸w napad贸w (12).
Coraz wi臋ksz膮 rol臋 odgrywa leczenie zgodne z zasadami medycyny opartej na dowodach (13). Przedstawiony raport Ameryka艅skiej Akademii Neurologii wychodzi naprzeciw wielu zasadniczym pytaniom: jaki lek nowej generacji nale偶y w艂膮czy膰 w nowo zdiagnozowanej padaczce, a jaki wybra膰 w leczeniu padaczek lekoopornych (14). W 2006 roku Komisja Mi臋dzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej opublikowa艂a wytyczne dotycz膮ce stosowania lpp, szczeg贸lnie rozpoczynania leczenia u chorych z padaczk膮. Analiza zosta艂a oparta o dost臋pne w bazie Medline, Current Contents i Cochrane Library artyku艂y od 1940-do lipca 2005. Ocena obj臋艂a 50 randomizowanych kontrolowanych bada艅 i 7 metaanaliz (15). Standardy medyczne staj膮 si臋 og贸lnie przyj臋t膮 strategi膮 praktyki lekarskiej. Maj膮 one na celu pomoc w optymalizacji leczenia. Nale偶y jednak pami臋ta膰 o zasadniczej i nadrz臋dnej zasadzie lekarskiej – indywidualnym traktowaniu ka偶dego chorego. Standardy mog膮 by膰 jedynie og贸lnymi wskazaniami, ale nie zestawem obowi膮zkowych sztywnych regu艂. Okre艣laj膮 one minimum, procesu diagnostyczno-terapeutycznego, kt贸re powinno by膰 spe艂nione. W Polsce w 2000 roku opracowano przez Komisj臋 Polskiego Towarzystwa Epileptologii i opublikowano w kwartalniku „Epileptologii” Standardy Diagnostyki i Leczenia Chorych z Padaczk膮 w Polsce (16). Warto podkre艣li膰 fakt, i偶 podstaw膮 prawid艂owego leczenia jest dobra diagnostyka neurofizjologiczna i neuroobrazuj膮ca, a standardem w post臋powaniu diagnostycznym jest wykonanie badania NMR u chorych z padaczk膮.
Na podstawie dost臋pnych analiz nie mo偶na jeszcze opracowa膰 wytycznych, kt贸rych celem by艂aby og贸lna rekomendacja, jakim lekiem mo偶na rozpoczyna膰 leczenie padaczki.
Pojawienie si臋 w ostatnich latach na rynku farmaceutycznym serii kilkunastu nowych lek贸w przeciwpadaczkowych (lpp) [ wigabatryna (VGB), lamotrygina (LTG), felbamat (FBM), okskarbazepina (OCBZ), topiramat (TPM), gabapentyna (GBP), tiagabina (TGB), lewetyracetam (LEV), pregabalina (PGB)] stworzy艂y dla neurolog贸w zajmuj膮cych si臋 padaczk膮 wspania艂e pole do dzia艂ania terapeutycznego. Przy wyborze leku nale偶y si臋 kierowa膰 znajomo艣ci膮 profilu farmakologicznego leku, jego skuteczno艣ci膮, potencjalnymi interakcjami oraz objawami niepo偶膮danymi. Pomimo, 偶e leki nowej generacji stosowane s膮 kr贸tko to na podstawie obserwacji i bada艅 klinicznych powsta艂y pewne dane sugeruj膮ce przydatno艣膰 lek贸w w pewnych typach padaczek. Leki nowej generacji maj膮 cechy, kt贸re mog膮 by膰 pomocne w leczeniu napad贸w padaczkowych w pewnych szczeg贸lnych grupach pacjent贸w przede wszystkim u os贸b z zaburzeniami psychicznymi, szczeg贸lnie ze wzgl臋du na minimalne b膮d藕 偶adne interakcje z innymi lekami oraz faktem, 偶e nie wp艂ywaj膮 one na nastr贸j, funkcje poznawcze. Nast臋pn膮 grup膮 szczeg贸lnej troski i wymagaj膮cej specyficznego podej艣cia s膮 kobiety z padaczk膮. Pomimo, 偶e do艣wiadczenie dotycz膮ce stosowania lpp nowej generacji w ci膮偶y jest bardzo ma艂e, wykazuj膮 one farmakokinetyczn膮 przewag臋 nad lekami starymi, kt贸ra mog艂aby zmniejszy膰 ryzyko teratogenno艣ci (17). Zmniejszona ilo艣膰 objaw贸w ubocznych i niewyst臋powanie interakcji nowych lek贸w mog膮 by膰 niezwykle wa偶n膮 i korzystn膮 cech膮 dla niezwykle szybko rosn膮cej populacji chorych z padaczk膮 a mianowicie ludzi starszych (18).
Niebywale dynamiczny post臋p w dziedzinie genetyki pozwoli艂 na odkrycie kilkunastu mutacji jednogenowych le偶膮cych u pod艂o偶a zespo艂贸w padaczkowych. Koncepcja genetycznie uwarunkowanej padaczki cz臋艣ciowej jest stosunkowo nowa, w por贸wnaniu do wiedzy na temat udzia艂u czynnika genetycznego w padaczkach uog贸lnionych.
Farmakogenomika poszukuje zwi膮zku pomi臋dzy r贸偶nicami w sekwencji genomowej, a indywidualn膮 odpowiedzi膮 pacjenta na efektywno艣膰 i dzia艂ania uboczne leku. Innymi s艂owy leczenie padaczki w oparciu o znajomo艣膰 indywidualnego genotypu powinno przyczynia膰 si臋 do podniesienia jako艣ci 偶ycia pacjenta. Szczeg贸lnie interesuj膮ce s膮 badania mutacji i polimorfizm贸w gen贸w koduj膮cych transportery lek贸w, enzymy metabolizuj膮ce leki oraz podjednostki kana艂贸w i receptor贸w jonowych.
Oczywiste jest, 偶e na wyb贸r leku ma wp艂yw znacznie wi臋cej czynnik贸w ni偶 tylko dane z pr贸b klinicznych dotycz膮cych skuteczno艣ci leku, szczeg贸lnie, 偶e 偶adne kontrolowane badania nie wykaza艂y zdecydowanie, jaka terapia jest najlepsza w leczeniu padaczek. Wyb贸r leku oparty jest wi臋c, o charakterystyk臋 pacjenta, jego oczekiwania, wiek, aktywno艣膰 偶yciow膮 oraz wsp贸艂istnienie innych chor贸b. Kolejnym czynnikiem jest charakterystyka farmakologiczna leku, mechanizm dzia艂ania, skuteczno艣膰, tolerancja, zastosowanie praktyczne i wreszcie koszt.
Napady padaczkowe u oko艂o 65-70% chorych s膮 dobrze kontrolowane jednym lekiem. Pozosta艂e 25-30% chorych nale偶y do grupy opornych na leczenie, to znaczy wymagaj膮 stosowania wi臋cej ni偶 jednego leku. Przyjmuj膮c 1%-wy wska藕nik rozpowszechnienia padaczki, liczba chorych, kt贸rzy mog膮 by膰 traktowani jako oporni na leczenie, wynosi w Polsce od 100 000 do 120 000.
Wzrasta, wi臋c przekonanie, 偶e nowa generacja lek贸w nie przynios艂a spodziewanej kontroli napad贸w u pacjent贸w opornych na typowe leki. St膮d coraz cz臋艣ciej podnoszona jest konieczno艣膰 wdro偶enia leczenia neurochirurgicznego cz臋艣ciej ni偶 dotychczas jest to stosowane.
Nadal mechanizmy biologiczne le偶膮ce u podstaw lekooporno艣ci s膮 niejasne. Aktualne hipotezy obejmuj膮 zmian臋 punkt贸w docelowych dla lek贸w oraz upo艣ledzenie dost臋pu leku do ogniska padaczkowego wynikaj膮ce z miejscowej nadekspresji dzia艂ania wyrzutowych no艣nik贸w lek贸w. Wydaje si臋 jednak ma艂o prawdopodobne, aby metody takie jak hamowanie m贸zgowych no艣nik贸w, przeszczepy kom贸rkowe czy terapia genowa znalaz艂y zastosowanie kliniczne (19).
Aktualne zasady diagnostyki i leczenia choroby Parkinsona
Choroby uk艂adu pozapiramidowego stanowi膮 wa偶n膮 grup臋 chor贸b neurologicznych ze wzgl臋du na swe rozpowszechnienie i towarzysz膮ce im objawy kliniczne. Zesp贸艂 parkinsonowski jest najcz臋艣ciej wyst臋puj膮cym zespo艂em objaw贸w w chorobach uk艂adu pozapiramidowego. Liczba chorych wymagaj膮cych leczenia przeciwparkinsonowskiego jest znaczna i wzrasta wraz z og贸lnym starzeniem si臋 spo艂ecze艅stwa.
Choroba Parkinsona (chP) jest nadal schorzeniem nieuleczalnym, poniewa偶 nie uda艂o si臋 pozna膰 jej przyczyny. Rodzinne postacie schorzenia, stanowi膮 niewielki odsetek os贸b, poznano ju偶 wiele mutacji gen贸w koduj膮cych bia艂ka, ale ustalenia te nie maj膮 jeszcze istotnego prze艂o偶enia na post臋powanie terapeutyczne.
Od kilku lat jeste艣my 艣wiadkami zmiany sposobu my艣lenia o objawach klinicznych u os贸b z chP (20). Schorzenie to, kojarzono przede wszystkim z objawami ruchowymi jak dr偶enie, trudno艣ci w chodzeniu, obecnie w wi臋kszym stopniu zwraca si臋 tak偶e uwag臋 na inne objawy poza-ruchowe jak zaburzenia w臋chu, snu, autonomiczne i czuciowe, kt贸rym mo偶e towarzyszy膰 depresja lub ot臋pienie. W艂a艣ciwa ocena i klasyfikacja objaw贸w klinicznych ma kluczowe znaczenie dla ich diagnostyki i leczenia. W praktyce problem diagnostyki zespo艂贸w parkinsonowskich jest spotykany zw艂aszcza na pocz膮tku choroby, a kryteria kliniczne nie zawsze w pe艂ni rozwi膮zuj膮 nasze w膮tpliwo艣ci diagnostyczne. Obecnie og贸lnie stosowane techniki neuroobrazujace, badaj膮ce struktury m贸zgu (TK i NMR) s膮 szczeg贸nie wa偶ne w diagnostyce wt贸rnych zespo艂贸w parkinsonowskich. Ponadto wprowadzane s膮 r贸wnie偶 inne metody neuroobrazowania takie jak:
a) ocena transporter贸w dopaminowych – wykonywanie badania SPECT z u偶yciem okre艣lonego znacznika jest przydatne do rozr贸偶nienia choroby Parkinsona od dr偶enia samoistnego typowego lub atypowego; mo偶e ono pom贸c przy rozpoznaniu zespo艂u parkinsonowskiego, gdy objawy kliniczne nie s膮 oczywiste, ale nie mo偶na przy u偶yciu tego badania rozr贸偶ni膰 chP od atypowych zespo艂贸w parkinsonowskich;
b) obrazowanie czynno艣ciowe – ocena m贸zgowego metabolizmu glukozy z zastosowaniem PET lub przep艂ywu krwi z zastosowaniem SPECT; metoda ta wydaje si臋 warto艣ciowa dla r贸偶nicowania chP, zaniku wielouk艂adowego i post臋puj膮cego pora偶enia nadj膮drowego ze wzgl臋du na charakterystyczne wzorce, aczkolwiek brak dost臋pno艣ci nie pozwala jeszcze na ich powszechne stosowanie;
c) z nowych metod obrazowania struktur膮 szczeg贸lnie obiecuj膮c膮 wydaje si臋 technika ultrasonografii przezczaszkowej (TCS) do diagnostyki r贸偶nicowej chP i innych atypowych zespo艂贸w parkinsonowskich.
Obecnie w diagnostyce zespo艂贸w parkinsonowskich uznanie zdobywa metoda badania scyntygraficznego serca z u偶yciem 123I-metajodobenzyloguanidyny (MIBG) oceniaj膮cej uk艂ad adrenergiczny serca. U pacjent贸w z chP wska藕nik wychwytu MIBG serce/艣r贸dpiersie jest patologicznie niski, czego nie obserwuje si臋 u chorych z atypowym parkinsonizmem. Trudno艣ci techniczne ograniczaj膮 jednak mo偶liwo艣ci jej powszechnego stosowania.
Nie jest znane leczenie przyczynowe chP. Celem post臋powania terapeutycznego jest wi臋c jedynie 艂agodzenie objaw贸w chorobowych oraz dzia艂a艅 niepo偶膮danych stosowanej farmakoterapii. Obecnie w terapii chP stosowanych jest wiele lek贸w: lewodopa (z inhibitorem dekarboksylazy dopy (zmniejszaj膮cym obwodowy rozk艂ad lewodopy): lewodopa + karbidopa lub lewodopa + benserazyd), inhibitory metylotransferazy katecholowej (entakapon, tolkapon), agonisci dopaminy (bromokryptyna, pergolid, kabergolina, pramipeksol, ropinirol, piribedil, apomorfina, rotygotyna), leki cholinolityczne (triheksyfenidyl, biperiden) inhibitory monoaminooksydazy (selegilina, rasagilina) oraz amantadyna (siarczan amantadyny). Aktualnie wprowadzany jest nowy lek – istradefillina (antagonista receptora adenozyny A2).
W ostatnich latach wielokrotnie przeprowadzano analiz臋 bada艅 naukowych dotycz膮cych sposob贸w leczenia i ustalono poziomy rekomendacji na podstawie dowod贸w, co znacznie u艂atwia podejmowanie decyzji przy 艂贸偶ku chorego (21, 22, 23, 24, 25, 26, 27).
Podstawow膮 obecnie zasad膮 jest u chorych wymagaj膮cych terapii dopaminergicznej podawanie preparat贸w lewodopy lub agonist贸w dopaminy. Je偶eli z up艂ywem czasu leczenie agonistami dopaminy i lewodop膮 nie daje zadowalaj膮cych efekt贸w, to nale偶y r贸wnie偶 rozwa偶y膰 uzupe艂nienie inhibitorem COMT. Zawsze nale偶y pami臋ta膰 o stosowaniu jak najmniejszej dawki leku kontroluj膮cego objawy kliniczne, w przypadku za艣 braku poprawy – nale偶y zwi臋ksza膰 dawk臋 i weryfikowa膰 rozpoznanie.
Lewodopa czy agoni艣ci dopaminy przy rozpoczynianiu terapii? Na to pytanie nie ma nadal jednoznaczej odpowiedzi (28). Wiadomo, 偶e lewodopa jest najbardziej skutecznym sposobem terapii, przy jej stosowaniu wyst臋puje mniejsze ryzyko pojawienia si臋 omam贸w, nadmiernej senno艣ci i obrz臋ku n贸g ani偶eli przy stosowaniu agonist贸w dopaminy. Zalety stosowania agonist贸w dopaminy to zmniejszenie ryzyka wyst膮pienia powik艂a艅 ruchowych (dyskinez i fluktuacji) po lewodopie.
Ka偶da decyzja o podj臋ciu leczenia powinna by膰 rozpatrzona indywidualnie dla ka偶dego chorego, z uwzgl臋dnieniem jego wieku, stopnia zaawansowania choroby, objaw贸w klinicznych, zawodu, sytuacji rodzinnej, dotychczasowego sposobu leczenia, a tak偶e mo偶liwo艣ci finansowych. Dawka leku powinna by膰 dostosowana indywidualnie do ka偶dego chorego, leki nale偶y wprowadza膰 stopniowo wed艂ug obowi膮zuj膮cych schemat贸w, pami臋taj膮c tak偶e o ich r贸偶nym okresie dzia艂ania, zwi臋kszaj膮c dawk臋 zgodnie z zaleceniami dla danego preparatu wed艂ug obowi膮zuj膮cych schemat贸w i uwzgl臋dniaj膮c ich r贸偶ne okresy dzia艂ania. Nale偶y te偶 pami臋ta膰 o mo偶liwo艣ci dzia艂a艅 niepo偶膮danych. Obecnie zwraca si臋 uwag臋, 偶e niezmiernie wa偶n膮 spraw膮 jest zaakceptowanie przez pacjenta samego faktu choroby oraz sposobu jej leczenia. Cze艣膰 chorych ma trudno艣ci w podj臋ciu i kontynuowaniu systematycznego leczenia, brakuje im wytrwa艂o艣ci.
Bardzo interesuj膮ce s膮 wyniki bada艅 dotycz膮cych wyst臋powania zaburze艅 ruchowych w trakcie leczenia lewodop膮. Wed艂ug prac de la Fuente-Femadez i wsp. (29) wahania synaptycznego poziomu dopaminy poprzedzaj膮 wyst膮pienie fluktuacji motorycznych – mo偶na to zarejestrowa膰 w badaniu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET). Mo偶na wydzieli膰 dwie grupy chorych: grup臋 stabiln膮 (chorzy bez tendencji do zaburze艅 ruchowych po lewodopie) i grup臋 tzw. fluktuator贸w (chorzy z tendencj膮 do zaburze艅 ruchowych po lewodopie). Badania dotycz膮ce czynnik贸w ryzyka wyst膮pienia dyskinez po lewodopie wykaza艂y, 偶e czynniki ryzyka niezale偶ne to: p艂e膰 偶e艅ska, wczesny pocz膮tek choroby, d艂u偶sza terapia i wy偶sza dawka lewodopy. Okre艣lono czynnik genetyczny ochronny dla m臋偶czyzn.
W sytuacji, gdy terapia farmakologiczna jest niewystarczaj膮ca, nale偶y rozwa偶y膰 mo偶liwo艣膰 zabiegu operacyjnego. W chP obecnie stosowane s膮 stereotaktyczne uszkodzenia okre艣lonych struktur j膮der podkorowych i g艂臋boka stymulacja m贸zgu. Decyzja o rodzaju zabiegu oraz celu zabiegu stereotaktycznego (wzg贸rze, ga艂ka blada, j膮dro niskowzg贸rzowe) jest trudna i powinna by膰 podejmowana dopiero po starannym rozwa偶eniu stanu chorego i wyczerpania mo偶liwo艣ci zastosowania innych sposob贸w leczenia. Po zabiegu operacyjnym leczenie farmakologiczne powinno by膰 dostosowane do aktualnego stanu neurologicznego chorego.
W leczeniu zespo艂贸w parkinsonowskich obserwuje si臋 niew膮tpliwy post臋p, zosta艂y wprowadzone nowe leki, ale w trakcie prowadzenia terapii nale偶y pami臋ta膰, 偶e na ostateczny efekt ma wp艂yw wiele czynnik贸w. Szczeg贸ln膮 opiek膮 nale偶y otoczy膰 chorych z zespo艂em depresyjnym i zespo艂em ot臋piennym, wobec kt贸rych powinno si臋 zastosowa膰 indywidualnie dobran膮 terapi臋. Nale偶y tak偶e zawsze pami臋ta膰 o jak najszerszym stosowaniu metod rehabilitacji (ruchowej i mowy), fizykoterapii oraz zapewnieniu chorym mo偶liwo艣ci uczestniczenia w 偶yciu spo艂ecznym.
Leczenie immunomoduluj膮ce w stwardnieniu rozsianym
Etiologia stwardnienia rozsianego (SR), choroby demielinizacyjnej o艣rodkowego uk艂adu nerwowego, nie jest jak dot膮d poznana.
Charakteryzuj膮c膮 si臋 obecno艣ci膮 rozsianych ognisk uszkodzenia mieliny (plaki) w m贸zgu i rdzeniu kr臋gowym. Powoduje to pojawienie si臋 szeregu objaw贸w neurologicznych, kt贸re mog膮 wyst臋powa膰 pod postaci膮 okresowych, przemijaj膮cych zaostrze艅 lub mie膰 charakter post臋puj膮cy, z regu艂y dotyczy os贸b m艂odych (mi臋dzy 20 a 40. rokiem 偶ycia). Choroba ma charakter schorzenia autoimmunologicznego skierowanego przeciwko mielinie gospodarza. Bez w膮tpienia istotn膮 rol臋 w wyst臋powaniu schorzenia odgrywa czynnik genetyczny, ale jest to proces uwarunkowany wielogenowo i na obecnym etapie rozwoju genetyki nie istnieje mo偶liwo艣膰 okre艣lenia wszystkich gen贸w warunkuj膮cych wyst膮pienie choroby (30).
W obrazie klinicznym stwierdza si臋 du偶e zr贸偶nicowanie objaw贸w. Do rozpoznania choroby niezmiernie wa偶ne jest wykonanie bada艅 dodatkowych wykluczaj膮cych inne schorzenia, a zw艂aszcza badanie NMR i p艂ynu m贸zgowo-rdzeniowego.W leczeniu SR stosuje si臋 post臋powanie objawowe i modyfikuj膮ce przebieg choroby.
Obecnie szczeg贸ln膮 uwag臋 po艣wi臋ca si臋 procesom immunologicznym, kt贸re odgrywaj膮 zasadnicz膮 rol臋 w patogenezie stwardnienia rozsianego (31). Badania te doprowadzi艂y do wprowadzenia do praktyki klinicznej i zastosowania w leczeniu immunmoduluj膮cym choroby kilka lek贸w jak: interferon beta 1a, interferon beta 1b, octan glatirameru, natalizumab, mitoksantron oraz immunoglobuliny. W badaniach klinicznych jest jeszcze kilka kolejnych preparat贸w, z kt贸rych najwi臋ksz膮 nadziej臋 budz膮 przeciwcia艂a monoklonalne, skierowane przeciwko kom贸rkom B, kt贸re w istotny spos贸b uczestnicz膮 w patologicznych procesach immunologicznych. Zastosowanie interferonu beta 1a, interferonu beta 1b, octanu glatirameru w postaci remituj膮co-rzutowej zosta艂o potwierdzone na podstawie licznych bada艅 klinicznych (32, 33, 34). Leki te w istotny spos贸b modyfikuj膮 przebieg choroby poprzez wp艂yw na wyst臋powanie rzut贸w choroby oraz szybko艣膰 rozwoju utrwalonych deficyt贸w neurologicznych. Mechanizm dzia艂ania tych lek贸w jest r贸偶ny. Oddzia艂ywuj膮 one na aktywno艣膰 limfocyt贸w, poziom cytokin prozapalnych i wiele innych istotnych czynnik贸w. Leki te powodowa艂y znamienn膮 modyfikacj臋 przebiegu choroby op贸藕niaj膮c stopie艅 niesprawno艣ci chorych. Dodatkowo w badaniach metod膮 NMR stwierdzono wyra藕ny wp艂yw na liczb臋 i aktywno艣膰 zmian demielinizacyjnych. Obecnie w Polsce dost臋pne s膮 w praktyce klinicznej oba interferony oraz octan glatirameru.
Stosowanie interferon贸w beta jest bezpieczne. W czasie ich podawania obserwuje si臋 objawy paragrypowe i zmiany sk贸rne. Wymienione objawy niepo偶膮dane maj膮 charakter stopniowo zmniejszaj膮cy si臋 w miar臋 up艂ywu czasu leczenia. Niestety w czasie d艂u偶szego leczenia interferonem mo偶emy obserwowa膰 narastanie miana przeciwcia艂 przeciwko interferonowi beta, co powoduje stopniowe zanikanie efektu terapeutycznego (35). Jedynym ci臋偶kim powik艂aniem mog膮cym powodowa膰 konieczno艣膰 nag艂ego odstawienia leku jest wyst臋powanie silnie wyra偶onych objaw贸w psychiatrycznych, zw艂aszcza depresyjnych (36). Kolejnym lekiem stosowanym jest glatiramer, kopolimer 4 aminokwas贸w, kt贸rego dzia艂anie polega na utrudnianiu rozpoznania antygen贸w mieliny oraz generowaniu kom贸rek maj膮cych wp艂yw regulatorowy na uk艂ad immunologiczny. Lek ten jest bardzo dobrze tolerowany. Stosowanie interferon贸w i glatirameru zaleca si臋 raczej do postaci przebiegaj膮cej z rzutami. W przypadkach o przebiegu przewlek艂ym zalecane jest stosowanie mitoksantronu, kt贸ry jest cytostatykiem i jego podawanie obarczone jest wieloma powa偶nymi dzia艂aniami niepo偶膮danymi, dlatego wymaga bardzo dok艂adnej oceny chorych przed zakwalifikowaniem do leczenia. G艂贸wne dzia艂ania niepo偶膮dane to efekt kardiotoksyczny i dlatego pacjent musi by膰 pod tym wzgl臋dem dobrze monitorowany. Natalizumab b臋d膮cy przeciwcia艂em monoklonalnym wykazuje najsilniejsze dzia艂anie modyfikuj膮ce przebieg choroby w艣r贸d wymienionych lek贸w, ale w Polsce jest na razie dost臋pny tylko w ramach bada艅 klinicznych.
Pi艣miennictwo
1. Langhorne P, et al.: Do stroke units safe lifes – Lancet 1993; 342: 395-398.
2. Indredavik B, et al.: Stroke unit treatment: long-term effects. Stroke 1997; 28: 1861-1866.
3. Cz艂onkowska A, et al.: Eligibility of stroke units in Poland for administration of intravenous thrombolysis. Eur. J. Neurol., 2006; 13(3): 220-224.
4. Data from The National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS): rtPA Stroke Study group: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. NEJM 1995; 333: 1581-1587.
5. Hacke W., et al.: Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) JAMA. 1995; 274(13): 1017-1025.
6. Owe JF, et al.: The yield of expanding the therapeutic time window for tPA. Acta. Neurol. Scand 2006; 114(5): 354-357.
7. SITS Monitoring Study (SITS-MOST) Final Study Protocol, 2002. Available from: URL:http: www. acutestroke.org.
8. Barsan WG, et al.: Time of hospital presentation in patients with acute stroke. Arch. Intern. Med., 1993; 153: 2558-2561.
9. Adams H, et al.: Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: 2005. Guidelines update a scientific statement from the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2005; 36: 916-923.
10. Rudolf J, et al.: Evidence of anaphylaxy after alteplase infusion. Stroke 1999; 30: 1142-1143.
11. Lewandowski CA, et al.: Combined intravenous and intra-arterial r-TPA versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke: Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke 1999; 30: 2598-2605.
12. Majkowski J, et al.: Antiepileptic drugs. Combination therapy and interactions. Cambridge University Press, 2005.
13. Ben Menachem E, French JA: Guidelines – are they useful? Epilepsia 2006; 47 suppl. 1: 62-64.
14. French JA, et al.: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new onset epilepsy. Neurology 2004; 62: 1252-1260.
15. Glauser T, et al.: ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006; 47:1094-1120.
16. Standardy diagnostyki i leczenia chorych z padaczk膮 w Polsce. Raport Komisji Polskiego Towarzystwa Epileptologii. Epileptologia 2002; 10: 109-130.
17. Roste LS, Tauboll E.: Women and epilepsy: review and practical recommendations. Expert Rev. Neurothe 2007; 7(3): 289-300.
18. Leppik IE: Epilepsy in the elderly. Epilepsia 2006; 47 suppl. 1:65-70.
19. Schmidt D, Löscher W: Drug resistance in epilepsy: putative neurobiologic and clinical mechanisms. Epilepsia 2005; 46: 858-877.
20. Braak H, et al.: Stages in the development of Parkinson´s disease-related pathology. Cell Tissue Res., 2004; 318: 121-134.
21. Miyasaki JM, et al.: Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson´s disease: An evidence-based review. Neurology 2002; 58: 11-17.
22. Goetz Ch, et al.: Evidence-based medical review update: pharmacological and surgical treatments of Parkinson´s disease: 2001 to 2004. Mov. Disord., 2005; 20 (5): 523-539.
23. Suchowersky O, et al.: Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology: Practice Parameter: diagnosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006; 66 (7): 968-975.
24. Suchowersky O, et al.: Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology: Practice Parameter: neuroprotective strategies and alternative therapies for Parkinson disease (an evidence-based review); report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006; 66 (7): 976-982.
25. Pahwa R, et al.: Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology: Practice Parameter: treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006; 66 (7): 983-995.
26. Miyasaki JM, et al.: Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology: Practice Parameter: evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006; 66 (7): 996-1002.
27. Horstink M, et al.: Review of the therapeutic management of Parkinson´s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Sevtion. Part I: early (uncomplicated) Parkinson´s disease. Eur. J. Neurology 2006; 13: 1170-1185. Part II: early (uncomplicated) Parkinson´s disease. Eur. J. Neurology 2006; 13: 1186-1202.
28. Olanow CW, et al.: An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson´s disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56:11 (Suppl. 5): S1-S88.
29. de la Fuente-Fernandez R, et al.: Biochemical variations in the synaptic level of dopamine precede motor fluctuations in Parkinson´s disease: PET evidence of increased dopamine turnover. Ann. Neurol., 2001; 49 (3): 298-303.
30. Selmaj K: Stwardnienie rozsiane. Termedia. Pozna艅 2006.
31. Zaffaroni M, et al.: Intensive immunosuppression in multiple sclerosis. Neurol. Sci., 2006; 27 Suppl. 1:S13-17.
32. Jacobs LD, et al.: Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann. Neurol., 1996; 39(3): 285-294.
33. Johnson KP, et al.: Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1995; 45(7): 1268-1276.
34. Sorensen PS: Neutralising antibodies to interferon-beta-measurement, clinical relevance, and management. J. Neurol., 2006; 253 Suppl. 6: vi16-vi22.
35. Petersen B, et al.: Danish Multiple Sclerosis Group. Persistence of neutralizing antibodies after discontinuation of IFNbeta therapy in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult. Scler., 2006; 12(3): 247-252.
36. Goeb JL, et al.: Psychiatric side effects of interferon-beta in multiple sclerosis. Eur. Psychiatry. 2006; 21(3): 186-193.
otrzymano: 2007-05-07
zaakceptowano do druku: 2007-09-03

Adres do korespondencji:
*Urszula Fiszer
Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP
SPSK im. Prof. W. Or艂owskiego
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel.: (0-22) 629-43-49, fax: (0-22) 584 13-06
e-mal: kl.neurologii@szpital-orlowskiego.pl

Post阷y Nauk Medycznych 1/2008
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych