漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 2/2008, s. 69-74
*Wojciech Zgliczy艅ski
Post臋py w rozpoznawaniu i leczeniu choroby Cushinga
Progress in diagnosis and treatment of Cushing´s disease
Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kszta艂cenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. CMKP dr hab. med. Wojciech Zgliczy艅ski
Streszczenie
W artykule przedstawiono aktualne zasady rozpoznawania i leczenia choroby Cushinga, zwracaj膮c uwag臋 na post臋py w tej dziedzinie, kt贸re zwi膮zane s膮 z:
– wprowadzeniem kryteri贸w rozpoznawania hiperkortyzolemii, polegaj膮cych na wykazaniu braku zahamowania wydzielania kortyzolu ≤ 1,8 ?g/dl po 1 mg deksametazonu i podwy偶szonego st臋偶enia wolnego kortyzolu,
– szerokim zastosowaniem bada艅 obrazowych z rezonansem magnetycznym (z u偶yciem kontrastu), wielorz臋dow膮 tomografi膮 komputerow膮 oraz scyntygrafi膮 receptor贸w somatostatynowych pomocn膮 przy lokalizacji ognisk nadmiernego wydzielania ACTH,
– zastosowaniem bloker贸w steroidogenezy nadnerczowej przed leczeniem operacyjnym,
– przeprowadzeniem neurochirurgicznej eksploracji siod艂a tureckiego w przypadku braku cech obecno艣ci gruczolaka przysadki w badaniach obrazowych, jedynie w oparciu o wyniki bada艅 hormonalnych.
Summary
Our paper summarizes actual guidelines for diagnosis and treatment of ACTH-secreting pituitary tumors (Cushing´s disease), focusing on recent progress in subject:
– implementation of strict criteria of hypercortisolaemia diagnosis, namely, lack of cortisol suppression below 1,8 ?g/l after 1 mg dexamethasone test dose, and increased free cortisol concentration,
– broad use of imaging techniques, magnetic resonance imaging (with contrast use), computed tomography with multislice scanners, somatostatin receptors scintigraphy, for ACTH-secreting tumors localization.
– medical treatment with steroidogenesis inhibitors prior to surgery.
– implementation of sella turcica exploration even in cases no tumor evidence but strongly suggestive biochemical assessments.
Definicja
Choroba Cushinga klinicznie charakteryzuje si臋 zaczerwienieniem i zaokr膮gleniem twarzy, czerwonymi rozst臋pami sk贸ry, ot艂uszczeniem karku i tu艂owia, zanikami mi臋艣ni g艂贸wnie ko艅czyn, nadci艣nieniem t臋tniczym, cukrzyc膮 i osteoporoz膮 w nast臋pstwie hiperkortyzolemii wywo艂anej nadmiernym wydzielaniem ACTH przez gruczolak przysadki m贸zgowej (1).
Rys historyczny
Harvey Cushing, ameryka艅ski neurochirurg ju偶 w 1912 roku precyzyjnie opisa艂 zmiany somatyczne i zaburzenia metaboliczne zwi膮zane z hiperkortyzolemi膮. Wi膮za艂 je jednak z obecno艣ci膮 gruczolaka przedniego p艂ata przysadki zbudowanego z kom贸rek zasadoch艂onnych. Pogl膮dy Cushinga zosta艂y zakwestionowane przez innych autor贸w, wykazuj膮cych podobne objawy kliniczne w przebiegu chromofobnych gruczolak贸w przysadki lub gruczolak贸w i rak贸w kory nadnerczy. Obecnie wiemy, 偶e zmiany somatyczne opisane przez Cushinga zale偶膮 tylko od samego nadmiaru kortyzolu. W rzeczywisto艣ci pierwszym, kt贸ry opisa艂 objawy hiperkortyzolemii by艂 radziecki lekarz N.M.Itsenko, dlatego te偶 w tej cz臋艣ci 艣wiata przyj膮艂 si臋 termin zespo艂u Itsenko-Cushinga.
Epidemiologia
Gruczolak przysadki wydzielaj膮cy ACTH – choroba Cushinga – jest najcz臋stsz膮 przyczyn膮 hiperkortyzolemii nazywanej zespo艂em Cushinga. Zesp贸艂 Cushinga dzielimy na:
– ACTH-zale偶ny (80-85% przypadk贸w)
– gruczolak przysadki (oko艂o 70%)
– zesp贸艂 ektopowego wydzielania ACTH (oko艂o 12%)
– zesp贸艂 ektopowego wydzielania CRH (rzadko)
– ACTH-niezale偶ny (15-20% przypadk贸w)
– gruczolak kory nadnerczy (oko艂o 10%)
– rak kory nadnerczy (oko艂o 8%)
– obustronny przerost nadnerczy (rzadko)
Zapadalno艣膰 na chorob臋 Cushinga wynosi od 0,1 do 1 nowego przypadku na 100 000 w ci膮gu roku. Choruj膮 g艂贸wnie doros艂e kobiety (stosunek kobiet do m臋偶czyzn jak 8:1). Natomiast zesp贸艂 ektopowego wydzielania ACTH dotyczy g艂贸wnie m臋偶czyzn (w stosunku jak 5:1) (2, 3).
Etiopatogeneza
Najcz臋stsz膮 przyczyn膮 (oko艂o 90%) choroby Cushinga jest mikrogruczolak przysadki, w po艂owie przypadk贸w o 艣rednicy mniejszej ni偶 5 mm. Makrogruczolaki (o 艣rednicy wi臋kszej ni偶 10 mm), mog膮ce prowadzi膰 do destrukcji siod艂a nale偶膮 do rzadko艣ci. W pojedynczych przypadkach stwierdza si臋 rozrost kom贸rek adrenokortykotropowych, kt贸ry mo偶e wskazywa膰 na nadmierne pobudzenie przysadki przez podwzg贸rzow膮 kortykoliberyn臋 (CRH) (2, 3).
Nadmierne wydzielanie ACTH wywo艂uje przerost warstwy siatkowatej i pasmowatej kory nadnerczy oraz odpowiada za wzmo偶on膮 produkcj臋 kortyzolu i w mniejszym stopniu androgen贸w.
Kataboliczne dzia艂anie nadmiaru kortyzolu na gospodark臋 bia艂kow膮 wywo艂uje zanik tkanki podporowej sk贸ry, naczy艅 krwiono艣nych i ko艣ci. Prowadzi to do przerwania w艂贸kien kolagenowych w sk贸rze i powstania p臋kni臋膰 o typie czerwonych rozst臋p贸w, ukazuj膮cych bogato unaczynion膮 i przekrwion膮 tkank臋 podsk贸rn膮. Sk贸ra staje si臋 cienka i pergaminowa, co daje charakterystyczne zaczerwienienie twarzy (plethora). Zanik tkanki podporowej w 艣cianach naczy艅 krwiono艣nych jest przyczyn膮 wybitnej ich krucho艣ci, co usposabia do powstawania licznych wynaczynie艅 i wybroczyn. Nasilony katabolizm bia艂ek jest tak偶e przyczyn膮 os艂abienia si艂y mi臋艣niowej i zanik贸w mi臋艣ni, najlepiej widocznych w obr臋bie ko艅czyn i po艣ladk贸w. Tkanka t艂uszczowa odk艂ada si臋 g艂贸wnie na twarzy (jej „ksi臋偶ycowate” zaokr膮glenie), karku i okolicy mi臋dzy艂opatkowej (kark „bawoli”) oraz brzuchu i tu艂owiu. Daje to charakterystyczn膮 budow臋 cia艂a – oty艂o艣膰 typu centralnego, kt贸r膮 podkre艣laj膮 dodatkowo cienkie na skutek zanik贸w mi臋艣niowych ko艅czyny. Oty艂o艣膰 w przebiegu hiperkortyzolemii z regu艂y nie osi膮ga znacznych rozmiar贸w, a towarzysz膮ce jej objawy katabolizmu u艂atwiaj膮 r贸偶nicowanie z oty艂o艣ci膮 typu prostego.
Hiperkortyzolemia stymuluje resorpcj臋 ko艣ci, hamuj膮c zarazem ko艣ciotworzenie. Hamuje r贸wnie偶 wch艂anianie wapnia, zwi臋kszaj膮c r贸wnocze艣nie jego wydalanie. Wynikiem tego jest ujemny bilans kostny i osteoporoza, ujawniaj膮ca si臋 u po艂owy pacjent贸w w postaci patologicznych z艂ama艅 p艂ytek granicznych trzon贸w kr臋gowych oraz 偶eber, co jest przyczyn膮 b贸l贸w plec贸w i zmniejszenia wzrostu. U wi臋kszo艣ci chorych (80-90%) stwierdza si臋 nadci艣nienie t臋tnicze, b臋d膮ce wynikiem wzmo偶onej w膮trobowej syntezy angiotensynogenu, zwi臋kszonej wra偶liwo艣ci presyjnej naczy艅 i hiperinsulinizmu. Ze wzgl臋du na mineralokortykosteroidowe dzia艂anie kortyzolu zazwyczaj wyst臋puje hipokalemia. W nast臋pstwie zwi臋kszenia glukoneogenezy w w膮trobie i wzrostu oporno艣ci na insulin臋 oraz hamowania wychwytu i zu偶ycia glukozy przez tkanki docelowe dochodzi do zaburze艅 gospodarki w臋glowodanowej. U oko艂o 20-50% chorych stwierdza si臋 jawn膮 cukrzyc臋, a u 70% upo艣ledzon膮 tolerancj臋 glukozy.
G艂贸wn膮 rol臋 w rozwoju zaburze艅 lipidowych u chorych z zespo艂em Cushinga odgrywa insulinooporno艣膰 spowodowana nadmiernym wydzielaniem kortyzolu. Kortyzol nasila tak偶e syntez臋 lipoprotein o bardzo ma艂ej i ma艂ej g臋sto艣ci (VLDL i LDL) oraz produkcj臋 wolnych kwas贸w t艂uszczowych i prowadzi do zmniejszenia st臋偶enia lipoprotein o du偶ej g臋sto艣ci (HDL). W konsekwencji stwierdza si臋 zwi臋kszone st臋偶enie tr贸jgliceryd贸w i cholesterolu ca艂kowitego w surowicy krwi.
Hiperkortyzolemia, poprzez zwi臋kszon膮 syntez臋 niekt贸rych czynnik贸w krzepni臋cia jak r贸wnie偶 g艂贸wnego inhibitora fibrynolizy, predysponuje do zespo艂u zakrzepowo-zatorowego. Zagro偶enie to jest szczeg贸lnie du偶e po zabiegach operacyjnych, a nawet po diagnostycznym cewnikowaniu zatok skalistych dolnych. Dlatego w okresie oko艂ooperacyjnym nale偶y rozwa偶y膰 zastosowanie profilaktycznych dawek heparyny.
Zwi臋kszone st臋偶enie kortyzolu prowadzi do zahamowania wydzielania hormonu wzrostu oraz upo艣ledzenia czynno艣ci gonad i tarczycy. Stwierdzany u dzieci z hiperkortyzolemi膮 niedob贸r wzrostu jest spowodowany nie tylko upo艣ledzonym wydzielaniem GH, ale przede wszystkim zahamowaniem rozwoju chrz膮stki nasadowej ko艣ci d艂ugich przez nadmiar glukokortykosteroid贸w.
U 3/4 pacjent贸w z chorob膮 Cushinga stwierdza si臋 zaburzenia czynno艣ci gonad. Hiperkortyzolemia hamuje wydzielanie gonadotropin, a towarzysz膮cy hiperandrogenizm u kobiet przyczynia si臋 r贸wnie偶 do zaburze艅 miesi膮czkowania.
Zwi臋kszone wydzielanie ACTH prowadzi r贸wnie偶 do hiperandrogenizmu, kt贸ry klinicznie objawia si臋 w postaci wzmo偶onego 艂ojotoku, zmian tr膮dzikowych i hirsutyzmu. Objawy te, wyst臋puj膮ce 艂膮cznie z zespo艂em metabolicznym mog膮 przypomina膰 zesp贸艂 policystycznych jajnik贸w. Nale偶y zachowa膰 jednak ostro偶no艣膰 przy hormonalnym leczeniu zast臋pczym u kobiet w czynnej fazie choroby ze wzgl臋du na zwi臋kszone ryzyko powik艂a艅 zakrzepowo-zatorowych. M臋偶czy藕ni skar偶膮 si臋 na zaburzenia libido, impotencj臋 i niep艂odno艣膰.
Hiperkortyzolemia hamuje r贸wnie偶 czynno艣膰 tarczycy, zmniejszaj膮c wydzielanie TRH i TSH, oraz konwersj臋 T4 do T3. Tak wi臋c przy monitorowaniu czynno艣ci gruczo艂u tarczowego nale偶y pos艂ugiwa膰 si臋 oznaczaniem fT4 a nie TSH.
Hiperkortyzolemia jest r贸wnie偶 przyczyn膮 stwierdzanych u 50-80% chorych zaburze艅 emocjonalnych: bezsenno艣ci, depresji, a nawet ostrych psychoz (2, 3).
Objawy
Objawy choroby Cushinga przedstawione w tabeli 1 zwi膮zane s膮 g艂贸wnie z hiperkortyzolemi膮 (zespo艂em Cushinga), a nie z obecno艣ci膮 guza 艣r贸dsiod艂owego, gdy偶 wyst臋puj膮ce w niej zazwyczaj mikrogruczolaki przysadki przebiegaj膮 bez symptomatologii neurologicznej.
Tabela 1. Objawy zespo艂u Cushinga.
l Oty艂o艣膰 typu centralnego z ot艂uszczeniem:
– twarzy
– karku
– tu艂owia
l Zmiany sk贸rne:
– czerwone rozst臋py
– sk艂onno艣膰 do wylew贸w podsk贸rnych
– tr膮dzik, hirsutyzm
l Zaniki mi臋艣ni
l Os艂abienie si艂y mi臋艣niowej
l Nadci艣nienie t臋tnicze
l Osteoporoza (z艂amania patologiczne)
l Zaburzenia metaboliczne:
– nietolerancja glukozy, cukrzyca
– hiperlipidemia
– zwi臋kszona krzepliwo艣膰 (zesp贸艂 zakrzepowo-zatorowy)
– hiperkalciuria (kamica moczowa)
l Sk艂onno艣膰 do zaka偶e艅 (zw艂aszcza grzybiczych)
l Wt贸rne zaburzenia hormonalne:
– zahamowanie wzrastania
– upo艣ledzenie czynno艣ci gonad (zaburzenia miesi膮czkowania i potencji)
– upo艣ledzenie czynno艣ci tarczycy
l Zaburzenia psychiczne:
– depresja (samob贸jstwa)
– zaburzenia snu
Rozpoznanie
Rozpoznanie zespo艂u Cushinga opiera si臋 na stwierdzeniu typowych zmian somatycznych z nadci艣nieniem t臋tniczym, osteoporoz膮 i zaburzeniami w臋glowodanowymi oraz laboratoryjnych objaw贸w hiperkortyzolemii.
Do najbardziej charakterystycznych objaw贸w klinicznych zespo艂u Cushinga w odr贸偶nieniu od oty艂o艣ci prostej nale偶膮: sk艂onno艣膰 do siniaczenia i wylew贸w podsk贸rnych w wyniku nawet niewielkiego urazu oraz zaniki mi臋艣ni, g艂贸wnie po艣ladk贸w i ud, z os艂abieniem mi臋艣niowym (tab. 2).
Tabela 2. Przydatno艣膰 wska藕nika r贸偶nicuj膮cego cz臋sto艣膰 objaw贸w zespo艂u Cushinga w por贸wnaniu do wyst臋powania tych objaw贸w w oty艂o艣ci prostej (wg Ross i Linch).
ObjawyWska藕nik r贸偶nicowania
siniaczenie10,3
os艂abienie mi臋艣niowe8,0
nadci艣nienie t臋tnicze4,4
zaczerwienienie twarzy3,0
hirsutyzm2,8
czerwone rozst臋py2,5
oty艂o艣膰 centralna/uog贸lniona1,6/0,8
zaburzenia miesi膮czkowania1,6
Biochemicznym potwierdzeniem hiperkortyzolemii jest wykazanie zwi臋kszonego dobowego wydalania z moczem wolnego kortyzolu i jego metabolit贸w – 17-hydroksykortykosteroid贸w (17-OHCS). Przydatnym w przesiewowej diagnostyce hiperkortyzolemii staje si臋 test nocnego hamowania wydzielania kortyzolu za pomoc膮 1 mg dexametazonu (5). Podanie doustne przed snem o godz. 2200 1 mg dexametazonu w warunkach fizjologicznych obni偶y st臋偶enie kortyzolu w surowicy poni偶ej 1,8 ?g/dl (50 nmol/l) oznaczanego rano o godz. 800. Tak wi臋c zmniejszenie st臋偶enia kortyzolu poni偶ej 1,8 ?g/dl wyklucza hiperkortyzolemi臋. Do niedawna za prawid艂ow膮 warto艣膰 uznawano zmniejszenie st臋偶enia kortyzolu poni偶ej 5 ?g/dl, jednak obni偶enie tej warto艣ci znacznie zwi臋kszy艂o czu艂o艣膰 testu (6, 7). Przedstawione kryteria diagnostyczne nie pozwalaj膮 jednak na okre艣lenie pierwotnej przyczyny hiperkortyzolemii. Pomocnym w jej ustaleniu staje si臋 pomiar porannego st臋偶enia kortykotropiny. W przypadku niskiego st臋偶enia ACTH tj. <10 pg/ml (2 pmol/l) nale偶y rozpozna膰 ACTH-niezale偶ny zesp贸艂 Cushinga, a gdy ACTH> 20 pg/ml (4 pmol/l) – ACTH-zale偶ny zesp贸艂 Cushinga. Tak wi臋c wykazanie w surowicy podwy偶szonego st臋偶enia kortyzolu wobec niezahamowanego wydzielania ACTH znacznie przybli偶a do rozpoznania choroby Cushinga. Cho膰 rozpi臋to艣膰 normy dla oznaczanego rano ACTH waha si臋 od 10 do 70 pg/ml, to w chorobie Cushinga zazwyczaj spotykamy st臋偶enia w zakresie 40-200 pg/ml. Zahamowanie wydzielania ACTH wobec wysokiego st臋偶enia kortyzolu przemawia膰 b臋dzie za guzem nadnerczy, natomiast znacznie podwy偶szone, powy偶ej 200 pg/ml, mo偶e sugerowa膰 zesp贸艂 ektopowego wydzielania ACTH. W r贸偶nicowaniu przyczyn hiperkortyzolemii nadal zasadnicze znaczenie ma klasyczny test hamowania dexametazonem (3). W warunkach fizjologicznych doustne podanie dexametazonu w dawce 0,5 mg co 6 godzin w ci膮gu dw贸ch kolejnych dni prowadzi do zmniejszenia wydalania z moczem 17-OHCS i wolnego kortyzolu w drugiej dobie testu co najmniej o 50% w stosunku do warto艣ci wyj艣ciowych. Natomiast brak hamowania t膮 dawk膮 wskazuje na patologiczn膮 hiperkortyzolemi臋. Kontynuowanie stosowania dexametazonu w dawce 2 mg co 6 godzin w ci膮gu dw贸ch nast臋pnych dni prowadzi do istotnego zmniejszenia wydalania 17-OHCS i wolnego kortyzolu je偶eli przyczyn膮 hiperkortyzolemii jest choroba Cushinga. Natomiast brak hamowania du偶ymi dawkami dexametazonu wskazuje na autonomiczny guz kory nadnerczy lub ektopowe wydzielanie ACTH. Przydatn膮 metod膮 w diagnostyce r贸偶nicowej problematycznych przypadk贸w zespo艂u Cushinga jest test z kortykoliberyn膮 (CRH). Po do偶ylnym podaniu CRH ocenia si臋 odsetkowy przyrost wydzielania ACTH. Wzrost wydzielania o wi臋cej ni偶 35% przemawia za chorob膮 Cushinga, natomiast brak odpowiedzi 艣wiadczy o ektopowej produkcji ACTH (rycina 1 przedstawia algorytm post臋powania) (8).
Ryc. 1. Algorytm post臋powania w hiperkortyzolemii.
Jeszcze do niedawna uwidocznienie gruczolaka przysadki wydzielaj膮cego ACTH za pomoc膮 bada艅 obrazowych by艂o niezmiernie trudne. Wi臋kszo艣膰 zmian to mikrogruczolaki, z kt贸rych po艂owa nie przekracza 艣rednicy 5 mm (2). Z tego powodu zdj臋cia rentgenowskie czaszki i siod艂a oraz badanie TK s膮 ma艂o przydatne. Dlatego w chorobie Cushinga zaleca si臋 badanie przysadki za pomoc膮 rezonansu magnetycznego (MR) z u偶yciem kontrastu, co zwi臋ksza wykrywalno艣膰 mikrogruczolak贸w do oko艂o 60-70%. Warto jednak pami臋ta膰, 偶e u oko艂o 10% zdrowej populacji mo偶na za pomoc膮 MR uwidoczni膰 zmian臋 w obr臋bie przysadki, nie maj膮c膮 znaczenia klinicznego (incydentaloma) (5).
Je偶eli u chorego z ACTH-zale偶nym zespo艂em Cushinga wyniki bada艅 hormonalnych i obrazowych s膮 sprzeczne, to nale偶y rozwa偶y膰 celowo艣膰 r贸wnoczesnego, obustronnego cewnikowania zatok skalistych dolnych (Bilateral Inferior Petrosal Sinus Sampling – BIPSS) z oznaczeniem poziomu ACTH po stymulacji CRH w sp艂ywaj膮cej do nich z przysadki krwi 偶ylnej (ryc. 2 – przedstawia algorytm post臋powania). Metoda ta pozwala nie tylko na r贸偶nicowanie 藕r贸d艂a nadprodukcji ACTH (mi臋dzy produkcj膮 ektopow膮 a przysadk膮), ale r贸wnie偶 na podstawie gradientu st臋偶e艅 ACTH po obu stronach przysadki, umo偶liwia okre艣lenie cz臋艣ci gruczo艂u, w kt贸rej po艂o偶ony jest mikrogruczolak. U艂atwia to neurochirurgowi lokalizacj臋 zmiany i pozwala na oszcz臋dne usuni臋cie tylko cz臋艣ci przysadki z niewidocznym makroskopowo gruczolakiem (5).
Ryc. 2. Algorytm post臋powania w ACTH-zale偶nym zespole Cushinga.
Niestety w Polsce do艣wiadczenia z BIPSS s膮 jeszcze znikome, wi臋c wskazania do tego badania nale偶y rozpatrywa膰 indywidualnie. Tym bardziej, 偶e opisano powa偶ne powik艂ania tej metody diagnostycznej w postaci zakrzepicy 偶y艂 g艂臋bokich, zatorowo艣ci p艂ucnej czy uszkodzenia naczy艅 pnia m贸zgu (10, 11).
R贸偶nicowanie
Utrzymuj膮ca sie hiperkortyzolemia sprzyja rozwojowi zaburze艅 typowych dla zespo艂u metabolicznego z oty艂o艣ci膮 brzuszn膮, insulinooporno艣ci膮 z upo艣ledzon膮 tolerancj膮 glukozy lub cukrzyc膮 typu 2, hiperlipidemi膮, koagulopati膮 i nadci艣nieniem t臋tniczym. Dlatego w r贸偶nicowaniu w pierwszej kolejno艣ci nale偶y bra膰 pod uwag臋 mo偶liwo艣膰 zespo艂u metabolicznego. Choroba Cushinga u kobiet prowadzi do zaburze艅 miesi膮czkowania i pojawienia si臋 zmian sk贸rnych, m.in. takich jak hirsutyzm i tr膮dzik, co jest charakterystyczne dla zespo艂u PCO.
W r贸偶nicowaniu w obu wymienionych sytuacjach pomaga wykazanie somatycznych objaw贸w katabolizmu w postaci czerwonych rozst臋p贸w, siniak贸w, zaniku mi臋艣ni i osteoporozy zwi膮zanych z hiperkortyzolemi膮 (4, 5).
Leczenie
Post臋powaniem z wyboru jest operacyjne, selektywne usuni臋cie gruczolaka przysadki z doj艣cia przez zatok臋 klinow膮 (5). Z obserwacji Kliniki Neurochirurgii WIM w Warszawie i naszego O艣rodka wynika celowo艣膰 przeprowadzania eksploracji siod艂a tureckiego u pacjent贸w z chorob膮 Cushinga, u kt贸rych nie stwierdzono w badaniu MR gruczolaka przysadki (12, 13). Spo艣r贸d 26 takich chorych operacja przezklinowa spowodowa艂a remisj臋 objaw贸w hiperkortyzolemii u 21 (tj. 80%) (12).
Ze wzgl臋du na zwi臋kszone ryzyko powik艂a艅 zwi膮zanych z hiperkortyzolemi膮 chorego nale偶y przygotowa膰 do zabiegu blokerami steroidogenezy nadnerczowej (ryc. 1, 2). Prowadzi to do zmniejszenia krucho艣ci naczy艅 i ograniczenia krwawienia 艣r贸doperacyjnego, maleje odsetek zaka偶e艅 i powik艂a艅 zakrzepowo-zatorowych, 艂atwiej poddaje si臋 leczeniu cukrzyca i nadci艣nienie t臋tnicze. Leki blokuj膮ce syntez臋 steroid贸w nadnerczowych to: ketokonazol w dobowej dawce od 600 do 1600 mg, aminoglutetimid od 750 mg do 2 g/dob臋, metopiron w dawce od 750 mg do 2 g/dob臋 albo mitotan od 1,5 do 4 g/dob臋. Pewne nadzieje w leczeniu zachowawczym gruczolak贸w kortykotropowych przysadki przebiegaj膮cych z objawami choroby Cushinga nale偶y wi膮za膰 z zastosowaniem nowego analogu somatostatyny – SOM-230 (Pasireotyd), kt贸ry wykazuje du偶e powinowactwo do obecnego w tych guzach podtypu 5-tego receptora somtostatynowego. Obecnie lek znajduje si臋 w III-ciej fazie bada艅 klinicznych, w kt贸rych O艣rodek Autora uczestniczy.
Rokowanie
艢miertelno艣膰 pacjent贸w z chorob膮 Cushinga jest 4-krotnie wi臋ksza ni偶 w populacji og贸lnej os贸b zdrowych. Po艂owa nie leczonych umiera z powodu powik艂a艅 hiperkortyzolemii po 5 latach trwania choroby. Rokowanie co do wyleczenia jest dobre, gdy偶 skuteczno艣膰 leczenia operacyjnego w czo艂owych o艣rodkach neurochirurgicznych na 艣wiecie przekracza 90%, a wyniki naszych krajowych obserwacji nie odbiegaj膮 istotnie od tych danych (13). Z naszych wst臋pnych obserwacji wynika, 偶e trwa艂膮 remisj臋 hiperkortyzolemii po leczeniu neurochirurgicznym choroby Cushinga zapowiada obni偶enie st臋偶enia kortyzolu <1,0 ?g/dl oznaczanego w surowicy krwi ju偶 w pierwszej dobie po zabiegu (14).
Podsumowanie
Post臋py w rozpoznawaniu i leczeniu choroby Cushinga zwi膮zane s膮 z:
– wprowadzeniem kryteri贸w rozpoznawania hiperkortyzolemii, polegaj膮cych na wykazaniu braku zahamowania wydzielania kortyzolu ≤ 1,8 ?g/dl po 1 mg deksametazonu i podwy偶szonego st臋偶enia wolnego kortyzolu,
– szerokim zastosowaniem bada艅 obrazowych z rezonansem magnetycznym (z u偶yciem kontrastu), wielorz臋dow膮 tomografi膮 komputerow膮 oraz scyntygrafi膮 receptor贸w somatostatynowych pomocn膮 przy lokalizacji ognisk nadmiernego wydzielania ACTH,
– zastosowaniem bloker贸w steroidogenezy nadnerczowej przed leczeniem operacyjnym,
– przeprowadzeniem neurochirurgicznej eksploracji siod艂a tureckiego w przypadku braku cech obecno艣ci gruczolaka przysadki w badaniach obrazowych, jedynie w oparciu o wyniki bada艅 hormonalnych.
Pi艣miennictwo
1. Zgliczy艅ski W: Guzy przysadki. [W]: Szczeklik A, red. Choroby wewn臋trzne. Wyd. 1 Medycyna Praktyczna, Krak贸w, 2005; 1021-32.
2. Stewart PM. The adrenal cortex. [W]: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (red.). Williams Textbook of Endocrinolgy. Saunders, Philadelphia 2002; 491-551.
3. Aron DC, et al.: Glukokortykosteroidy i androgeny nadnerczowe. W: Greenspan FS, Gardner DG (red.). Endokrynologia og贸lna i kliniczna. Czelej, Lublin 2004; 363-407.
4. Ross EJ, Linch DC: Cushing´s syndrome-killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet 1982; 2: 646-649.
5. Arlaldi G, et al.: Diagnosis and complications of Cushing´s syndrome: a consensus statement. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88; 5593-5602.
6. Wood PJ, et al.: Evidence for the low dose dexamethasone suppression test to screen for Cushing´s syndrome – recommendations for a protocol for biochemistry laboratories. Ann. Clin. Bioch., 1997; 34: 222-229.
7. Finding JW, Raff H: Newer diagnostic techniques and problems in Cushing´s disease. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am., 1999; 28: 191-210.
8. Nieman LK, et al.: A simplified morning urine corticotropin-releasing hormone stimulation test for the differential diagnosis of adrenocorticotropin-dependent Cushing´s syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993; 77: 1308-1312.
9. Boscaro M, et al.: Cushing´s syndrome. Lancet 2001; 357: 783-791.
10. Sturrock ND, Jeffcoate WJ: A neurological complication of inferior petrosal sinus sampling during investigation for Cushing´s disease: a case report. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 527-528.
11. Miller DL, et al.: Neurologic complications of petrosal sinus sampling. Radiology 1992; 185: 143-147.
12. Zieli艅ski G, et al.: Wyniki leczenia operacyjnego choroby Cushinga u pacjent贸w z prawid艂owym wynikiem badania MR przysadki. II 艁贸dzkie Spotkania Przysadkowe. Endokrynol. Pol., 2007; 58(6): w druku.
13. Zgliczy艅ski W, i wsp.: Trudno艣ci w rozpoznawaniu i leczeniu ACTH-zale偶nego zespo艂u Cushinga. Endokrynol. Pol., 2006; 57: 676-678.
14. Witek P, i wsp.: Czy wczesna ocena pooperacyjna pozwala przewidzie膰 odleg艂e wyniki przezklinowej adenomektomii hormonalnie czynnych gruczolak贸w przysadki? II 艁贸dzkie Spotkania Przysadkowe. Endokrynol. Pol., 2007; 58(6): w druku.
otrzymano: 2007-11-28
zaakceptowano do druku: 2007-12-29

Adres do korespondencji:
*Wojciech Zgliczy艅ski
Klinika Endokrynologii CMKP Szpital Biela艅ski
ul. Ceg艂owska 80, 01-809 Warszawa
tel./fax: (0-22) 834-31-31
e-mail: klinendo@cmkp.edu.pl

Post阷y Nauk Medycznych 2/2008
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych