Choroba Cushinga klinicznie charakteryzuje się zaczerwienieniem i zaokrągleniem twarzy, czerwonymi rozstępami skóry, otłuszczeniem karku i tułowia, zanikami mięśni głównie kończyn, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i osteoporozą w następstwie hiperkortyzolemii wywołanej nadmiernym wydzielaniem ACTH przez gruczolak przysadki mózgowej (1).

Harvey Cushing, amerykański neurochirurg już w 1912 roku precyzyjnie opisał zmiany somatyczne i zaburzenia metaboliczne związane z hiperkortyzolemią. Wiązał je jednak z obecnością gruczolaka przedniego płata przysadki zbudowanego z komórek zasadochłonnych. Poglądy Cushinga zostały zakwestionowane przez innych autorów, wykazujących podobne objawy kliniczne w przebiegu chromofobnych gruczolaków przysadki lub gruczolaków i raków kory nadnerczy. Obecnie wiemy, że zmiany somatyczne opisane przez Cushinga zależą tylko od samego nadmiaru kortyzolu. W rzeczywistości pierwszym, który opisał objawy hiperkortyzolemii był radziecki lekarz N.M.Itsenko, dlatego też w tej części świata przyjął się termin zespołu Itsenko-Cushinga.

Gruczolak przysadki wydzielający ACTH – choroba Cushinga – jest najczęstszą przyczyną hiperkortyzolemii nazywanej zespołem Cushinga. Zespół Cushinga dzielimy na:

– ACTH-zależny (80-85% przypadków)

– gruczolak przysadki (około 70%)

– zespół ektopowego wydzielania ACTH (około 12%)

– zespół ektopowego wydzielania CRH (rzadko)

– ACTH-niezależny (15-20% przypadków)

– gruczolak kory nadnerczy (około 10%)

– rak kory nadnerczy (około 8%)

– obustronny przerost nadnerczy (rzadko)

Zapadalność na chorobę Cushinga wynosi od 0,1 do 1 nowego przypadku na 100 000 w ciągu roku. Chorują głównie dorosłe kobiety (stosunek kobiet do mężczyzn jak 8:1). Natomiast zespół ektopowego wydzielania ACTH dotyczy głównie mężczyzn (w stosunku jak 5:1) (2, 3).

Najczęstszą przyczyną (około 90%) choroby Cushinga jest mikrogruczolak przysadki, w połowie przypadków o średnicy mniejszej niż 5 mm. Makrogruczolaki (o średnicy większej niż 10 mm), mogące prowadzić do destrukcji siodła należą do rzadkości. W pojedynczych przypadkach stwierdza się rozrost komórek adrenokortykotropowych, który może wskazywać na nadmierne pobudzenie przysadki przez podwzgórzową kortykoliberynę (CRH) (2, 3).

Nadmierne wydzielanie ACTH wywołuje przerost warstwy siatkowatej i pasmowatej kory nadnerczy oraz odpowiada za wzmożoną produkcję kortyzolu i w mniejszym stopniu androgenów.

Kataboliczne działanie nadmiaru kortyzolu na gospodarkę białkową wywołuje zanik tkanki podporowej skóry, naczyń krwionośnych i kości. Prowadzi to do przerwania włókien kolagenowych w skórze i powstania pęknięć o typie czerwonych rozstępów, ukazujących bogato unaczynioną i przekrwioną tkankę podskórną. Skóra staje się cienka i pergaminowa, co daje charakterystyczne zaczerwienienie twarzy (plethora). Zanik tkanki podporowej w ścianach naczyń krwionośnych jest przyczyną wybitnej ich kruchości, co usposabia do powstawania licznych wynaczynień i wybroczyn. Nasilony katabolizm białek jest także przyczyną osłabienia siły mięśniowej i zaników mięśni, najlepiej widocznych w obrębie kończyn i pośladków. Tkanka tłuszczowa odkłada się głównie na twarzy (jej „księżycowate” zaokrąglenie), karku i okolicy międzyłopatkowej (kark „bawoli”) oraz brzuchu i tułowiu. Daje to charakterystyczną budowę ciała – otyłość typu centralnego, którą podkreślają dodatkowo cienkie na skutek zaników mięśniowych kończyny. Otyłość w przebiegu hiperkortyzolemii z reguły nie osiąga znacznych rozmiarów, a towarzyszące jej objawy katabolizmu ułatwiają różnicowanie z otyłością typu prostego.

Hiperkortyzolemia stymuluje resorpcję kości, hamując zarazem kościotworzenie. Hamuje również wchłanianie wapnia, zwiększając równocześnie jego wydalanie. Wynikiem tego jest ujemny bilans kostny i osteoporoza, ujawniająca się u połowy pacjentów w postaci patologicznych złamań płytek granicznych trzonów kręgowych oraz żeber, co jest przyczyną bólów pleców i zmniejszenia wzrostu. U większości chorych (80-90%) stwierdza się nadciśnienie tętnicze, będące wynikiem wzmożonej wątrobowej syntezy angiotensynogenu, zwiększonej wrażliwości presyjnej naczyń i hiperinsulinizmu. Ze względu na mineralokortykosteroidowe działanie kortyzolu zazwyczaj występuje hipokalemia. W następstwie zwiększenia glukoneogenezy w wątrobie i wzrostu oporności na insulinę oraz hamowania wychwytu i zużycia glukozy przez tkanki docelowe dochodzi do zaburzeń gospodarki węglowodanowej. U około 20-50% chorych stwierdza się jawną cukrzycę, a u 70% upośledzoną tolerancję glukozy.

Główną rolę w rozwoju zaburzeń lipidowych u chorych z zespołem Cushinga odgrywa insulinooporność spowodowana nadmiernym wydzielaniem kortyzolu. Kortyzol nasila także syntezę lipoprotein o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) oraz produkcję wolnych kwasów tłuszczowych i prowadzi do zmniejszenia stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL). W konsekwencji stwierdza się zwiększone stężenie trójglicerydów i cholesterolu całkowitego w surowicy krwi.

Hiperkortyzolemia, poprzez zwiększoną syntezę niektórych czynników krzepnięcia jak również głównego inhibitora fibrynolizy, predysponuje do zespołu zakrzepowo-zatorowego. Zagrożenie to jest szczególnie duże po zabiegach operacyjnych, a nawet po diagnostycznym cewnikowaniu zatok skalistych dolnych. Dlatego w okresie okołooperacyjnym należy rozważyć zastosowanie profilaktycznych dawek heparyny.

Zwiększone stężenie kortyzolu prowadzi do zahamowania wydzielania hormonu wzrostu oraz upośledzenia czynności gonad i tarczycy. Stwierdzany u dzieci z hiperkortyzolemią niedobór wzrostu jest spowodowany nie tylko upośledzonym wydzielaniem GH, ale przede wszystkim zahamowaniem rozwoju chrząstki nasadowej kości długich przez nadmiar glukokortykosteroidów.

U 3/4 pacjentów z chorobą Cushinga stwierdza się zaburzenia czynności gonad. Hiperkortyzolemia hamuje wydzielanie gonadotropin, a towarzyszący hiperandrogenizm u kobiet przyczynia się również do zaburzeń miesiączkowania.

Zwiększone wydzielanie ACTH prowadzi również do hiperandrogenizmu, który klinicznie objawia się w postaci wzmożonego łojotoku, zmian trądzikowych i hirsutyzmu. Objawy te, występujące łącznie z zespołem metabolicznym mogą przypominać zespół policystycznych jajników. Należy zachować jednak ostrożność przy hormonalnym leczeniu zastępczym u kobiet w czynnej fazie choroby ze względu na zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Mężczyźni skarżą się na zaburzenia libido, impotencję i niepłodność.

Hiperkortyzolemia hamuje również czynność tarczycy, zmniejszając wydzielanie TRH i TSH, oraz konwersję T₄ do T₃. Tak więc przy monitorowaniu czynności gruczołu tarczowego należy posługiwać się oznaczaniem fT₄ a nie TSH.

Hiperkortyzolemia jest również przyczyną stwierdzanych u 50-80% chorych zaburzeń emocjonalnych: bezsenności, depresji, a nawet ostrych psychoz (2, 3).

Objawy choroby Cushinga przedstawione w tabeli 1 związane są głównie z hiperkortyzolemią (zespołem Cushinga), a nie z obecnością guza śródsiodłowego, gdyż występujące w niej zazwyczaj mikrogruczolaki przysadki przebiegają bez symptomatologii neurologicznej.

Rozpoznanie zespołu Cushinga opiera się na stwierdzeniu typowych zmian somatycznych z nadciśnieniem tętniczym, osteoporozą i zaburzeniami węglowodanowymi oraz laboratoryjnych objawów hiperkortyzolemii.

Do najbardziej charakterystycznych objawów klinicznych zespołu Cushinga w odróżnieniu od otyłości prostej należą: skłonność do siniaczenia i wylewów podskórnych w wyniku nawet niewielkiego urazu oraz zaniki mięśni, głównie pośladków i ud, z osłabieniem mięśniowym (tab. 2).