Pierwotną niedoczynność kory nadnerczy czyli chorobę Addisona (pnkn) zidentyfikowano i opisano już w połowie XIX wieku (1). Chorobę mogą powodować infekcje, choroby spichrzeniowe, przerzuty nowotworowe do nadnerczy, rzadkie choroby o podłożu genetycznym (tab. 1). Przez ponad stulecie jej najczęstszą przyczyną była gruźlica nadnerczy. W ostatnim dwudziestoleciu dominuje jednak niedoczynność o podłożu autoimmunologicznym, która występuje w różnych populacjach z częstością 93-140 na milion, a nowe przypadki stanowią około 5/milion na rok (2). Najwyższą częstość jej występowania opisano w Norwegii – 140/milion (3). Opierając się na powyższych danych można przypuszczać, że w Polsce na pierwotną niedoczynność nadnerczy choruje co najmniej 4000 osób, a co roku możemy spodziewać się około 200 nowych rozpoznań tej choroby.

Nieleczona pnkn jest chorobą śmiertelną. Do momentu zsyntetyzowania kortyzonu, a następnie jego pochodnych 2 lata od rozpoznania przeżywał co piąty chory. W latach 60-tych XX wieku wydawało się, że przeżywalność pacjentów leczonych glukokortykoidami oraz jakość ich życia nie są gorsze niż zdrowej populacji (4). Europejskie raporty z ostatnich kilkunastu lat podważają jednak te optymistyczne stwierdzenia, wykazując zwiększoną śmiertelność wśród chorych z chorobą Addisona i gorszą jakość ich życia (5, 6). Wydaje się, że za powikłania choroby może odpowiadać zarówno niedostateczne wyrównanie niedoboru hormonów nadnerczowych, jak i nieuzasadnione zwiększanie ich dawek. Nie opracowano do dziś obiektywnych metod oceny stopnia wyrównania niedoborów hormonalnych podczas leczenia substytucyjnego (7).

Nierozpoznana i nieleczona pierwotna niedoczynność kory nadnerczy jest chorobą śmiertelną, a wydaje się, że zdiagnozowane już przypadki choroby to jedynie „wierzchołek góry lodowej”. Choroba Addisona u połowy chorych rozpoznawana jest dopiero w momencie wystąpienia jej najgroźniejszego powikłania, czyli przełomu nadnerczowego (8). U połowy pacjentów po wyleczeniu przełomu stwierdzano, że pierwsze objawy pojawiły się już co najmniej rok przed hospitalizacją. Są one mało specyficzne, sugerujące chorobę przewodu pokarmowego (bóle brzucha, brak apetytu, nudności i wymioty, utrata masy ciała), pierwotną chorobę mięśni (bóle mięśni, miastenia), depresję (osłabienie, obniżony nastrój i napęd). Najczęściej ciśnienie tętnicze krwi obniża się, ale może występować jedynie hipotonia ortostatyczna. Warto pamiętać, że stwierdzenie nadciśnienia tętniczego nie wyklucza niedoczynności kory nadnerczy, choć wówczas hipotonię ortostatyczną należy różnicować z efektem działania leków hipotensyjnych. Ciemnienie skóry, charakterystyczne dla niedoczynności pierwotnej może w pierwszych miesiącach choroby być bardzo dyskretne, albo maskowane przez współwystępujące z pnkn bielactwo. W badaniach dodatkowych krwi często stwierdzamy hiponatremię i hiperkaliemię, umiarkowanie podwyższone stężenie TSH, czasem hiperkaliemię (9, 10, 11,12). Zestawienie najczęściej stwierdzanych objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz odchyleń w badaniach dodatkowych przedstawiono w tabeli 2.

Przy uzasadnionym podejrzeniu niedoczynności kory nadnerczy warto włączyć leczenie Hydrokortyzonem nawet już przed wysłaniem chorego do specjalisty. Pozwala to uniknąć zagrożenia przełomem, a nie przeszkadza w sposób znaczący w dalszej diagnostyce. Jeżeli rozpoznanie jest prawidłowe, poprawę stanu pacjenta można zauważyć już w pierwszych dniach stosowania Hydrokortyzonu. Wystarczy doba przerwy w stosowaniu leku, aby wykonać miarodajne oznaczenia stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy, a dwie doby aby przeprowadzić dobową zbiórkę moczu z oznaczeniem dobowego wydalania kortyzolu lub 17hydroksykortykoidów (17OHCS). W wypadku obawy, że stan pacjenta może ulec pogorszeniu na skutek przerwy w leczeniu Hydrokortyzonem, należy zastosować osłonę z Deksametazonu (2 x 0,25 mg), z opcjonalnie dołączonym fludrokortyzonem. W przypadku niedoczynności pierwotnej, w której uszkodzona jest kora, czyli efektor dla działania ACTH rozpoznanie można łatwo potwierdzić wykonując test z syntetycznym ^1-24ACTH (Synacthen, Cortrosyn) (13). (Proponowany schemat postępowania diagnostycznego – patrz ryc. 1).

Prawdopodobnie dość liczną grupą chorych niezdiagnozowanych są osoby z tak zwaną subkliniczną pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy. Stwierdzono u nich podwyższone miano przeciwciał przeciw 21-hydroksylazie, enzymowi kluczowemu dla zachodzącej w warstwie pasmowatej syntezy kortyzolu. W tej grupie może występować podwyższone stężenie ACTH, opisywano też zwiększoną aktywność reninową osocza. Test stymulacji 250 μg 1-24 ACTH nie wykazuje nieprawidłowości, ale według niektórych badaczy można stwierdzić niedostateczny przyrost kortyzolu po 1 μg Synacthenu (14). Inne przeciwciała obecne w surowicy w przypadkach subklinicznej niedoczynności kory nadnerczy to przeciwciała przeciw desmolazie cholesterolowej SCC i 17α-hydroksylazie (17OH), choć częściej są one stwierdzane w rzadko występującym autoimmunologicznym zespole wielogruczołowym typu I (APS-1) (15).

W wypadku subklinicznej pnkn nie stwierdza się jakichkolwiek objawów choroby. Jednak co najmniej połowa osób z podwyższonym mianem przeciwciał przeciwnadnerczowych w ciągu dziesięciu lat od ich wykrycia rozwija objawową niedoczynność kory nadnerczy (16). Rozpoznanie stadium przedklinicznego choroby może mieć ogromne znaczenie dla zapobiegania wystąpieniu przełomu nadnerczowego, którego ryzyko wzrasta w miarę rozwoju choroby. Identyfikacja genów odpowiedzialnych za rozwój procesu autoimmunizacyjnego z niszczeniem kory nadnerczy pozwoli w przyszłości wyodrębnić osoby narażone na rozwój choroby (opisano kilka genów-kandydatów) (17,18).

W ponad 50% przypadków, niedoczynności kory nadnerczy towarzyszą choroby autoimmunologiczne innych narządów endokrynnych (autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, przedwczesne wygasanie czynności jajników, cukrzyca typu I.) oraz inne choroby z autoimmunizacji (bielactwo, anemia z niedoboru B12, celiakia). Powyższe zaburzenia łączą się w autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe – aps ( autoimmune polyglandular syndromes). Ponieważ oznaczenie miana przeciwciał przeciw 21-hydroksylazie w całej populacji nie jest możliwe, a badania genetyczne to na razie przyszłość, badaniem tym powinno się objąć przynajmniej chorych na wymienione powyżej choroby oraz ich rodziny.

Istotą leczenia pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy jest uzupełnienie niedoborów glukokortykoidów, mineralokortykoidów i, opcjonalnie, androgenów nadnerczowych.

Lekiem z wyboru w leczeniu niedoczynności kory nadnerczy, jest Hydrokortyzon (czyli syntetyczny kortyzol). W niektórych krajach stosowany jest octan kortyzonu, którego aktywność glukokortykoidowa zależy od aktywności 11β-dehydrogenazy steroidowej typu 1. Leczenie prednizolonem lub deksametazonem jest nieuzasadnione z patofizjologicznego punktu widzenia – steroidy te mają długi okres półtrwania i działają w godzinach nocnych, co zwiększa ryzyko powikłań hiperkortyzolemii. Dobowa produkcja kortyzolu przez zdrowe nadnercza wynosi 5 do 10 mg/m² powierzchni ciała. Odpowiada to dawce 15-25 mg Hydrokortyzonu, albo 25-37,5 mg octanu kortyzonu. Po zażyciu Hydrokortyzonu występuje szybki przyrost stężenia kortyzolu w surowicy, a następnie gwałtowne jego obniżanie się, tak że 5-8 godzin po zażyciu tabletki kortyzolemia nie przekracza 4 μg%. Hydrokortyzon powinien być stosowany w trzech dawkach: porannej, południowej i popołudniowej. W razie stosowania dwóch dawek (dopuszczalna, choć gorsza opcja), druga powinna być zażyta nie później niż 6-7 godzin po pierwszej. Leku nie stosuje się na noc! (9-13, 19).

Indywidualna wrażliwość na hydrokortyzon zależna jest od procesu wchłaniania leku, gęstości receptorów dla glukokortykoidów, aktywności 11βHSD oraz wrażliwości receptora (opisano dwa polimorfizmy, zwiększające wrażliwość na glukokortykoidy) (20, 21). Ponieważ w codziennej praktyce niemożliwa jest ocena tych wszystkich parametrów, dawkę dobieramy najczęściej w sposób empiryczny.