漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 2/2008, s. 115-125
*Helena Jastrz臋bska
Post臋py w rozpoznawaniu i leczeniu ci臋偶kiej oftalmopatii tarczycowej
Progress in the diagnosis and treatment of severe Graves´ ophthalmopathy
Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kszta艂cenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. CMKP dr hab. med. Wojciech Zgliczy艅ski
Streszczenie
Oftalmopatia tarczycowa jest najcz臋stsz膮 pozatarczycow膮 manifestacj膮 choroby Gravesa.
Faza aktywna ci臋偶kiej oftalmopatii rozwija si臋 na skutek nacieku fibroblastami i aktywowanymi limfocytami tkanek pozaga艂kowych. Rozpoznanie ustala si臋 w oparciu o badanie kliniczne i badania dodatkowe, w tym usg, CT i MRI oczodo艂贸w. Leczenie fazy aktywnej ci臋偶kiej oftalmopatii tarczycowej polega na stosowaniu dekompresji farmakologicznej w postaci masywnej systemowej kortykoterapii doustnej lub do偶ylnej oraz radioterapii okolic pozaga艂kowych. Mo偶liwa jest tak偶e chirurgiczna dekompresja oczodo艂贸w. Przetrwa艂e podw贸jne widzenie w fazie nieaktywnej zmian mo偶e by膰 leczone operacja mi臋艣ni okoruchowych.
Summary
Thyroid eye-disease is the most common extrathyroidal manifestation of Graves´ disease. The symptoms of the acute phase of severe thyroid ophthalmopathy are due to the infiltration of orbital fibroblasts and extraocular muscles with lymphocytes and the oedema of the retrobulbar space. The clinical diagnosis of thyroid- associated eye disease should be supported with additional investigations. Enlarged extraocular muscles can be demonstrated by using ultrasonography, computed tomography and/or magnetic resonance imaging. Treatment of the severe active phase ophthalmopathy is consisted of medical decompression with high doses of systemic glucocorticoids applicated orally or intravenously, external x-ray therapy to the retrobulbar area or surgical orbit decompression. Persistent ocular movement limitations could be corrected by ocular muscle surgery at inactive phase.
Definicja
Ci臋偶ka oftalmopatia tarczycowa, zwana te偶 ci臋偶k膮 orbitopati膮 lub oftalmopati膮 Gravesa albo wytrzeszczem naciekowo-obrz臋kowym czy wytrzeszczem z艂o艣liwym jest to wysuni臋cie ga艂ek ocznych ponad 27 mm poza brzegi kostne oczodo艂贸w, z mo偶liwo艣ci膮 uszkodzenia rog贸wki na skutek niedomykalno艣ci powiek, albo przekrwieniem spoj贸wek i obrz臋kiem powiek, ograniczeniem ruchomo艣ci ga艂ek ocznych z podw贸jnym widzeniem lub upo艣ledzeniem ostro艣ci wzroku i ograniczeniem pola widzenia, kt贸re nieleczone mog膮 prowadzi膰 do powa偶nych powik艂a艅 okulistycznych z utrat膮 wzroku w艂膮cznie i zawsze powoduj膮 obni偶enie jako艣ci 偶ycia (1). Jako艣膰 偶ycia chorych z oftalmopati膮 tarczycow膮 oceniana w oparciu o kwestionariusze jest wyra藕nie obni偶ona i gorsza ni偶 u chorych z takimi chorobami przewlek艂ymi jak cukrzyca, rozedma czy niewydolno艣膰 serca. Jako艣膰 偶ycia obni偶a si臋 zar贸wno w nast臋pstwie zaburze艅 widzenia jak i gorszego funkcjonowania psychospo艂ecznego na skutek zmian wygl膮du (2).
Epidemiologia
W oko艂o 80% przypadk贸w choroby Gravesa wyst臋puj膮 艂agodne zmiany oczne wyra偶aj膮ce si臋 retrakcj膮 powieki g贸rnej, powoduj膮c膮 wyraz przera偶enia oczu, co okre艣lane by艂o mianem objawu Dalrympla, niewielkim wytrzeszczem nie poci膮gaj膮cym za sob膮 uszkodzenia funkcji narz膮du wzroku, dodatnimi objawami Graefego (przy patrzeniu ku do艂owi op贸藕nienie ruchu powieki g贸rnej w stosunku do ga艂ki ocznej i uwidocznienie r膮bka tward贸wki nad rog贸wk膮), Kochera (przy patrzeniu ku g贸rze op贸藕nienie ruchu ga艂ki ocznej w stosunku do uniesionej powieki g贸rnej i ods艂oni臋cie pasa tward贸wki nad rog贸wk膮) i Stellwaga (rzadkie mruganie). Jest to najcz臋stsza pozatarczycowa manifestacja choroby Gravesa. Objawy te nie upo艣ledzaj膮 zdolno艣ci widzenia, nie stanowi膮 zagro偶enia utrat膮 wzroku, nie wymagaj膮 specjalistycznego leczenia, cofaj膮 si臋 w miar臋 ust臋powania nadczynno艣ci tarczycy lub pozostaj膮 na sta艂e stanowi膮c defekt kosmetyczny. Zwykle do 艂agodnych objaw贸w ocznych zaliczany by艂 objaw Moebiusa, wyra偶aj膮cy si臋 upo艣ledzeniem ruchu zbie偶nego ga艂ek ocznych oraz niewielki wzrost ci艣nienia 艣r贸dga艂kowego przy spojrzeniu ku g贸rze. Wydaje si臋 jednak, 偶e objawy te 艣wiadcz膮 o zaj臋ciu mi臋艣ni okoruchowych i s膮 sygna艂em fazy naciekowo-obrz臋kowej zmian ocznych. W 90% przypadk贸w choroby Gravesa mo偶na wykry膰 badaniem obrazowym oczodo艂u powi臋kszenie mi臋艣ni zewn臋trznych oka. Tylko u 10% chorych ani badaniem klinicznym, ani w oparciu o badania dodatkowe nie stwierdza si臋 cech oftalmopatii tarczycowej. W 15% przypadk贸w stwierdza si臋 nadmierne wysuni臋cie ga艂ek ocznych poza brzegi kostne oczodo艂u, w 35% obrz臋k i przekrwienie powiek i spoj贸wek, w dalszych 35% zmiany podkliniczne, mo偶liwe do wykrycia w oparciu o CT lub MRI oczodo艂贸w i wreszcie u pozosta艂ych 5% przypadki ci臋偶kiej oftalmopatii (3, 4). Ci臋偶ka oftalmopatia rozwija si臋 najcz臋艣ciej, bo w 80% przypadk贸w w okresie ± 18 miesi臋cy od wyst膮pienia nadczynno艣ci tarczycy, w 15% bez zwi膮zku czasowego z rozpoznaniem nadczynno艣ci tarczycy i tylko u 5% chorych bez zaburze艅 czynno艣ci tarczycy (5).
Etiologia
Etiologia wytrzeszczu naciekowo-obrz臋kowego nie jest w pe艂ni poznana. Podkre艣la si臋 udzia艂 wsp贸lnego antygenu w kom贸rkach nab艂onka p臋cherzykowego tarczycy oraz fibroblastach oczodo艂u i sk贸ry oraz preadipocytach oczodo艂u. Antygenem jest receptor dla TSH (TSH-R). Stwierdzono ekspresj臋 mRNA dla TSH-R w tkance 艂膮cznej i t艂uszczowej oczodo艂u, ponadto wykazano, 偶e r贸偶nicowanie preadipocyt贸w do adipocyt贸w wi膮偶e si臋 z nasileniem ekspresji TSH-R. Inne antygeny, w tym pochodz膮ce z mi臋艣ni okoruchowych, zlokalizowane wewn膮trzkom贸rkowo ujawniaj膮 si臋 po uszkodzeniu mi臋艣ni okoruchowych. Hipoteza ta t艂umaczy jednoczesne wyst臋powanie w chorobie Gravesa zmian naciekowo- -zapalnych w spoj贸wkach, powiekach, tkance pozaga艂kowej oczodo艂u, okolicy przedgoleniowej, dystalnych paliczk贸w palc贸w rak i n贸g oraz zaburze艅 czynno艣ci i budowy tarczycy. Dochodzi do pierwotnego w艂膮czenia fibroblast贸w i adipocyt贸w. Myocyty, jak wspomniano, w艂膮czone s膮 wt贸rnie (6). O rozwoju choroby decyduj膮 czynniki genetyczne, endogenne i 艣rodowiskowe. Nale偶膮 do nich: p艂e膰 m臋ska, wiek ze szczytem zachorowa艅 w 50 i 70 roku 偶ycia, palenie papieros贸w, zaburzenia czynno艣ci tarczycy zar贸wno nadczynno艣膰 jak i niedoczynno艣膰 i terapia radiojodem. W grupie czynnik贸w 艣rodowiskowych predysponuj膮cych do rozwoju zmian ocznych wiele uwagi po艣wi臋cono paleniu papieros贸w. Wykazano zwi膮zek mi臋dzy liczb膮 wypalanych papieros贸w a ci臋偶ko艣ci膮 oftalmopatii i wynikami leczenia immunosupresyjnego. Wp艂yw p艂ci m臋skiej, podnoszony przez wi臋kszo艣膰 autor贸w nie jest wykazany we wszystkich populacjach, ale argumentem sugeruj膮cym znaczenie tego czynnika jest stosunek kobiet do m臋偶czyzn jak 1,4:1 w przypadkach oftalmopatii w por贸wnaniu ze stosunkiem 9,3:1 w przypadkach 艂agodnych zmian ocznych (7). W materiale Kliniki Endokrynologii 艣rednia wieku wynosi艂a 52 lata, z przewag膮 kobiet w stosunku do m臋偶czyzn jak 3,3:1. W tym przedziale wiekowym cz臋sto艣膰 zachorowa艅 kobiet w stosunku do m臋偶czyzn podawana jest jak 4-5:1. Wnioskujemy zatem, 偶e ten zmieniony stosunek w badanej grupie wskazuje na predyspozycj臋 p艂ci m臋skiej do rozwoju ci臋偶kiej oftalmopatii (25).
Zaburzenia czynno艣ci tarczycy per se wp艂ywaj膮 na przebieg zmian ocznych, bowiem aktywacja receptora TSH mo偶e nast臋powa膰 zar贸wno w fazie nadczynno艣ci poprzez p/cia艂a receptorowe jak i w fazie niedoczynno艣ci poprzez TSH. W randomizowanym badaniu Tallstedt i wsp贸艂autorzy stwierdzili progresj臋 oftalmopatii u 10% leczonych tyreostatykami, u 16% po operacji tarczycy i a偶 u 33% po leczeniu radiojodem (8). Leczenie radiojodem prowadzi bowiem do wzrostu st臋偶enia i aktywno艣ci p/cia艂 receptorowych (TRAb), a tak偶e aktywacji limfocyt贸w T i w konsekwencji do zaostrzenia autoimmunologicznej reakcji w tkankach oczodo艂u (9).
Patogeneza
Patogenez臋 wytrzeszczu naciekowo-obrz臋kowego wyznaczaj膮 trzy procesy – naciek, obrz臋k i w艂贸knienie. W tkance 艂膮cznej pozaga艂kowej dochodzi do nacieczenia kom贸rkami jednoj膮drzastymi limfocytami i aktywowanymi fibroblastami, uwolnienia cytokin (interferon gamma, tumor necrosis factor, interleukina 1-α, interleukina 6), zwi臋kszonej produkcji glikozaminoglikan贸w oraz uwolnienia bia艂ek immunomoduluj膮cych. Proces ten dotyczy po艣rednio tak偶e mi臋艣ni okoruchowych, kt贸re, z wyj膮tkiem mi臋艣nia sko艣nego dolnego wywodz膮 si臋 z otoczki w艂贸knistej Zinna. Wynika z tego wielokrotnie wi臋ksza zawarto艣膰 艣r贸dmi膮偶szowej tkanki 艂膮cznej i w艂贸kien nerwowych w por贸wnaniu z mi臋艣niami szkieletowymi. Zmiany histopatologiczne w mi臋艣niach okoruchowych nie dotycz膮 per se w艂贸kien mi臋艣niowych, ale 艣r贸dmi膮偶szowej tkanki 艂膮cznej, kt贸ra wrasta mi臋dzy poszczeg贸lne w艂贸kna. Proces zapalny tkanki 艂膮cznej odbija si臋 istotnie na zmianie obj臋to艣ci i funkcji mi臋艣ni okoruchowych. Zawarto艣膰 oczodo艂u powi臋ksza si臋 na skutek nacieku i obrz臋ku. Jest to faza aktywna zmian ocznych. Dochodzi do dysproporcji pomi臋dzy pojemno艣ci膮 oczodo艂u a jego zawarto艣ci膮. Prowadzi to do przesuni臋cia do przodu ga艂ki ocznej, ucisku na nerw wzrokowy, utrudnienia odp艂ywu 偶ylnego i limfatycznego z oczodo艂u, wzrostu ci艣nienia 艣r贸dga艂kowego, a tak偶e upo艣ledzenia ruchomo艣ci mi臋艣ni okoruchowych. Kolejnym etapem jest proces w艂贸knienia, kt贸ry powoduje przej艣cie w faz臋 nieaktywn膮 wytrzeszczu (10).
Patogenez臋 wytrzeszczu naciekowo-obrz臋kowego przedstawiono schematycznie na rycinie 1.
Ryc. 1. Patogeneza wytrzeszczu naciekowo-obrz臋kowego.
Klasyfikacja zmian ocznych
Zmiany oczne w chorobie Gravesa zosta艂y sklasyfikowane przez Ameryka艅skie Towarzystwo Tyreologiczne w oparciu o wyniki badania okulistycznego. Klasyfikacja ta uwzgl臋dnia sze艣膰 klas wytrzeszczu, z trzema stopniami nasilenia objaw贸w: a, b i c (tab. 1). Klasyfikacj臋 Wernera okre艣la si臋 tak偶e mianem NOSPECS zapo偶yczaj膮c pierwsze litery z parametr贸w badania okulistycznego (11).
Tabela 1. Klasyfikacja zmian ocznych w chorobie Gravesa.
KlasaStopie艅Nasilenie kliniczne
0 No physical signs or symptoms
bez objaw贸w klinicznych i bez dolegliwo艣ci
1 Only signs
tylko objawy kliniczne
2
0
a
b
c
Soft tissue involvement (zaj臋cie tkanek mi臋kkich)
nieobecne
minimalne
umiarkowane
znaczne
3
0
a
b
c
Proptosis (wysuni臋cie ga艂ek ocznych poza brzegi kostne oczodo艂u co najmniej powy偶ej 3 mm ponad norm臋, stopnie dla rasy kaukaskiej)
nieobecne
23-24 mm
25-27 mm
28mm
4
0
a
b
c
Extraocular muscle (mi臋艣nie okoruchowe, stopnie zale偶ne od diplopii)
nieobecna
przemijaj膮ca (przy zm臋czeniu)
niesta艂a (przy spojrzeniach skrajnych)
sta艂a (przy spojrzeniu na wprost)
5
0
a
b
c
Corneal (uszkodzenie rog贸wki)
nieobecne
powierzchowne
owrzodzenie, martwica
perforacja
6
0
a
b
c
Sight loss (upo艣ledzenie ostro艣ci wzroku na skutek uszkodzenia n. wzrokowego)
nieobecne, ostro艣膰 0,8
defekt pola widzenia, ostro艣膰 0,63-0,5
jak wy偶ej, ostro艣膰 0,4-0,1
jak wy偶ej, ostro艣膰 <0,1 do 艣lepoty
Klasy 2 do 6 uwzgl臋dniaj膮 obecno艣膰 procesu naciekowo-obrz臋kowego. Ci臋偶kie zmiany oczne, tj. zaliczane wed艂ug tej klasyfikacji do klasy powy偶ej 3c, stanowi膮 zagro偶enie utrat膮 wzroku i wymagaj膮 specjalistycznego leczenia. Suma punkt贸w z ka偶dej z 6 klas pozwala obliczy膰 wska藕nik oftalmopatii, tzw. wska藕nik Donaldson, kt贸ry maksymalnie osi膮ga warto艣膰 15.
Manifestacja kliniczna
Klasa 1 – bez dolegliwo艣ci, tylko objawy kliniczne zwi膮zane z retrakcj膮 powieki g贸rnej. Wynikaj膮 z powi臋kszenia – obrz臋ku mi臋艣nia d藕wigacza powieki g贸rnej lub zwi臋kszonego napi臋cia uk艂adu wsp贸艂czulnego. Nie jest wyja艣nione, dlaczego retrakcja powieki g贸rnej cz臋sto utrzymuje si臋 u chorych z chorob膮 Gravesa po ust膮pieniu nadczynno艣ci tarczycy.
Klasa 2 – zaj臋cie tkanek mi臋kkich – wyra偶a si臋 obrz臋kiem, przekrwieniem i zaczerwienieniem spoj贸wek oraz obrz臋kiem g贸rnej i dolnej powieki. Jest nast臋pstwem nacieku i upo艣ledzenia odp艂ywu 偶ylnego z oczodo艂u.
Klasa 3 – proptoza czyli wytrzeszcz – nadmierne wysuni臋cie ga艂ek ocznych poza brzegi oczodo艂u jest zwi膮zane z przemieszczaniem ga艂ki ocznej do przodu przez obrz臋kni臋te tkanki oczodo艂u. Wysuni臋cie ga艂ek ocznych spe艂nia rol臋 naturalnej dekompresji.
Klasa 4 – uszkodzenie mi臋艣ni okoruchowych prowadz膮ce do upo艣ledzenia ruchomo艣ci mi臋艣ni i przymusowego ustawienia ga艂ek ocznych. W przypadkach uszkodzenia asymetrycznego wyst臋puje podw贸jne widzenie. Podw贸jne widzenie jest mo偶liwe tylko w przypadkach widzenia obuocznego. U chorych z dok艂adnie symetrycznym uszkodzeniem mi臋艣ni lub u chorych z wykszta艂con膮 adaptacj膮 poprzez zmian臋 ustawienia g艂owy podw贸jne widzenie mo偶e nie wyst臋powa膰.
Klasa 5 – uszkodzenie rog贸wki wynikaj膮ce z wytrzeszczu, retrakcji powieki g贸rnej i niedomykalno艣ci szpar powiekowych. Wczesne objawy to fotofobia, nieostre widzenie i nietolerancja soczewek kontaktowych. Objawy te mog膮 by膰 z艂agodzone przez zastosowanie kropli i ma艣ci do worka spoj贸wkowego. Zmiany nasilone s膮 objawem ci臋偶kiej oftalmopatii i wskazaniem do intensywnego leczenia.
Klasa 6 – zmniejszenie ostro艣ci wzroku spowodowane uszkodzeniem nerwu wzrokowego poprzez proces immunologiczny lub w nast臋pstwie ucisku powi臋kszonych mi臋艣ni okoruchowych i upo艣ledzonego ukrwienia (11).
Objawy
Dolegliwo艣ci chorych z wytrzeszczem z艂o艣liwym to: nadwra偶liwo艣膰 na 艣wiat艂o, uczucie cia艂a obcego pod powiekami, nadmierne 艂zawienie, obrz臋ki powiek, b贸l oczodo艂u, uczucie wypychania ga艂ki ocznej do przodu, zmiana wygl膮du twarzy spowodowana wytrzeszczem ga艂ek ocznych, niedomykalno艣膰 szpar powiekowych, zmniejszenie ostro艣ci widzenia, upo艣ledzenie widzenia kolor贸w, widzenie podw贸jne. Objawy te s膮 zwykle obustronne, rzadziej asymetryczne z nasileniem po jednej stronie, rzadko jednostronne. Dolegliwo艣ci subiektywne z regu艂y wyra藕niej nasilone s膮 rano ni偶 wieczorem.
Naturalny przebieg choroby przedstawiony przez Rundlea w 1945 uzyskuje nadal potwierdzenie kliniczne. Pierwsza faza choroby to narastanie zaburze艅, nast臋pny etap to okres utrzymywania si臋 objaw贸w-plateau i wreszcie okres samoistnej poprawy, ale zwykle nie si臋gaj膮cej powrotu do stanu wyj艣ciowego. Faza aktywna to faza pojawiania si臋 i nasilania objaw贸w. Faza nieaktywna to okres stabilny, ale funkcje widzenia nadal mog膮 by膰 upo艣ledzone (12).
Rozpoznanie
Rozpoznanie ustala si臋 w oparciu o badanie okulistyczne wzbogacone o badania dodatkowe u chorego zg艂aszaj膮cego podane dolegliwo艣ci.
Badanie chorego z wymienionymi dolegliwo艣ciami powinno zmierza膰 do:
– okre艣lenia czynno艣ci tarczycy,
– specjalistycznego badaniu zmian ocznych, kt贸re obejmuje ocen臋 tkanek mi臋kkich czyli powiek i spoj贸wek, pomiar wytrzeszczu i ostro艣ci wzroku, ocen臋 dna oczu, pola widzenia i ruchomo艣ci ga艂ek ocznych wraz z ustaleniem nasilenia wed艂ug klinicznej skali aktywno艣ci oraz usg, CT, MRI oczodo艂贸w i prowokowanych potencja艂贸w z nerw贸w wzrokowych, oraz poszukiwanie receptor贸w somatostatynowych w oczodole w badaniu z u偶yciem oktreotydu,
– ocen臋 profilu cytokin we krwi i wydalania glikozaminoglikan贸w (GAG) z moczem,
– w przypadkach jednostronnego wytrzeszczu wy艂膮czenia innych przyczyn nadmiernego wysuni臋cia ga艂ki ocznej w tym zapalenia tkanek oczodo艂u (guz rzekomy), przetoka szyjno-jamista, zakrzep zatoki jamistej, guzy zatok naciekaj膮ce oczod贸艂 pierwotne i przerzutowe, naczyniak jamisty, oponiak nerwu wzrokowego, 偶ylaki oczodo艂u, guzy limfatyczne, oponiak grzebienia ko艣ci klinowej, torbiele 艣luzowe i choroba Pageta czaszki (13).
Ustalenie fazy choroby, konieczne do wyboru w艂a艣ciwej metody leczenia, mo偶e okaza膰 si臋 trudne, poniewa偶 nie dysponujemy metod膮 diagnostyczn膮 o 100% mocy rozpoznawczej potwierdzaj膮cej lub wykluczaj膮cej. Najwi臋ksz膮 moc diagnostyczn膮 potwierdzaj膮c膮 przypisuje si臋 octreoscanowi, a wykluczaj膮c膮 obrazowi MRI oczodo艂贸w i wydalaniu GAG z moczem (14). Podsumowanie skuteczno艣ci dost臋pnych metod diagnostycznych w ustaleniu fazy choroby podano na rycinie 2 i 3, kt贸ra jest algorytmem post臋powania w ci臋偶kiej oftalmopatii tarczycowej.
Ryc. 2. Ocena ci臋偶ko艣ci choroby i aktywno艣ci procesu w oczodole u chorych z ci臋偶k膮 oftalmopati膮 tarczycow膮
+ vePV zdolno艣膰 predykcyjna potwierdzaj膮ca
- vePV zdolno艣膰 predykcyjna wykluczaj膮ca
Ryc. 3. Algorytm post臋powania diagnostyczno-terapeutycznego w ci臋偶kiej oftalmopatii tarczycowej (H57).
Kliniczna skala aktywno艣ci (Clinical Activity Score- CAS) ustalana jest jako suma punkt贸w z 10 ocenianych parametr贸w klinicznych: b贸l pozaga艂kowy w czasie ostatnich 4 tygodni, b贸l przy poruszaniu ga艂k膮 oczn膮, zaczerwienienie powiek, zaczerwienienie spoj贸wek, obrz臋k powiek, przekrwienie, obrz臋k gruczo艂贸w 艂zowych, zwi臋kszenie proptozy o co najmniej 2 mm w czasie 1-3 miesi臋cy, zmniejszenie ruchomo艣ci ga艂ek ocznych w dowolnym kierunku w czasie 1-3 miesi臋cy, zmniejszenie ostro艣ci widzenia o co najmniej 1 rz膮d na tablicy Snellena w czasie 1-3 miesi臋cy (14).
Leczenie wytrzeszczu naciekowo-obrz臋kowego
Wobec nie w pe艂ni znanej etiologii choroby nie jest mo偶liwe leczenie przyczynowe. Leczenie objawowe zmierza do zmniejszenie nacieku i obrz臋ku tkanek czyli uzyskania dekompresji oczodo艂u na drodze farmakologicznej lub powi臋kszenia pojemno艣ci oczodo艂u drog膮 dekompresji chirurgicznej poprzez operacyjne usuni臋cie 艣cian oczodo艂u i t艂uszczu wewn膮trzoczodo艂owego. Dekompresja zachowawcza mo偶e by膰 skuteczna tylko w fazie aktywnej zmian. Zmierza do zmodyfikowania naturalnego przebiegu choroby i zapobie偶enia wczesnym i odleg艂ym powik艂aniom okulistycznym (tab. 2). W fazie w艂贸knienia mo偶na liczy膰 na pomy艣lny wynik rehabilitacyjnych operacji mi臋艣ni okoruchowych lub powiek. Dekompresja chirurgiczna oczodo艂贸w znajduje natomiast zastosowanie zar贸wno w fazie aktywnej jak i nieaktywnej (tab. 3). Pomocne jest leczenie wspomagaj膮ce, kt贸re obejmuje stosowanie miejscowo kropli i ma艣ci przeciwzapalnych i w miar臋 potrzeby kropli obni偶aj膮cych ci艣nienie 艣r贸dga艂kowe oraz leku moczop臋dnego, wysokiego u艂o偶enia do snu, zaciemnionych szkie艂 lub szkie艂 pryzmatycznych i ochron臋 rog贸wki. W ka偶dym przypadku zaburze艅 czynno艣ci tarczycy konieczne jest wdro偶enie leczenia wyr贸wnuj膮cego czynno艣膰 tarczycy: tyreostatyk贸w lub 131-I w fazie nadczynno艣ci tarczycy a tyroksyny w fazie niedoczynno艣ci (15).
Tabela 2. Leczenie aktywnych zmian ocznych w chorobie Gravesa.
Klasa wytrzeszczuSpos贸b leczenia
1-2a) wspomagaj膮ce:
- zaciemnione szk艂a,
- ma艣ci przeciwzapalne do worka spoj贸wkowego - krople z metylceluloz膮
- wysokie u艂o偶enie do snu
- lek moczop臋dny
2-6a) wspomagaj膮ce jw.
b) zasadnicze:
- kortykoterapia
- radioterapia oczodo艂贸w
- chirurgiczna dekompresja oczodo艂贸w
Tabela 3. Leczenie nieaktywnych zmian ocznych w chorobie Gravesa.
ObjawySpos贸b leczenia
przetrwa艂e podw贸jne widzenieoperacja mi臋艣ni okoruchowych
retrakcja powiek niedomykalno艣膰 powiekoperacja mi臋艣ni d藕wigacza powieki chirurgiczna dekompresja oczodo艂贸w tarsorrafia (zaszycie bocznych kraw臋dzi szpar powiekowych)
W Klinice Endokrynologii CMKP w Warszawie utworzono interdyscyplinarny zesp贸艂 z艂o偶ony z endokrynolog贸w, okulist贸w, radioterapeut贸w i chirurg贸w – laryngolog贸w lub specjalist贸w chirurgii szcz臋kowej, kt贸ry w latach 1980-2006 leczy艂 ponad 1000 chorych z ci臋偶k膮 oftalmopati膮 Gravesa. Stosowano nast臋puj膮ce metody leczenia: kortykoterapia doustna i do偶ylna, kilowolta偶owa (Rtg) terapia oczodo艂贸w, kortykoterapia po艂膮czona z napromienianiem Rtg, kortykoterapia po艂膮czona z kobaltoterapi膮 oczodo艂贸w, cyclosporyna A, plazmafereza, bioglobulina iv, kortykoterapia po艂膮czona z napromienianiem wysokoenergetycznym (megawolta偶owym) generowanym w akceleratorze liniowym codziennie przez 10 dni lub cotygodniowo przez 10 tygodni, oraz chirurgiczna dekompresja oczodo艂贸w z doj艣cia transantralnego, powiekowego dolnego lub przezspoj贸wkowego oraz operacja mi臋艣ni okoruchowych (15, 16, 17, 18).
Od lat 50-tych stosowane s膮 w fazie aktywnej zmian ocznych glukokortykoidy z uwagi na ich udowodnione dzia艂anie p/zapalne i immunosupresyjne, wyra偶aj膮ce si臋 hamowaniem funkcji limfocyt贸w T i B, zmniejszeniem nacieczenia neutrofilami, monocytami i makrofagami w obszarze zapalnym, hamowaniem funkcji kom贸rek immunokompetentnych i uwalniania mediator贸w zapalnych w tym cytokin. Glukokortykoidy ponadto hamuj膮 uwalnianie glikozaminoglikan贸w przez fibroblasty oczodo艂u. Podejmowano pr贸by kortykoterapii miejscowej (pozaga艂kowo lub podspoj贸wkowo) i systemowej (doustnie lub do偶ylnie). Pozaga艂kowe stosowanie kortykoid贸w jest nieskuteczne i wi膮偶e si臋 z prawdopodobie艅stwem miejscowych powik艂a艅. Od 1980 r. zaprzestali艣my ca艂kowicie tej metody leczenia. Wykazano, 偶e skuteczna jest kortykoterapia systemowa. Od ponad 20 lat z regu艂y stosowali艣my kortykoidy doustnie, a w przypadkach ci臋偶kiej neuropatii nerwu wzrokowego methylprednisolon do偶ylnie. W ostatnich kilkunastu latach szeroko stosowana jest u chorych z wytrzeszczem kortykoterapia systemowa w postaci do偶ylnych puls贸w methylprednisolonu. Pierwszy protok贸艂 leczenia podali Nagayama i wsp. w 1987 r. (19). Zalecali 1g methylprednisolonu iv przez 3 kolejne dni, a nast臋pnie powtarzanie kursu leczenia przez 3-7 tygodni. Kumulacyjna dawka glukortykoid贸w wynosi艂a w tej metodzie 9-21g. Wprowadzono szereg modyfikacji powy偶szego schematu, w wielu przypadkach po uko艅czeniu leczenia pulsami zalecane s膮 sterydy doustnie. W 2005 r. przedstawiono korzystne wyniki do偶ylnej kortykoterapii aplikowanej raz w tygodniu przez 12 tygodni (20). Podany schemat leczenia znajduje uzasadnienie patogenetyczne. Masywna dawka glukortykoid贸w powoduje: zanikanie we krwi obwodowej k.dendrydycznych prezentuj膮cych antygen i inicjuj膮cych proces immunologiczny zar贸wno szpikowych jak i plazmocytowych, na skutek redystrybucji do tkanki limfatycznej, zmniejszonej produkcji i r贸偶nicowania w szpiku oraz indukowanie apoptozy prekursor贸w k.dendrytycznych. Efekt jednorazowego wstrzykni臋cia utrzymuje si臋 przez co najmniej 6 dni.
Radioterapi臋 oczodo艂贸w po raz pierwszy zastosowano w 1913 r. Racjonalne uzasadnienie skuteczno艣ci tej metody w aktywnej fazie oftalmopatii opiera si臋 na wykorzystaniu niespecyficznego przeciwzapalnego dzia艂ania promieni jonizuj膮cych w stosunku do wysokiej radiowra偶liwo艣ci limfocyt贸w naciekaj膮cych oczod贸艂. Nawet niewielka dawka promieniowania hamuje limfocyty i prowadzi do korzystnej zmiany stosunku limfocyt贸w helper/supresor, a tak偶e zmniejszenia produkcji glikozaminoglikan贸w przez fibroblasty oczodo艂u. Kliniczne i eksperymentalne dane wskazuj膮, 偶e ma艂a jednorazowa dawka promieniowania wynosz膮ca 1 Gy wystarcza do osi膮gni臋cia efektu przeciwzapalnego w przewlek艂ych procesach zapalnych. Tylko ma艂e dawki promieni jonizuj膮cych prowadz膮 do zmniejszenia produkcji tlenku azotu i w tym mechanizmie ograniczenia odczynu zapalnego. Dawki wi臋ksze mog膮 wywiera膰 niekorzystny wp艂yw stymuluj膮cy. Tlenek azotu bierze bowiem udzia艂 w tworzeniu obrz臋ku, zwi臋kszeniu ukrwienia i powstaniu b贸lu zapalnego. U chorych z wytrzeszczem skuteczna okazuje si臋 dawka kumulacyjna 20 Gy, a jej zwi臋kszenie do 30 Gy nie poprawia wynik贸w leczenia. Tradycyjny schemat leczenia opiera si臋 na napromienianiu codziennie przez 10 kolejnych dni roboczych w dawce frakcyjnej 2 Gy. Przed kilku laty wykazano, 偶e korzystniejsze wyniki mo偶na uzyska膰 wyd艂u偶aj膮c czas leczenia poprzez stosowanie napromieniania 1x w tygodniu, do 艂膮cznej dawki 20 Gy (21, 22, 23). Wczesny objaw uboczny radioterapii, polegaj膮cy na zaostrzeniu odczynu zapalnego ze strony tkanek mi臋kkich oczu, jest 艂atwo 艂agodzony lub eliminowany poprzez podanie kortykoid贸w. Racjonalnym wydawa艂o si臋 wi臋c po艂膮czenie kortykoterapii systemowej z radioterapi膮 oczodo艂贸w (24). T臋 metod臋 leczenia stosujemy od 1982 r., opieraj膮c si臋 najpierw na kilowolta偶owym promieniowaniu rentgenowskim. W dalszej kolejno艣ci korzystali艣my z lampy kobaltowej, a od 1989 r. z megawolta偶owego promieniowania generowanego w akceleratorze liniowym. Standardowa dawka promieniowania wynosz膮ca 20 Gy stanowi poni偶ej 1% dawki stosowanej w chorobach nowotworowych. Randomizowane badania z ostatnich lat, por贸wnuj膮ce dawk臋 10 Gy i 20 Gy u chorych z wytrzeszczem nie wskazuj膮 na r贸偶nice w wynikach leczenia. Stwierdzono ponadto korzystniejsze wyniki przy zastosowaniu protok贸艂u leczenia 1 Gy w tygodniu przez 10 tygodni w por贸wnaniu z rutynowym leczeniem 1 Gy codziennie lub 2 Gy codziennie przez 10 kolejnych dni (23).
呕adna z dotychczas przedstawionych pojedy艅czych metod leczenia nie okaza艂a si臋 w pe艂ni skuteczna i bezpieczna. Wykazali艣my, 偶e najkorzystniejsze wyniki uzyskano stosuj膮c 3-etapowy schemat post臋powania obejmuj膮cy kortykoterapi臋, napromienianie oczodo艂贸w i leczenie operacyjne (25).
I etap leczenia – kortykoterapia u wi臋kszo艣ci chorych polega艂a na stosowaniu prednisonu doustnie 1-2 mg/kg/d, 艣rednio 60 mg/d przez okres 10-12 tygodni. Nast臋pnie zmniejszano dobow膮 dawk臋 o 50% i dalej o 5 mg co tydzie艅 a偶 do odstawienia po up艂ywie 20 tygodni. W przypadkach bardzo ci臋偶kich neuropatii nerwu wzrokowego podawano methylprednisolon do偶ylnie w dawce 1000 mg/d przez 5-7 dni, a nast臋pnie prednison doustnie. Od 2006 r. z regu艂y pos艂ugiwano si臋 cotygodniowymi do偶ylnymi wstrzykni臋ciami metylprednisolonu. Stosowano przez pierwsze 6 tygodni jednorazowo 500 mg, przez nast臋pne 6 tyg. 250 mg, 艂膮cznie 4,5 g/kuracj臋.
II etap leczenia – napromienianie oczodo艂贸w energi膮 wysokowolta偶ow膮 generowan膮 w akceleratorze liniowym stosowano albo przez okres 2 tygodni w dawce poch艂oni臋tej dziennej 2 Gy, ca艂kowitej 20 Gy albo raz w tygodniu przez 10 tygodni w analogicznej dawce poch艂oni臋tej jednorazowej i ca艂kowitej.
Radioterapia z zastosowaniem akceleratora liniowego polega艂a na napromienianiu przestrzeni pozaga艂kowej oczodo艂贸w dwoma wi膮zkami skroniowymi o wymiarach 3 x 3-4 x 4 cm wysokoenergetycznym promieniowaniem o energii nominalnej 9-6 MeV. Dawka frakcyjna wynosi艂a, jak wspomniano, 2 Gy na izodoz臋 obejmuj膮c膮 100%. Ka偶dy chory przed przyst膮pieniem do leczenia mia艂 wykonan膮 mask臋 celonow膮, umo偶liwiaj膮c膮 unieruchomienie g艂owy i zapewnienie powtarzalno艣ci napromieniania. W oparciu o tomografi臋 oczodo艂贸w z u偶yciem komputerowego systemu planowania leczenia przygotowano plan radioterapii. Soczewka i rog贸wka otrzyma艂y poni偶ej 4% ca艂kowitej dawki terapeutycznej. U nikogo nie powtarzano kursu leczenia lamp膮 rentgenowsk膮, Co-60 ani akceleratorem liniowym. W ka偶dym z trzech sposob贸w radioterapii obszar obj臋ty napromienianiem obejmowa艂 te偶 siatk贸wk臋. Radioterapia jako pojedyncza metoda leczenia ci臋偶kich zmian ocznych nie znalaz艂a w naszym materiale potwierdzenia. W pi艣miennictwie dost臋pne s膮 informacje o korzystnym wp艂ywie radioterapii ocenianym po 24 tyg. od zako艅czenia leczenia tylko u 46% leczonych. Szczeg贸ln膮 popraw臋 odnotowano w zakresie tkanek mi臋kkich oczodo艂u i ruchomo艣ci mi臋艣ni okoruchowych, natomiast niewielk膮 w zakresie stopnia wytrzeszczu. Odmienne wyniki przedstawi艂 Gorman, kt贸ry stosowa艂 napromienianie tylko jednej strony dawk膮 20 Gy. Nie odnotowa艂 poprawy, ani r贸偶nic w parametrach okulistycznych po stronie leczonej i nieleczonej (25).
Leczenie skojarzone – kortykoterapia po艂膮czona z napromienianiem oczodo艂贸w, polega艂o na za艂o偶eniu mo偶liwo艣ci skr贸cenia czasu trwania kortykoterapii, 艣rednio z 12 do 6 tygodni, z do艂膮czeniem w dw贸ch ostatnich tygodniach, przez 10 dni roboczych, napromieniania okolic pozaga艂kowych lamp膮 rentgenowsk膮, Co-60 lub akceleratorem liniowym. W ostatnich trzech latach stosowali艣my r贸wnolegle ze schematem napromieniania codziennego tak偶e napromienianie cotygodniowe przez 10 kolejnych tygodni.
Dekompresja chirurgiczna oczodo艂贸w by艂a kolejnym etapem leczenia po przebytej kortykoterapii lub radioterapii lub stanowi艂a pierwszy etap leczenia. Operacja z doj艣cia przez zatok臋 szcz臋kow膮 polega艂a na usuni臋ciu cz臋艣ci przy艣rodkowej 艣ciany kostnej oczodo艂u i cz臋艣ci 艣ciany dolnej, usuni臋ciu kom贸rek sitowych i naci臋ciu okostnej oczodo艂u, aby umo偶liwi膰 rozpr臋偶enie i przemieszczenie si臋 tkanki pozaga艂kowej na miejsce kom贸rek sitowych i w kierunku zatoki szcz臋kowej. Dekompresja z doj艣cia powiekowego dolnego lub przezspoj贸wkowego sprowadza艂a si臋 albo do dwu艣ciennej dekompresji obejmuj膮cej 艣cian臋 przy艣rodkow膮 i doln膮 oczodo艂u, albo do dekompresji tr贸j艣ciennej obejmuj膮cej 艣cian臋 przy艣rodkow膮, doln膮 i boczn膮 oczodo艂u. W ka偶dym przypadku wi膮za艂o si臋 to z blefaroplastyk膮 powiek g贸rnych i usuni臋ciem t艂uszczu wewn膮trzoczodo艂owego. Z regu艂y zabieg wykonywano obustronnie jednoczasowo, sporadycznie jednostronnie.
Operacja mi臋艣ni okoruchowych polega艂a na cofni臋ciu przyczep贸w mi臋艣ni prostych zewn臋trznych oka. Zakres zabiegu ustalano w oparciu o badanie kliniczne, ocen臋 ruchomo艣ci ga艂ek ocznych na ekranie Hessa-Lissa i k膮ta zeza na synoptoforze. W 48% (41/86) przypadk贸w operowano mi臋sie艅 prosty dolny, w 52% (45/86) prosty przy艣rodkowy. Zakres zabiegu w zezie pionowym sprowadza艂 si臋 do cofni臋cia przyczepu mi臋艣nia prostego dolnego 艣rednio o 4 mm (3-6 mm). W przypadkach zeza poziomego wykonywano cofni臋cie przyczepu mi臋艣nia prostego przy艣rodkowego o 4-10 mm. Przy utrzymywaniu si臋 zbie偶no艣ci mimo operacji mi臋艣ni przy艣rodkowych przeprowadzano tak偶e zabiegi skr贸cenia mi臋艣ni bocznych. Dotyczy艂o to 9 przypadk贸w, co stanowi 20% (9/45) chorych z zezem zbie偶nym.
Leczenie chirurgiczne, zar贸wno dekompresj臋 jak i operacje mi臋艣ni zewn膮trzga艂kowych przeprowadzano w stanie wyr贸wnanej czynno艣ci tarczycy.
Leczenie kortykoidami przynios艂o popraw臋 wyra偶aj膮c膮 si臋 szybkim ust臋powaniem zmian, co znalaz艂o sw贸j wyraz w statystycznie istotnym obni偶eniu wska藕nika oftalmopatii z 7,4 do 4,4 (p<0,001). Szczeg贸lny wp艂yw kortykoterapii dotyczy艂 tkanek mi臋kkich i ostro艣ci wzroku i wyra偶a艂 si臋 popraw膮 stwierdzan膮 odpowiednio u 81 i 80% leczonych. Zmniejszenie stopnia wytrzeszczu i popraw臋 ruchomo艣ci mi臋艣ni okoruchowych odnotowano tylko odpowiednio u 52% i 50% leczonych. Najbardziej oporne na leczenie okazywa艂y si臋 zmiany w mi臋艣niach okoruchowych. Popraw臋 w tym zakresie obserwowano tylko u tych chorych, u kt贸rych leczenie podj臋to przed up艂ywem 6 miesi臋cy od momentu wyst膮pienia objaw贸w uszkodzenia mi臋艣ni okoruchowych.
W po艂owie przypadk贸w obserwowano, w ci膮gu pierwszych 12 miesi臋cy po zako艅czeniu kortykoterapii, nawr贸t choroby. W tych przypadkach w艂膮czono ponownie kortykoidy. A偶 u 40% leczonych kortykoterapia wi膮za艂a si臋 z wyst膮pieniem powa偶nych objaw贸w ubocznych. Stwierdzono statystycznie istotny (p<0,001) wzrost odsetka objaw贸w ubocznych w przypadkach powtarzanej kortykoterapii w por贸wnaniu z pierwszym kursem leczenia (59% vs. 41%). Skojarzenie kortykoterapii z radioterapi膮 oczodo艂贸w z zastosowaniem lampy rentgenowskiej lub akceleratora liniowego okaza艂o si臋 by膰 najskuteczniejsz膮 metod膮 leczenia. Przewaga akceleratora liniowego nad promieniami Rtg sprowadza艂a si臋 do braku za膰my jako najgro藕niejszego z obserwowanych przez nas powik艂a艅 terapii promieniami jonizuj膮cymi. Wprawdzie nie obserwowali艣my za膰my po leczeniu Co-60, ale skuteczno艣膰 tej metody leczenia by艂a niewielka. R贸wnie偶 znaczny odsetek nawrot贸w wytrzeszczu z艂o艣liwego po leczeniu Co-60 sprawi艂, 偶e od wielu lat nie stosujemy tej metody leczenia. Kortykoterapia po艂膮czona z napromienianiem wysokoenergetycznym prowadzi do wybitnej poprawy co znajduje sw贸j wyraz w istotnym statystycznie obni偶eniu wska藕nika oftalmopatii (8,0 vs. 4,7). Wyniki leczenia odleg艂e nale偶y r贸wnie偶 uzna膰 za pomy艣lne. Odsetek nawrot贸w nie przekracza艂 bowiem 15% (25).
Wykazali艣my, 偶e skojarzenie kortykoterapii z radioterapi膮 pozwoli艂o skr贸ci膰 czas trwania kortykoterapii 艣rednio z 20 do 14 tyg. czyli o 30% i zmniejszy膰 ca艂kowit膮 dawk臋 kortykoid贸w, 艣rednio z 8 do 3,8 g czyli o ponad 50%. Jest to nast臋pstwo niewielkiego odsetka chorych wymagaj膮cych powtarzania kurs贸w kortykoterapii w por贸wnaniu z grup膮 otrzymuj膮c膮 monoterapi臋 kortykoidami. Nale偶y uzna膰, 偶e radioterapia utrwala efekty kortykoterapii i zapobiega nawrotom fazy z艂o艣liwej wytrzeszczu.
Wyniki leczenia chirurgicznego nale偶y uzna膰 za bardzo dobre. Znalaz艂o to odbicie w istotnym statystycznie zmniejszeniu wska藕nika oftalmopatii z 9,0 do 5,4. Szczeg贸lny wp艂yw zaznaczy艂 si臋 w zmniejszeniu stopnia wytrzeszczu, cofni臋ciu si臋 owrzodzenia rog贸wki i poprawy ostro艣ci widzenia, co stwierdzano odpowiednio u 100%, 100% i 80% leczonych. Odsetek nawrot贸w by艂 niewielki i si臋ga艂 5%. Najcz臋stszym powik艂aniem leczenia by艂o nasilenie lub wyst膮pienie podw贸jnego widzenia. Operacja mi臋艣ni okoruchowych doprowadzi艂a u 80% leczonych do ust膮pienia podw贸jnego widzenia przy patrzeniu na wprost i/lub ku do艂owi (25).
Korzystne efekty kortykoterapii wi膮偶膮 si臋 jednak z ryzykiem objaw贸w ubocznych, kt贸rych cz臋sto艣膰 zale偶y od kumulacyjnej dawki leku i czasu trwania kortykoterapii, a tak偶e drogi podania. Najcz臋艣ciej stwierdzanym objawem ubocznym jest cukrzyca. Diabetogenny efekt glukortykoid贸w odnotowano ju偶 w 1940 r. i t艂umaczono zwi臋kszeniem glukoneogenezy. Wsp贸艂cze艣nie wiadomo, 偶e glukokortykoidy prowadz膮 do oporno艣ci insulinowej receptorowej i postreceptorowej. Glukortykoidy mog膮 indukowa膰 hiperglikemi臋 tak偶e przez stymulowanie kom贸rek alfa, prowadz膮c do hiperglukagonemii i wzrostu glikogenolizy. Cukrzyc臋 indukowan膮 kortykoterapi膮 i ujawnion膮 w czasie leczenia stwierdzali艣my u 13% chorych. Zauwa偶yli艣my sk艂onno艣膰 do hiperglikemii w godzinach popo艂udniowych i wieczornych wobec prawid艂owej glikemii na czczo i po 艣niadaniu. W pi艣miennictwie znale藕膰 mo偶na informacje dotycz膮ce cz臋sto艣ci wyst臋powania nietolerancji glukozy u 19,5% leczonych prednisonem doustnie i a偶 u 30% leczonych do偶ylnymi pulsami prednisolonu. Dobrze udokumentowany jest niekorzystny wp艂yw glukokortykoid贸w na ko艣ci, wyra偶aj膮cy si臋 zwi臋kszeniem ryzyka z艂ama艅 kr臋g贸w niezale偶nie od obni偶enia g臋sto艣ci mineralnej ko艣ci. Ryzyko wzgl臋dne z艂ama艅 kr臋gos艂upa zale偶y od kumulacyjnej dawki kortykoid贸w stosowanych doustnie. Przy ca艂kowitej dawce prednisolonu nie przekraczajacej 7,7 g odpowiada ryzyku populacyjnemu, okre艣lone jako 1,0. W grupie otrzymuj膮cej 7,8-16,3 g zwi臋ksza si臋 do 1,4. Zwi臋kszenie ca艂kowitej dawki prednisolonu do 16,4-37,4 g powoduje wzrost wsp贸艂czynnika do 4 a w grupie otrzymuj膮cej powy偶ej 37,6 g a偶 do 4,4. W prezentowanym materiale stwierdzili艣my u 10 chorych skierowanych po niepowodzeniu przebytej systemowej wielomiesi臋cznej kortykoterapii osteoporoz臋 z patologicznymi z艂amaniami kr臋g贸w. Inne objawy uboczne, w odniesieniu do kt贸rych wykazano w pi艣miennictwie zale偶no艣膰 cz臋sto艣ci wyst臋powania od ca艂kowitej dawki kortykoid贸w to za膰ma i grzybica 艣luz贸wek. W naszym materiale przez okres 5 lat po leczeniu nie notowali艣my za膰my. Dotyczy to tak偶e chorych otrzymuj膮cych leczenie skojarzone, u kt贸rych rozw贸j za膰my mo偶e by膰 nast臋pstwem zar贸wno kortykoterapii jak i radioterapii (25).
Zgodnie z naszymi obserwacjami szczeg贸lnie w przypadkach masywnej systemowej kortykoterapii nale偶y liczy膰 si臋 z ryzykiem objaw贸w ubocznych do kt贸rych nale偶y m.in. ostra psychoza. W pi艣miennictwie zwykle szacuje si臋 cz臋sto艣膰 objaw贸w ubocznych zbli偶on膮 u leczonych pulsami methylprednisolonu i doustn膮 kortykoterapi膮, z wyj膮tkiem wi臋kszej cz臋sto艣ci wyst臋powania cushingiodalnej sylwetki u leczonych kortykoidami doustnymi. D艂ugotrwa艂e stosowanie glukokortykoid贸w pobudza lipogenez臋 i zwi臋ksza mas臋 t艂uszczu. Nasilenie lipogenezy jest skutkiem dzia艂ania insuliny, kt贸rej sekrecja zostaje pobudzona przez insulinooporno艣膰 i hiperglikemi臋. Szczeg贸ln膮 wra偶liwo艣膰 na dzia艂anie glukortykoid贸w wykazuj膮 adipocyty brzusznej tkanki t艂uszczowej. Wynika to z wi臋kszej g臋sto艣ci receptor贸w glukortykoidowych w por贸wnaniu z adipocytami innych region贸w. Gromadzenie tkanki t艂uszczowej g艂贸wnie na tu艂owiu i brzuchu prowadzi do oty艂o艣ci typu centralnego. R贸wnocze艣nie pojedyncze doniesienia wskazuj膮 na mo偶liwo艣膰 ci臋偶kiego, nieodwracalnego uszkodzenia w膮troby u leczonych pulsami methylprednizolonu. Zaleca si臋, aby nie przekracza膰 dawki kumulacyjnej 8 g (1).
P贸藕nym powik艂aniem radioterapii mo偶e by膰 indukowana napromienianiem za膰ma, retinopatia oraz onkogeneza w obr臋bie CUN. Przyjmuje si臋, 偶e dawka promieniowania tolerowana przez soczewk臋 wynosi 10 Gy, przez nerw wzrokowy 50 Gy, a przez siatk贸wk臋 30-35 Gy. Indukowanej napromienianiem za膰my mo偶na spodziewa膰 si臋 u chorych z wytrzeszczem po ekspozycji soczewki na dawk臋 pojedy艅cz膮 2 Gy i frakcjonowan膮 5,5 Gy. Technika napromieniania przy u偶yciu akceleratora liniowego zapewnia bezpiecze艅stwo leczenia. Soczewka i rog贸wka otrzymuj膮 poni偶ej 4% ca艂kowitej dawki terapeutycznej, co stanowi 0,8 Gy. Popromienn膮 za膰m臋 stwierdzano najcz臋艣ciej w okresie 2 lat po napromienianiu lub wg innych autor贸w 艣rednio po up艂ywie 12±4 lat. Zwykle jest to za膰ma biegunowa tylna. Po uwzgl臋dnieniu kryterium wieku i narastaj膮cego ryzyka za膰my w miar臋 starzenia si臋, nie stwierdzono istotnego statystycznie wzrostu cz臋sto艣ci za膰my u chorych napromienianych Co-60 lub akceleratorem liniowym w por贸wnaniu z grupami kontrolnymi. W omawianym materiale powik艂anie to obserwowali艣my u 3 chorych po up艂ywie p贸艂tora roku od przebytego leczenia. Stanowi艂o to 5% wszystkich przypadk贸w leczonych promieniami Rtg. U chorych leczonych Co-60 lub akceleratorem liniowym w czasie 5-letniej obserwacji nie stwierdzali艣my za膰my (25).
Retinopatia rozwija si臋 zwykle w czasie 6 miesi臋cy do 3 lat po napromienianiu. Popromienne zmiany w siatk贸wce okre艣lane s膮 mianem siatk贸wkowych udar贸w mikronaczyniowych i polegaj膮 na ogniskowej utracie endotelium w kapilarach, wytworzeniu mikrot臋tniak贸w, sk艂onno艣ci do krwawie艅, niedokrwienia siatk贸wki i proliferacji naczyniowej. Czynnikiem usposabiaj膮cym jest retinopatia cukrzycowa i nadci艣nieniowa oraz przebyta chemioterapia. Ryzyko indukowanej retinopatii opisywane jest zwykle po zastosowaniu dawki kumulacyjnej powy偶ej 20 Gy. W omawianym materiale Kliniki Endokrynologii nie kwalifikowano do napromieniania chorych po przebytej chemioterapii, ani chorych ze zmianami proliferacyjnymi siatk贸wki w przebiegu cukrzycy. Zapewne 艣cis艂a kwalifikacja do zabieg贸w napromieniania przyczyni艂a si臋 do unikni臋cia powa偶nego powik艂ania jakim jest retinopatia (25).
Wt贸rne guzy w napromienianej okolicy ujawniaj膮 si臋 zwykle w okresie 5-25 lat po leczeniu. Obliczono, 偶e teoretyczne ryzyko nowotworzenia po napromienianiu dawk膮 20 Gy wynosi 1,2%. Wykorzystanie wysokoenergetycznego promieniowania z ma艂ym polem napromieniania i redukcja dawki do 16 Gy zmniejsza ryzyko wyst膮pienia indukowanych nowotwor贸w do 0,7%. Ryzyko to w ocenie innych autor贸w wynosi zaledwie 0,3%. Prace kliniczne oparte na du偶ym materiale chorych przekonuj膮 o bezpiecze艅stwie przeciwzapalnej radioterapii oczodo艂贸w. W grupie 157 leczonych nie notowano nowotworzenia po up艂ywie 5-25 lat od napromieniania. Ocen臋 oparto o badanie kontrolne CT m贸zgu. W innych opracowaniach obejmuj膮cych 311 i 250 leczonych, obserwowanych odpowiednio przez 21 lub 31 lat tak偶e nie notowano nowotworzenia w obr臋bie CUN, a umieralno艣膰 z powodu nowotwor贸w kszta艂towa艂a si臋 na poziomie og贸lnej populacji. Sugeruje si臋 jednak, aby z uwagi na d艂ugi okres utajenia bra膰 pod uwag臋 potencjalne ryzyko karcinogenezy, szczeg贸lnie u m艂odych os贸b. Cz臋艣膰 autor贸w uwa偶a, 偶e napromienianie powinno by膰 zarezerwowane dla przedzia艂u wiekowego powy偶ej 35 lat. Inny, mniej istotny objaw uboczny, kt贸ry zapewne mo偶na wi膮za膰 z radioterapi膮 oczodo艂贸w to pogrubienie b艂ony 艣luzowej i polipy zatok obocznych nosa, kt贸re stwierdzano u 1/3 leczonych (1).
Leczenie chirurgiczne zajmowa艂o wa偶ne miejsce w艣r贸d stosowanych przez nas metod leczenia, zwykle jako trzeci etap. W przypadkach zmniejszenia ostro艣ci wzroku wynikaj膮cego z ucisku na nerw wzrokowy nie cofaj膮cego si臋 po leczeniu farmakologicznym, utrzymuj膮cy si臋 wytrzeszcz z niedomykalno艣ci膮 szpar powiekowych i niegoj膮cego si臋 owrzodzenia rog贸wki, p/wskaza艅 do kortykoterapii i radioterapii, gwa艂townego wzrostu ci艣nienia 艣r贸dga艂kowego i ostrego napadu jaskry w czasie kortykoterapii, wykonywano dekompresj臋 z pomini臋ciem dw贸ch poprzednich etap贸w leczenia. W pi艣miennictwie znajduj膮 si臋 doniesienia o chirurgicznej dekompresji oczodo艂贸w stosowanej jako jedyny spos贸b leczenia. Zabiegi dekompresji wykonywali艣my uprzednio metod膮 Walsha-Ogury z doj艣cia z przedsionka jamy ustnej. Od 1996 r. stosujemy metod臋 dekompresji przezpowiekowej, a od 2000 r. przezspoj贸wkowej. Wyniki leczenia nale偶y oceni膰 jako pomy艣lne, przy czym przewag臋 zyskuj膮 operacje wykonywane z doj艣cia przezpowiekowego i przezspoj贸wkowego, po艂膮czone z blefaroplastyk膮 (operacj膮 powiek) i resekcj膮 t艂uszczu wewn膮trzoczodo艂owego. Obecnie mo偶liwe s膮 tak偶e operacje oczodo艂u endoskopowe. Prowadz膮 do wybitnego zmniejszenia stopnia wytrzeszczu, w obserwacji Kliniki maksymalnie o 15 mm, oraz poprawy ostro艣ci wzroku u wszystkich leczonych. Wi膮偶膮 si臋 te偶 z mniejszym odsetkiem nasilenia lub wyst膮pienia podw贸jnego widzenia (20% vs 60% chorych), a tak偶e zaburze艅 czucia policzkowego (5% vs 20% chorych) w por贸wnaniu z dekompresj膮 transantraln膮. W razie utrzymywania si臋 podw贸jnego widzenia przy patrzeniu na wprost i w pozycji ku do艂owi – do czytania wykonywali艣my rehabilitacyjne chirurgiczne zabiegi mi臋艣ni okoruchowych. Warunkiem skierowania do leczenia operacyjnego by艂o potwierdzenie wyga艣ni臋cia fazy aktywnej zmian ocznych w oparciu o badanie MRI oczodo艂贸w. Zastanawiaj膮ce, 偶e najcz臋艣ciej zachodzi艂a konieczno艣膰 operowania mi臋艣nia prostego przy艣rodkowego (52% leczonych). Operacje mi臋艣nia prostego dolnego, kt贸ry zwykle zaj臋ty jest procesem naciekowo-obrz臋kowym i nast臋pnie w艂贸knieniem, konieczne by艂y tylko u 48% leczonych. Zgodnie z oczekiwaniem sporadycznie niezb臋dne by艂y tak偶e operacje mi臋艣ni bocznych. W 80% operowanych przypadk贸w uzyskali艣my ust膮pienie podw贸jnego widzenia przy patrzeniu na wprost lub ku do艂owi (25). Wobec braku w pe艂ni skutecznej i bezpiecznej metody leczenia wytrzeszczu podejmowano szereg pr贸b klinicznych. Stosowano leczenie immunosupresyjne z wykorzystaniem cyclosporyny, immunoglobuliny, zabieg贸w plazmaferezy czy wreszcie poda偶y azatiopryny, pentoksyfiliny czy analog贸w somatostatyny w tym SOM 230, antyoksydant贸w allopurinolu i nikotynamidu, bromokryptyny i ostatnio antagnist贸w cytokin. 呕adna z nich nie znalaz艂a szerokiego zastosowania. Wyniki leczenia plazmaferez膮, cyklosporyn膮 A czy do偶yln膮 poda偶膮 immunoglobulin i nikotynamidem zosta艂y om贸wione we wczesniejszych doniesieniach, nie by艂y jednak zach臋caj膮ce (25, 26).
W omawianym materiale 59% pali艂o papierosy. Zalecali艣my bezwzgl臋dne zaprzestanie palenia, traktuj膮c zaprzestanie palenia jako element leczenia wspomagaj膮cego.
Niezale偶nie od specjalistycznego leczenia zmian ocznych u wszystkich chorych z wytrzeszczem d膮偶yli艣my si臋 do uzyskania stanu wyr贸wnanej czynno艣ci tarczycy. W stanie nadczynno艣ci tarczycy rozpoznanym u 25% chorych z wytrzeszczem stosowali艣my wst臋pnie tyreostatyki. W dalszym etapie, po zako艅czeniu leczenia zmian ocznych, podawali艣my radiojod w trakcie stosowania podtrzymuj膮cych dawek prednisonu. Post臋powanie powy偶sze uzasadniali艣my udokumentowanym niekorzystnym wp艂ywem radiojodoterapii na progresj臋 zmian ocznych. Przes艂anki teoretyczne, oparte na za艂o偶eniu obecno艣ci wsp贸lnego antygenu w kom贸rce tyreocyta i fibroblasta sk艂aniaj膮 do wyboru metody leczenia, kt贸ra nie wi膮偶e si臋 z uwolnieniem du偶ej ilo艣ci antygenu tarczycowego. Zar贸wno strumektomia jak i leczenie radiojodem po艂膮czone s膮 z uwolnieniem antygenu tarczycowego, ale nie wykazano, aby przyczyni艂y si臋 do wywo艂ania procesu naciekowo-obrz臋kowego w oczodole. Udowodniono jednak, 偶e mog膮, u 15-33% leczonych, nasili膰 istniej膮ce zmiany oczne. Czynnikiem niepomy艣lnym rokowniczo jest T3 toksykoza, palenie papieros贸w oraz powtarzanie terapii izotopem jodu. Celem zapobie偶enia nasileniu procesu zapalnego w oczodole podejmowane s膮 pr贸by prewencyjnego stosowania kortykoid贸w, w dawce 0,5 mg/kg/d prednisonu przez okres 5 tygodni po przebytym leczeniu radiojodem.
U chorych z niedoczynno艣ci膮 tarczycy po leczeniu radiojodem lub po operacji tarczycy stosowali艣my substytycyjn膮 dawk臋 tyroksyny, a w przypadkach niedoczynno艣ci w przebiegu leczenia tyreostatykiem z regu艂y zmniejszali艣my dawk臋 lub odstawiali艣my lek.
Podsumowanie i wnioski
Wprowadzenie standardowego 3-etapowego sposobu leczenia (ryc. 3) obejmuj膮cego kortykoterapi臋 (I etap), radioterapi臋 oczodo艂贸w (II etap) i leczenie chirurgiczne (III etap) umo偶liwia uzyskanie poprawy lub wyleczenia we wszystkich przypadkach ci臋偶kiej oftalmopatii Gravesa.
I etap – kortykoterapia prowadzi do poprawy w zakresie ostro艣ci widzenia i ust臋powania nacieku tkanek mi臋kkich oczodo艂u u odpowiednio 81% i 80% leczonych, w mniejszym stopniu do redukcji stopnia wytrzeszczu i poprawy ruchomo艣ci mi臋艣ni okoruchowych, odpowiednio u 52% i 50% leczonych. Wi膮偶e si臋 z ryzykiem objaw贸w ubocznych dotycz膮cym 42% leczonych i wysokim odsetkiem nawrot贸w si臋gaj膮cym 54% w czasie 12 miesi臋cy od przebytego leczenia. Odsetek objaw贸w ubocznych wzrasta istotnie w przypadkach powtarzanej kortykoterapii w por贸wnaniu z pierwszym kursem kortykoterapii (59% vs. 41%).
II etap – radioterapia oczodo艂贸w utrwala efekty kortykoterapii i zapobiega nawrotom fazy naciekowo-obrz臋kowej. Umo偶liwia zmniejszenie dawki kortykoid贸w o 50% i skr贸cenie czasu trwania kortykoterapii o 30% w por贸wnaniu z monoterapi膮 kortykoidami. Pozwala zmniejszy膰 odsetek nawrot贸w do 15%.
III etap – chirugiczna dekompresja oczodo艂贸w pozwala uzyska膰 zmniejszenie stopnia wytrzeszczu, cofanie si臋 uszkodzenia rog贸wki i nerwu wzrokowego odpowiednio u 100%, 100% i 80% leczonych. Operacje mi臋艣ni okoruchowych prowadz膮 u 80% leczonych do ust膮pienia podw贸jnego widzenia przy patrzeniu na wprost i ku do艂owi (25).
Pi艣miennictwo
1. Bartalena L, et al.: Management of Graves´ ophthalmopathy: reality and perpectives. Endocr. Rev., 2000; 21: 168-169.
2. Gerding MT, et al.: Quolity of life in patients with Graves´ ophthalmopathy is markedly decreased: measurement by the Medical Outcome Study Instrument. Thyroid 1997; 7: 885-889.
3. Forbes G, et al.: Ophthalmopathy of Graves´ disease: computerizd volume measurement of the orbit fat and muscle. AJNR 1986; 7: 651-656.
4. Villadolid MC, et al.: Untreated Graves´ disease patients without clinical ophthalmopathy demonstrate a high frequency of extraocular muscle (EOM) enlargement by magnetic resonance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995; 80: 2830-3.
5. Bednarczuk T, et al.: Patogeneza oftalmopatii tarczycowej. Endokrynol. Pol., 2002; 53: 65-78.
6. Bahn R, et al.: Thyrotropin receptor expression in Graves´ orbital adipose/connective tissues: potential autoantigen in Graves´ ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998; 83: 998-1002.
7. Perros P, et al.: Age and gender influence the severity of thyroid-associated ophthalmopathy. Clin. Endocrinol., 1993; 38: 367-372.
8. Tallstedt L, et al.: Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves´ hyperthyroidism. N. Engl. J. Med., 1992; 326: 1733-1738.
9. Wakelkamp IM, et al.: TSH-R expression and cytokine profile in orbital tissue of active vs. inactive Graves´ ophthalmopathy patients. Clin. Endocrinol. 2003; 58: 280-287.
10. Gorman CA: Pathogenesis of Graves´ ophthalmopathy, Thyroid 1994; 4: 379-383.
11. Werner SC: Modification of the clasification of the eye changes of Graves´ disease:recommendations of the ad hoc committee of the American Thyroid Association. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1977; 44: 203-204.
12. Kendall-Taylor P: Current management of thyroid-associated ophthalmopathy. Clin. Endocrinol. (Oxf) 1998; 49: 11-12.
13. Gietka-Czernel M, et al.: Wytrzeszcz ga艂ek ocznych przebiegaj膮cy z pogrubieniem mi臋艣ni okoruchowych spowodowany przetok膮 pomi臋dzy t臋tnic膮 szyjn膮 wewn臋trzn膮 a zatok膮 jamist膮 mylnie rozpoznany jako oftalmopatia Gravesa. Endokrynol. Pol. 50, suppl 1do nr 3, 195, 1999.
14. Mourits MP, et al.: Clinical activity score as a giude in the management of patients with Graves´ ophthalmopathy. Clin. Endocrinol. 1997; 47: 9-14.
15. Zgliczy艅ski S, et al.: Leczenie fazy z艂o艣liwej wytrzeszczu naciekowo-obrz臋kowego w chorobie Graves-Basedowa. Pol. Tyg. Lek., 1984; 29: 981.
16. Zgliczy艅ski S, et al.: Therapy for severe Graves ophthalmopathy: a three- stage management: corticotherapy, retrobulbar irradiation and transantral decompression. Acta Endocrinol., 1989; 121, 2: 169-178.
17. Zgliczy艅ski S, et al.: Wyniki 3-etapowego leczenia (1) kortykoterapia, (2) akcelerator liniowy, (3) dekompresja oczodo艂贸w u 206 chorych z wytrzeszczem z艂o艣liwym w chorobie Gravesa-Basedowa. Endokrynol. Pol., 1992; 43, 3: 274-284.
18. Zgliczy艅ski S, et al.: Efficacy of treatment with corticosteroids, retrobulbar irradiation, transantral decompression and extraocular muscle surgery in 370 patients with the most severe Graves ophthalmopathy 10th International Congress of Endocrinology, San Francisco, 1996 – poster.
19. Nagayama Y, et al.: Treatment of Graves´ ophthalmopathy with high-dose intravenous methylprednisolone pulse therapy. Acta Endocrinol. (Copenh) 1987; 116: 513.
20. Kahaly GJ, et al.: Randomized, Single Blind Trial of Intravenous versus Oral Steroid Monotherapy in Graves´ Ophtalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90: 5234-5240.
21. Hildebrandt G, et al.: Mechanism of anti-inflammatory activity of low-dose radiation therapy. Int. J. Radiat. Biol., 1998; 74: 367-378.
22. Bartalena, et al.: Orbital radiotherapy for Graves´ ophthalmopathy, Thyroid 1998; 8: 349-441.
23. Kahaly GJ, et al.: Low- versus high-dose radiotherapy for Graves´ ophthalmopathy: a randomized, single blind trial. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000; 85: 102-108.
24. Zgliczy艅ski S, et al.: Effects of three-stage treatment:corticotherapy, linear accelerator, surgical decompression or ocular muscle surgery in 450 patients with severe Graves´ ophthalmopathy. J. Endocrinol. Invest., 1999; 22: supp to No 7.
25. Jastrz臋bska H, et al.: Kortykoterapia, radioterapia i leczenie chirurgiczne – trzy kolejne etapy standardowego leczenia 960 chorych z ci臋偶k膮 oftalmopati膮 Gravesa. Endokrynol. Pol., 2004; 3 (55): 244-262
26. Jastrz臋bska H, et al.: Zastosowanie nikotynamidu w zapobieganiu fazie naciekowo-obrz臋kowej zmian ocznych w chorobie Graves´a. Endokrynol. Pol., 2000; 51, 2: 257-264.
otrzymano: 2007-11-28
zaakceptowano do druku: 2007-12-29

Adres do korespondencji:
*Helena Jastrz臋bska
Klinika Endokrynologii CMKP, Szpital Biela艅ski
ul. Ceg艂owska 80, 01-809 Warszawa
tel./fax: (0-22) 834-31-31
e-mail: klinendo@cmkp.edu.pl

Post阷y Nauk Medycznych 2/2008
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych