Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2000, s. 13-17
Małgorzata Pawłowska, Waldemar Halota
Aspekty immunologiczne zakażeń HCV
Immunological aspects of HCV infections
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Akademii Medycznej im. L. Rydygiera w Bydgoszczy
Kierownik Kliniki: prof. nadzw. dr hab. med. Waldemar Halota
Streszczenie
Historię naturalną zakażeń HCV kształtują interakcje pomiędzy wirusem HCV a układem immunologicznym gospodarza. Przebieg zakażenia zależy od sprawności mechanizmów odpornościowych. Zaburzenia ich działania uniemożliwiają eliminację wirusa prowadząc do przewlekłych następstw chorobowych. Szczególnie często występuje to w przypadkach zakażeń HCV. Autorzy przedstawiają obecny stan wiedzy na temat patogenezy przewlekłych zapaleń wątroby typu C w kontekście mechanizmów immunologicznych warunkujących określone następstwa kliniczne tego zakażenia, a też udziału wielu mediatorów w tym cytokin.
Summary
Natural history of HCV infections is forming by interactions between HCV and host immune system. The course of infection depends of efficiency of immune mechanisms. Their disturbances makes impossible elimination of virus and causes persistent clinical consequences of infection. Authors present contemporary opinions for immune patomechanism of HCV infection.
Konsekwencje kliniczne zakażeń różnymi patogenami są wypadkową inwazyjności czynników zakaźnych i możliwości obronnych organizmu ludzkiego.
Geny odpowiedzi immunologicznej (immune response genes – Ir) znajdują się u człowieka w chromosomie 6, w obszarze głównego kompleksu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex – MHC), programującym ekspresję antygenów zgodności tkankowej MHC klasy I i II. W 14 chromosomie ulokowane są geny dla łańcuchów ciężkich immunoglobulin, w 2 i 22 dla ich łańcuchów lekkich – odpowiednio kappa i lambda. Geny dla łańcucha a i b receptora antygenowego limfocytów T (T-cell receptor – TCR) znajdują się odpowiednio w chromosomie 14 i 7.
Liczbę limfocytów szacuje się na około 500 x 109 komórek. Źródłem macierzystych komórek układu odpornościowego jest szpik kostny. Drogi oraz mechanizmy dojrzewania i różnicowania poszczególnych typów komórek odpornościowych różnią się znacznie między sobą.
Limfocyty B, komórki NK, K, monocyty i makrofagi różnicują się na terenie szpiku kostnego, a pełną dojrzałość osiągają w obwodowych narządach limfoidalnych. Dojrzałość limfocytów B wyraża się zdolnością wytwarzania swoistych klonalnie przeciwciał oraz produkcji odpowiednich cytokin (IL-1, IL-6, IL-12). Dojrzałe komórki NK posiadają zdolność cytotoksycznego oddziaływania na komórki obce i nowotworowe prowadzącego do ich lizy. Mają także zdolność produkcji interferonu po stymulacji IL-12. Makrofagi obok komórek dendrytycznych i limfocytów B są komórkami prezentującymi antygen – kluczowymi w zapoczątkowywaniu odpowiedzi immunologicznej.
Limfocyty T pod wpływem mikrośrodowiska i hormonów grasicy uzyskują dojrzałość przejawiającą się zdolnością rozpoznawania obcych antygenów, inicjowania odpowiedzi immunologicznej (tolerancja, wspomaganie, eliminacja) poprzez wydzielanie określonych cytokin, niszczenia komórek docelowych oraz zachowania pamięci immunologicznej.
Podstawową reakcją w odpowiedzi immunologicznej jest interakcja pomiędzy komórką prezentującą antygen (antigen presenting cell – APC), a komórką immunologicznie kompetentną.
Materiał antygenowy po adhezji, fagocytozie i enzymatycznej obróbce jest eksponowany na powierzchni APC w kompleksie z antygenami zgodności tkankowej MHC klasy I lub II. Sposób prezentacji antygenu warunkuje rodzaj komórek efektorowych ulegających aktywacji.
Wirusy, mikroorganizmy wewnątrzkomórkowe uzależnione są w swojej egzystencji od genetycznych mechanizmów syntezy białek gospodarza. Wbudowując się w genom zakażonej komórki wykorzystują jej szlaki metaboliczne, modyfikując jednocześnie strukturę i funkcję. Wirusy niecytopatogenne wywołują stan zakażenia latentnego. Po integracji z genomem gospodarza produkują zmienione białka eksponowane na powierzchni komórek. Rozpoznawane są one jako obce, stymulujące odpowiedź immunologiczną. Odpowiedź immunologiczna przeciw antygenom wirusowym obejmuje fazę niespecyficzną i antygenowo?swoistą.
Istnieją dwa główne mechanizmy wrodzonej odporności przeciwwirusowej. We wczesnym stadium zakażenia dominuje niszczenie komórek zakażonych wirusem przez limfocyty NK, później dołącza się hamowanie replikacji wirusa wskutek działania interferonów a i b. Interferon oprócz blokowania replikacji wirusowej zwiększa ekspresję antygenów zgodności tkankowej na powierzchni komórek zakażonych, wpływa na aktywność limfocytów T i B, a też wzmaga działanie cytotoksyczne limfocytów NK i cytotoksycznych.
Swoista odpowiedź przeciw zakażeniom wirusowym mediowana jest poprzez zintegrowane mechanizmy humoralne i komórkowe.
Antygeny wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe stanowią odmienne „wyzwania” dla układu immunologicznego zarówno w zakresie rozpoznania jak i odpowiedzi limfocytów. Dla prawidłowej odpowiedzi niezbędne jest rozpoznanie przez receptor limfocyta T bimolekularnego kompleksu złożonego z przetworzonych immunogennych peptydów wirusa i cząsteczki antygenów zgodności tkankowej na powierzchni komórki prezentującej antygen lub komórki docelowej. Peptydy wirusowe muszą ulec wstępnemu przetworzeniu w komórce prezentującej antygen, gdyż limfocyty T nie rozpoznają natywnych białek wirusa. Sekwencja aminokwasów i struktura „przetworzonych” peptydów determinują interakcje kompleksu MHC i receptora TCR limfocyta T.
Za połączenie z receptorem TCR limfocyta T odpowiedzialne są 3-4 aminokwasy łańcucha polipeptydowego antygenu wirusowego, podobna ich liczba wchodzi w połączenie z cząsteczką MHC. Tylko ścisła komplementarność struktur warunkująca ich konformację przestrzenną zapewnia rozpoznanie antygenów i następową odpowiedź. Niektóre peptydy, nawet mające zdolność łączenia się z MHC nie indukują proliferacji komórek T. Zmienione ligandy peptydów mogą stymulować wybrane, pojedyncze funkcje limfocytów T (6). Przetwarzane peptydy wirusowe są prezentowane głównie limfocytom T CD8 w kontekście antygenów zgodności tkankowej klasy I (obecnych na większości komórek organizmu), lub limfocytom T CD4 przy udziale cząsteczek MHC klasy II, znajdujących się na wyspecjalizowanych komórkach prezentujących antygen (APC).
W zależności od profilu uwalnianych cytokin wśród limfocytów CD4 wyróżniono subpopulacje:
– Th1 – produkujące IL-2, IFN-g i TNF promujące odpowiedź komórkową
– Th2 – produkujące IL-4, IL-5, IL-6 i IL-10, które wpływają na rozwój limfocytów B i potęgują odpowiedź humoralną.
Dominującym mechanizmem w procesie eliminacji infekcji wirusowej, szczególnie w odniesieniu do wirusów niecytopatogennych, jest swoista odpowiedź cytotoksycznych limfocytów T CD8. Antygeny wirusowe stymulują głównie tę właśnie subpopulację limfocytów. T CD8 rozpoznają endogenne, syntetyzowane wewnątrz zakażonej komórki antygeny wirusowe w kontekście kompleksu antygenów zgodności tkankowej klasy I. Pełne rozpoznanie wymaga współudziału cytokin produkowanych przez limfocyty pomocnicze CD4 oraz ekspresji kostymulatorów na powierzchni zakażonej komórki, a też udziału limfocytów supresorowych, wspomaganych przez limfocyty CD4.
Antygeny wirusowe mogą być również prezentowane w kontekście MHC klasy II. Po uwolnieniu wirionu z zakażonej komórki, endocytozie i częściowej proteolizie w kolejnej komórce, stają się antygenami zewnątrzpochodnymi.
Limfocyty pomocnicze T CD4 rozpoznają antygeny zewnątrzpochodne, związane z antygenami zgodności tkankowej klasy II. Dla eliminacji niektórych wirusów wymagana jest aktywacja limfocytów CD4 w celu wzmożenia aktywności cytotoksycznej CD8.
Efekt przeciwwirusowy przejawia się lizą zakażonej komórki. Jest on poprzedzony działaniem enzymów degradujących genom wirusa oraz wydzielaniem cytokin o aktywności zbliżonej do interferonu. W niektórych zakażeniach wirusami niecytopatogennymi limfocyty cytotoksyczne mogą być odpowiedzialne za uszkodzenie tkanek (24).
Rola procesów immunologicznych w patogenezie zapaleń wątroby etiologii wirusowej nie ulega obecnie wątpliwości. W przewlekłym zapaleniu wątroby procesy replikacji wirusa, odpowiedź gospodarza, jak też destrukcja hepatocytów regulowane są działaniem licznych, opisanych w ostatnich latach mediatorów zjawisk immunologicznych (m.in. cytokin, ich receptorów, enzymów wewnątrzkomórkowych, rozpuszczalnych składowych receptorów limfocytów T) (10). Determinują one funkcję układu immunologicznego, wywołują lokalną odpowiedź wewnątrzwątrobową, prowadząc w konsekwencji do zmian patologicznych hepatocytów. Wiele z nich posiada formy rozpuszczalne, możliwe do oznaczenia w surowicy, odzwierciedlające pośrednio aktywność wybranych procesów immunologicznych.
Wśród rozpuszczalnych mediatorów wymienia się:
– interleukinę 1b (IL-1b);
– czynnik wzrostu granulocytów i makrofagów (GM? ?CSF), syntetyzowany w odpowiedzi na sygnały specyficznej aktywacji, stymulujący wzrost i różnicowanie granulocytów i monocytów, a w efekcie produkcję cytokin (np. czynnika martwicy nowotworów TNF-a);
– neopterynę (prekursor biopteryny, wydzielanej przez makrofagi działające wspomagająco na proliferację i aktywację limfocytów T);
– interleukinę 6 (IL-6) prozapalną cytokinę będącą wskaźnikiem aktywacji monocytów/makrofagów i odpowiedzi zapalnej;
– interferon gamma (IFN-g) – marker specyficznej odpowiedzi immunologicznej;
– interleukinę 12 (IL-12)
b2 – mikroglobulinę (b2M), wskaźnik ekspresji kompleksu antygenów zgodności tkankowej klasy I (MHC klasy I);
– interleukinę 2 (IL-2) i jej receptor sIL-2R – wskaźniki aktywności limfocytów T;
– rozpuszczalne formy receptorów limfocytów T CD4 (sCD4) i CD8 (sCD8) możliwe do oznaczenia po aktywacji odpowiednich podklas limfocytów;
– rozpuszczalny receptor dla cząsteczek adhezji międzykomórkowej (sICAM-1);
– 2?, 5? – syntetazę oligoadenylową (2-5 OAS) – enzym wewnątrzkomórkowy aktywowany przez interferon, którego aktywność odzwierciedla stan „gotowości przeciwwirusowej” komórki.
Efektywna odpowiedź immunologiczna wymaga integracji mechanizmów odporności nieswoistej i swoistej, humoralnej i komórkowej, zapoczątkowanej aktywacją makrofagów, monocytów i limfocytów T. Cytoliza zakażonych komórek oraz ich eliminacja jest według wielu autorów mediowana głównie przez HCV – specyficzne limfocyty T cytotoksyczne, jak też cytokiny uwalniane przez limfocyty T CD4 subpopulacji Th1 (7, 23). Specyficzna odpowiedź humoralna (wytworzenie przeciwciał przeciw epitopom określonych antygenów HCV) czy komórkowa (powstanie HCV – specyficznych klonów limfocytów T cytotoksycznych) wymaga w pierwszym etapie rozpoznania immunogennych obszarów genomu HCV przez układ immunologiczny gospodarza.
Mapowanie regionu rdzenia i zachodzących na rdzeń białek pozwoliło na wykrycie trzech najbardziej immunogennych epitopów rozpoznawanych przez limfocyty T CD4. Znajdują się one pomiędzy aminokwasami: 23?42, 65-85 i 131-150. Białko NS3 (aminokwasy 1000? ?1500) koduje proteazę serynową, NS5 (aminokwasy 1960?3011) RNA-zależną polimerazę RNA.
Na podstawie analizy sekwencyjnej izolatów HCV z różnych stron świata wyróżniono co najmniej 6 typów HCV. Posiadają one homologiczne w 90-98% sekwencje znajdujące się w wysoce zakonserwowanych regionach rdzenia oraz sekwencje regionów zmiennych E2/NS1 zgodne tylko w 56-77%. Dużą zmienność genetyczną HCV potwierdza dodatkowo istnienie podtypów i quasispecies (10).
Najbardziej zmiennym antygenowo fragmentem genomu HCV, odpowiedzialnym za wysoką różnorodność zarówno pomiędzy poszczególnymi typami HCV jak i wewnątrz genomu jest hiperzmienny region HVR-1 w obrębie białka otoczki E2. Zawiera on głównie epitopy dla przeciwciał neutralizujących i wydaje się być najbardziej zaangażowany w mechanizmy ucieczki wirusa spod kontroli immunologicznej gospodarza (15, 21).
HCV charakteryzuje się wysoką zdolnością mutacji, ocenianą na około 1,44-1,92 x 10-3 (miejsce/rok) (14). Dotyczy ona regionów o dużej zmienności – HVR-1 i HVR-2, znajdujących się w obszarach genomu kodujących białka otoczki i NS3. Częste mutacje zachodzące w regionach antygenowych mogą według Tsui być odpowiedzialne za modulację aktywności choroby (21). Zmutowane geny rozpoznawane są przez limfocyty T jako „zmienione ligandy peptydów”. Poprzez odmienne sygnały determinujące określone interakcje komórkowe mogą wywoływać zjawiska tolerancji immunologicznej lub śmierci komórek (6, 18).
HCV nie jest wirusem cytopatycznym. Do uszkodzenia hepatocytów w przebiegu zakażenia HCV dochodzi w wyniku procesów immunologicznych przebiegających z udziałem limfocytów T CD4 i CD8.
Badania interakcji pomiędzy ustalonymi allelami HLA klasy I i sekwencjami peptydów zdolnymi do ich łączenia doprowadziły do zdefiniowania tzw. motywów peptydów łączących. Wykryto istnienie u ludzi motywów łączących dla HLA A 2.1, HLA Aw 68 i HLA B 27 (9). Epitopy rozpoznawane przez limfocyty T CD8 zlokalizowane są wewnątrz rdzenia, białek koperty E1, E2 i NS2 HCV.
Ponad 40% chorych z pzw C wykazuje odpowiedź immunologiczną mediowaną przez limfocyty T CD4, skierowaną głównie przeciw epitopom rdzenia HCV. Botarelli i wsp. wykazali silniejszą odpowiedź ze strony limfocytów CD4 na białka rdzenia HCV u osób bezobjawowo zakażonych, HCV-RNA (+) niż u chorych na pzw C (odpowiednio 73% i 10%) (4).
Odpowiedź immunologiczna w wątrobie mediowana przez limfocyty CD4 i CD8 w przebiegu zakażenia HCV nie jest według Trana wystarczająca do kontroli i eliminacji HCV. Podobnie jak inne RNA-wirusy, HCV egzystuje w organizmie gospodarza w postaci licznych wariantów, czy quasispecies. Jedną z przyczyn przewlekania się zakażenia jest obecność wariantów hiperzmiennego regionu E2, które unikają kontroli układu immunologicznego gospodarza. Odpowiedź na niektóre epitopy HCV jest niewielka (19).
Według Lechnera istnieje niewiele epitopów poza HVR-1, które mogą indukować produkcję przeciwciał neutralizujących przez limfocyty B, a przeciwciała te prawdopodobnie nie są związane z wygaszaniem procesu zapalnego (11).
Przeciwciała anty-HCV odzwierciedlają raczej wcześniejszą ekspozycję na wirus niż są wyrazem odporności. Ich obecność i klirens nie korespondują ani z remisją, ani z progresją choroby (5). Występują zarówno w ostrym jak i przewlekłym zapaleniu wątroby typu C, niekiedy są „echem” po przebytym zakażeniu (19).
Wniknięcie HCV do organizmu człowieka indukuje szereg interakcji. HCV lub zakażona, zmieniona przez niego komórka są fagocytowane przez komórki Kupffera (APC). Antygeny wirusowe po przetworzeniu są eksponowane na jej powierzchni w obecności antygenów zgodności tkankowej klasy II. Prezentacja ta aktywuje limfocyty pomocnicze T CD4, które wydzielając odpowiednie cytokiny aktywują zarówno limfocyty T jak i limfocyty B (3).
Wraz ze wzrostem replikacji wirusa makrofagi (spełniające rolę komórek APC) produkują interleukinę-1 (IL?1) oraz czynnik martwicy nowotworów – alfa (TNF?a). Powyższe cytokiny są kostymulatorami reakcji makrofagów z pomocniczymi limfocytami T (T CD4). Zaktywowane limfocyty T pomocnicze określonego subtypu (Th1, Th2) produkują i uwalniają do środowiska odpowiednie cytokiny Th1-IL-2 i IFN-g; Th2?IL?4). IL?2 i IFN-g są głównymi cytokinami aktywującymi limfocyty T cytotoksyczne CD8.
Przetrwanie replikacji wirusa w pzw może być spowodowane wieloma mechanizmami:
– upośledzeniem produkcji lub obniżeniem aktywności IFN-a wobec zakażonych hepatocytów;
– maskowaniem antygenu rdzeniowego wirusa na powierzchni hepatocytów przez swoiste przeciwciała i zahamowaniem reakcji cytotoksycznej;
– obniżoną ekspresją cząsteczek HLA na hepatocytach;
– mutacjami;
– dysregulacją sieci cytokin (zmianą profilu ich aktywności w kierunku przewagi cytokin uwalnianych przez limfocyty Th2).
Prawdopodobnie limfocyty T cytotoksyczne nie są jedynym czynnikiem antywirusowym w pzw C, wywołują natomiast stan zapalny w wątrobie. Nie są one zdolne do eradykacji wszystkich zakażonych hepatocytów. Zgodnie z matematyczną analizą niemożliwa jest eliminacja zakażenia HCV tylko w mechanizmie cytotoksyczności limfocytów CD8, gdyż ich liczba jest 100-1000 razy niższa od liczby hepatocytów. Wpływ na to ma także niewydolność stymulacji potencjalnie cytotoksycznych limfocytów CD8, a też niepełna aktywacja limfocytów T supresorowych (22).
Istotny jest także mechanizm ograniczenia HLA klasy I. Prawidłowa odpowiedź limfocytów T cytotoksycznych wymaga ekspresji tych cząsteczek na powierzchni komórek prezentujących antygen. TCD8 atakują hepatocyty po rozpoznaniu antygenów wirusowych w połączeniu z HLA klasy I, których komponentę (łańcuch lekki) stanowi b2 mikroglobulina (b2M). Hepatocyty ludzi zdrowych mają niską do nieoznaczalnej liczbę HLA klasy I i II. Ich ekspresja wzrasta w zakażeniu HCV, a pośrednim tego markerem może być poziom b2-m w surowicy (16).
Badając metodą RT-PCR ekspresję mRNA dla cytokin wytwarzanych przez określone subpopulacje limfocytów CD4 (Th1 i Th2) wykazano, że produkcja defektywnej interleukiny 10 (IL-10) z promowaniem prozapalnej odpowiedzi mediowanej przez cytokiny uwalniane przez Th1 (IL-2, IFN-g) może być odpowiedzialna za progresję choroby (17).
Zwiększona ekspresja mRNA dla uwalnianych przez limfocyty Th1 cytokin może odpowiadać za progresję zmian zapalnych w wątrobie. Przemawia to za rolą procesów immunologicznych w determinowaniu określonych następstw klinicznych zakażenia HCV (12). Wysoki poziom wiremii HCV indukuje żywą odpowiedź komórkową. W zależności od przewagi klonów określonych subpopulacji limfocytów CD4 wywoływała ona w efekcie ostry, samoograniczający się proces (Th1) lub przewlekłe zapalenie wątroby (Th2) (1, 20).
Wykazano udział perforyn i układu Fas wspomagającego cytotoksyczność limfocytów T w wywoływaniu uszkodzenia tkanki wątrobowej. Fas jest białkiem na powierzchni komórek, mediującym ich apoptozę z udziałem Fas ligandu lub przeciwciał anty-Fas. System Fas mediujący śmierć komórki wymaga interakcji Fas ligandu z ekspresją Fas na powierzchni komórki docelowej. Ekspresję Fas obserwowano w cytoplazmie hepatocytów w obszarach nacieków limfocytarnych, najwyższą w regionach najcięższych zmian zapalnych. Ekspresję Fas ligandu wykrywano w mononuklearach nacieków w wątrobie u chorych z pzw C. Według Hayasi HCV-specyficzne limfocyty T wędrują do hepatocytów i rozpoznają antygeny wirusowe HCV poprzez TCR. Podlegają one aktywacji, a pojawiająca się ekspresja Fas ligandu wchodząc w interakcję z Fas związanym na powierzchni hepatocytu może przekazać sygnał o śmierci komórki (8).
W interakcjach komórek w ognisku zapalnym w wątrobie kluczową rolę odgrywają cytokiny poprzez indukcję ekspresji molekuł adhezyjnych na powierzchni hepatocytów i śródbłonka naczyniowego. Potwierdzają to badania na zwierzętach doświadczalnych. Wykazano, że TNF-a, IFN-g i IL-1 zwiększają ekspresję ICAM-1 na stymulowanych hepatocytach mysich, poprzez aktywację syntezy cząsteczek adhezyjnych (2, 13).
U chorych z pzw C na powierzchni hepatocytów w regionach martwicy kęsowej były obecne ICAM-1, HLA?DR, LFA-3. W tym obszarze obserwowano także podwyższoną aktywność b2 mikroglobuliny. Odzwierciedla ona wzrost ekspresji cząsteczek HLA klasy I na błonie hepatocytów w konsekwencji uszkodzenia wątroby, a też działania różnych cytokin. Wzrost poziomu b2M w osoczu i ekspresji HLA klasy I na hepatocytach korelował ze stopniem zaawansowania zmian histopatologicznych, zarówno zapalnych jak i włóknienia.
Rekrutację komórek zapalnych do triad i komórek zrębu przestrzeni wrotnych umożliwiają interakcje cząsteczek adhezyjnych i ich ligandów. Ich ekspresja wzrasta w odpowiedzi na antygeny „wchłaniane” z ognisk martwicy w płacikach. Cząsteczki adhezyjne „przenoszą” uszkodzenie hepatocytów kontynuując niejako stymulację antygenową do komórek triad wrotnych. Zapalenie w triadach wrotnych jest reprezentowane przez zorganizowaną proliferację limfocytów T i B (skupiska) związaną z wpływem cząstek adhezyjnych na komórki triad w odpowiedzi na antygeny wywołujące proces zapalny w zrazikach wątrobowych. Potwierdzają to wzrost ekspresji LFA-1 (ligandu dla ICAM-1) w triadach, a także neowaskularyzacja triad wrotnych związana ze wzmożoną ekspresją VCAM-1 w przebiegu zakażenia HCV (23).
Patomechanizm przewlekłych zapaleń wątroby typu C jest przedmiotem intensywnych badań od czasu wyodrębnienia tego typu zapaleń wątroby. Efektem kilku ostatnich lat jest powszechne przekonanie, iż u podłoża procesów przewlekania się zakażenia HCV dominują niesprawne mechanizmy immunologiczne gospodarza. Zdania na temat patogenności HCV są rozbieżne. Prawdopodobnie jest ona nieduża, jednakże liczne mutacje mogą pośrednio wywierać wpływ na historię naturalną chorób tej etiologii. W konsekwencji należy sądzić, iż podstawowym elementem ich patogenezy są zaburzenia czynności układu immunologicznego. Ich wykładnikiem ma być między innymi zaburzona równowaga subpopulacji Th1 i Th2 limfocytów CD4.
Piśmiennictwo
1. Abrignani S.: Immune responses throughout hepatitis C virus (HCV) infection: HCV from the immune system point of view. Springer Sem. Immunopathol. 1997, 19(1): 47-55.
2. Ayres R.C.S. et al.: Intracellular adhesion molecule-1 and MHC antigens on human intrahepatic bile duct cells effect on proinflammatory cytokines. Gut 1993, 34:1245-9.
3. Banner B.F. et al.: Inflammatory markers in chronic hepatitis C. Virchows Arch. 1997, 431: 181-187.
4. Botarelli P. et al.: T-Lymphocyte response to hepatitis C virus in different clinical courses of infection. Gastroenterology 1993, 104: 580-587.
5. Dhillon A.P., Dusheiko G.M.: Pathology of hepatitis C virus infection. Histopath. 1995, 26: 297-309.
6. Evavold B.D. et al.: Tickling the TCR: selective T-cell functions stimulated by alters peptide ligands. Immunology Today 1993, 14: 602-9.
7. Ferrari C., Chisari F.V.: Immune mechanisms of cellular injury in viral hepatitis. The Liver Biology and Pathobiology. Raven Press, New York 1994.
8. Hayashi N., Mita E.: Fas system and apoptosis in viral hepatitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997, 12(9-10): 223-6.
9. Jardetzky T.S. et al.: Identification of self peptides bound to purified HLA B27. Nature 1991, 353: 364-366.
10. Jung M.C. et al.: T cell recognition of hepatitis B and C viral antigens. Eur. J. Clin. Invest. 1994, 24: 641-650.
11. Lechner S. et al.: Antibodies directed to envelope proteins of hepatitis C virus outside of hypervariable region 1. Virology. 1998; 243(2): 313-21.
12. Liaw Y.F. et al.: T-cell-mediated autologous hepatocytotoxicity in patients with chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1995, 22: 1368-1373.
13. Morita M. et al.: Inflammatory cytokines up-regulate intercellular adhesion molecule-1 expression on primary cultured mouse hepatocytes and T-lymphocytes adhesion. Hepatology 1994, 19: 426?31.
14. Okamoto H. el al.: Genetic drift of hepatitis C virus during an 8-2 year infection in a chimpanzee: variability and stability. Virology 1992, 190: 894-9.
15. Puntoriero G. et al.: Towards a solution for hepatitis C virus hypervariability: mimitopes of the hypervariable region 1 can induce antibodies cross-reacting with a large number of viral variants. EMBO. J. 1998; 17(13): 3521-33.
16. Puppo F. et al.: Behavior of soluble HLA class I antigens in patients with chronic hepatitis C during interferon therapy: an early predictor marker of response? J. Clin. Immun. 1995, 15(4): 179?184.
17. Rennick D. et al.: Interleukin-10 gene knock-out mice: a model of chronic inflammation. Clin. Immunol. Immunopathol. 1995, 76: S174-8.
18. Sloan-Lancaster J. et al.: Induction of T-cell anergy by altered T?cell-receptor ligand on live antigen-presenting cells. Nature 1993, 363: 156-9.
19. Tran A. et al.: Significance of serum immunoglobulin M to hepatitis C virus core in patients with chronic hepatitis C. Am. J. Gastroenterol. 1997; 92(10): 1835-8.
20. Tsai S.L., Huang S.N.: T-cell mechanisms in the immunopathogenesis of viral hepatitis B and C. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997, 12: S227-S235.
21. Tsuji T., Chisari F.V.: Cellular Immune Responses to Hepatitis Viruses: Summary of a Specialty Session. Viral Hep. Liv. Dis. 1994: 153-154.
22. Walker C.: Cytotoxic T-lymphocyte responses to the hepatitis C virus in humans and chimpanzees. Semin. Virol. 1996, 7: 13.
23. Wang D.K. et al.: Liver-derived CTL in hepatitis C virus infection: breadth and specificity of responses in a cohort of persons with chronic infection. J. Immunol. 1998, 160(3): 1479-88.
24. Zinkernagel R.M.: Immunology taught by viruses. Science 1996, 271: 173-178.
Postępy Nauk Medycznych 1/2000
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych