漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 1/2000, s. 27-30
Jolanta Ni艣cigorska
W膮troba w chorobach zaka藕nych
Liver in infectious diseases
Klinika Chor贸b Zaka藕nych Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna Boro艅-Kaczmarska
Streszczenie
W pracy przedstawiono rol臋 w膮troby w chorobach zaka藕nych oraz dokonano kr贸tkiego przegl膮du chor贸b zaka藕nych przebiegaj膮cych z zaj臋ciem w膮troby, ze zwr贸ceniem uwagi na charakter wywo艂ywanych zmian: zapalenia w膮troby mi膮偶szowe, zapalenia dr贸g 偶贸艂ciowych, odczyny ziarniniakowe w膮troby, zmiany ogniskowe. Wyszczeg贸lniono nast臋pstwa chor贸b zaka藕nych oraz poruszono problem hepatotoksyczno艣ci zwi膮zanej z antybiotykoterapi膮.
Summary
The paper presents the role of liver in infectious diseases and short review of infectious diseases affecting liver is given with regards to type of pathological changes: hepatitis, cholangitis, granulomatous hepatitis and focal lesions. The sequels of infectious liver diseases and antibiotic induced liver injury are stressed.
W膮troba, najwi臋kszy w ustroju cz艂owieka narz膮d o budowie gruczo艂owej, w spos贸b bezpo艣redni lub po艣redni bierze udzia艂 w wi臋kszo艣ci chor贸b infekcyjnych. Wynika to z unikatowych i wielorakich metabolicznych funkcji w膮troby o tak偶e ze szczeg贸lnego unaczynienia tego narz膮du. W膮troba jest zaopatrywana w krew poprzez t臋tnic臋 w膮trobow膮 oraz przez 偶y艂臋 wrotn膮. To podw贸jne unaczynienie stawia ten narz膮d w pozycji „filtru” dla patogen贸w lub toksyn pochodz膮cych z przewodu pokarmowego jak i docieraj膮cych z krwi膮 systemow膮.
Bezpo艣redni lub po艣redni wp艂yw patogennego czynnika infekcyjnego czy te偶 jego metabolit贸w wskutek uszkodzenia strukturalnego lub tylko zaburzenia funkcji hepatocyt贸w wywo艂ywa膰 mo偶e wt贸rne zaburzenia przemiany bia艂kowej, w臋glowodanowej, t艂uszczowej, uk艂adu hemostazy, funkcji detoksykacyjnych i innych w膮troby.
W艣r贸d z艂o偶onych proces贸w metabolicznych zachodz膮cych w tym narz膮dzie mie艣ci si臋 synteza uk艂adu dope艂niacza – grupy oko艂o 20 bia艂ek surowicy, bior膮cych udzia艂 w fagocytozie, kontroluj膮cych stan zapalny oraz wsp贸艂dzia艂aj膮cych z przeciwcia艂ami w zjawisku obrony immunologicznej. Ponadto poprzez obecno艣膰 bogato reprezentowanego uk艂adu siateczkowo-艣r贸db艂onkowego (u.s.艣.) w膮troba bierze udzia艂 w zjawiskach odporno艣ciowych. Coraz rzadziej u偶ywany termin u.s.艣. oznacza sie膰 fagocytuj膮cych makrofag贸w tkankowych, wraz z kom贸rkami 艣r贸db艂onka i kom贸rkami wieloj膮drzastymi. Makrofagi osiad艂e w w膮trobie znane jako kom贸rki Kupffera, wy艣cielaj膮ce zatoki w膮trobowe, poch艂aniaj膮, neutralizuj膮 i niszcz膮 r贸偶nego rodzaju cz膮steczki, m.in. patogeny zaka藕ne oraz prezentuj膮 antygeny limfocytom T (7).
Cechy uszkodzenia w膮troby mog膮 by膰 objawem osiowym lub te偶 jedn膮 z wielu manifestacji danej choroby zaka藕nej. Do pierwszej grupy chor贸b nale偶膮 niew膮tpliwie wirusowe zapalenia w膮troby, do drugiej szereg chor贸b bakteryjnych (leptospiroza, legionelloza, borelioza itp.) jak i paso偶ytniczych (schistosomoza, malaria) (3, 7, 15).
W艣r贸d czynnik贸w etiologicznych infekcyjnych chor贸b w膮troby znajduj膮 si臋 zar贸wno wirusy, bakterie, grzyby jak i paso偶yty (tab. 1).
Tabela 1. Przeglad chor贸b zakaznych przebiegajacych z zajeciem watroby.
Typ patogenuJednostki choroboweCzynniki etiologiczne
Wirusywirusowe zapalenie watroby A, wzw B, wzw C, wzw E, cytomegalia, mononukleoza zakazna, z贸lta goraczka, dengaHAV, Picornaviridae, HBV, Hepadnaviridae, HCV, Flaviviridae, HEV, CMV, Herpesviridae, EBV, Herpesviridae, YFV, Flaviviridae, Arbovirus gr B, Flaviviridae
Bakterieropnie bakteryjne watroby, zapalenia dr贸g z贸lciowych, pros贸wka watroby, gruzliczak watroby, gruzlicze zapalenie dr贸g z贸lciowych, aktynomykoza watroby, listeriozowe zapalenie watroby E. coli, Str. faecalis, Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Bacteroides spp., Actinomyces spp., j.w., Mycobacterium tuberculosi, Actinomyces israeli, Listeria monocytogenes
Riketsjegoraczka plamista G贸r Skalistych, goraczka QRickettsia rickettsii, Rickettsia burnetti
Grzybykandydiaza watroby, histoplazmoza, kryptokokozaCandida albicans, Hiatoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans
Pasozytybablowica watroby, schistosomoza, przywrzyce, malaria, leiszmanioza trzewna (kala-azar), amebioza watroby, toksokaroza, kapilarioza watrobowa, toksoplazmoza, giardiaza, glistnicaEchinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Schistosoma spp.*, Clonorchis sinensis, Fasciola hepatica, Fasciolopsis buski, Plasmodium spp.*, Leishmania donovani complex, Entamoeba histolytica, Toxocara canis, cati, Capillaria hepatica, Toxoplasma gondi, Giardia intestinalis, Ascaris lumbricoides
* Dotyczy tylko gatunk贸w patogennych dla czlowieka.
REAKTYWNO艢膯 W膭TROBY W CHOROBACH ZAKA殴NYCH
W patofizjologii wielu chor贸b zaka藕nych dochodzi do uszkodzenia hepatocyt贸w, jak r贸wnie偶 kom贸rek dr贸g 偶贸艂ciowych. Wiele patogen贸w uszkadza powy偶sze struktury bezpo艣rednio, inne poprzez wydzielanie r贸偶nego rodzaju toksyn, lub te偶 wt贸rnie poprzez stymulacj臋 nadmiernej lub nieadekwatnej odpowiedzi immunologicznej.
W zale偶no艣ci od charakteru drobnoustroju mo偶na wyr贸偶ni膰 dwie podstawowe reakcje w膮troby:
1. Czynniki chorobotw贸rcze oddzia艂uj膮ce pozakom贸rkowo powoduj膮 ostr膮 reakcj臋 narz膮dowo-w膮trobow膮 manifestuj膮c膮 si臋 uwalnianiem w miejscu zadzia艂ania patogenu granulocyt贸w oboj臋tnoch艂onnych z powstaniem miejscowej reakcji zapalnej. Mo偶liwe jest tworzenie ognisk martwicy hepatocyt贸w i zmian ropnych. Tego typu zmiany wywo艂uj膮 g艂贸wnie gronkowce i paciorkowce (2, 3).
2. Patogeny o aktywno艣ci wewn膮trzkom贸rkowej wywo艂uj膮 narz膮dow膮 reakcj臋 zapaln膮 objawiaj膮c膮 si臋 grudkowo-ogniskowymi naciekami zapalnymi z przewag膮 limfocyt贸w, fibroblast贸w, granulocyt贸w kwasoch艂onnych, monocyt贸w, kt贸re mog膮 dalej r贸偶nicowa膰 si臋 w kom贸rki olbrzymie lub nab艂onkowate. W tym typie lokalnej odpowiedzi w膮trobowej mie艣ci si臋 r贸wnie偶 powstawanie ziarniniak贸w. Tego rodzaju reakcje wywo艂uj膮 wirusy, pa艂eczki Brucella, Listeria monocytogenes, pr膮tki gru藕licy, pierwotniaki, niekt贸re grzyby (3, 12).
Odpowied藕 immunologiczna stymulowana obecno艣ci膮 czynnika zaka藕nego mo偶e mie膰 r贸wnie偶 skutki patologiczne – przyk艂adem jest przewlek艂e zapalenie w膮troby typu C; w malarii, trypanosomozie i leiszmaniozie trzewnej zwi臋kszona liczba i wzrost aktywno艣ci makrofag贸w i limfocyt贸w mi臋dzy innymi w w膮trobie powoduj膮 powi臋kszenie tego narz膮du. W niekt贸rych chorobach paso偶ytniczych znaczna cz臋艣膰 patologii wynika z tworzenia ziarniniak贸w wok贸艂 jaj (schistosomoza, kapilarioza w膮trobowa) lub larw paso偶yt贸w (toksokaroza) zdeponowanych w w膮trobie (12).
TYPY ZMIAN W膭TROBOWYCH W CHOROBACH ZAKA殴NYCH
Na podstawie dominuj膮cego charakteru zmian patologicznych, znajduj膮cych odzwierciedlenie w badaniach biochemicznych – przewaga uszkodzenia mi膮偶szu w膮troby, cechy cholestazy, lub te偶 brak wyk艂adnik贸w biochemicznych uszkodzenia w膮troby z obecno艣ci膮 zmian ogniskowych, choroby zaka藕ne w膮troby mo偶na podzieli膰 na przebiegaj膮ce jako:
A. zapalenie mi膮偶szu w膮troby,
B. stany zapalne dr贸g 偶贸艂ciowych,
C. zmiany ogniskowe w膮troby,
D. odczyny ziarniniakowe w膮troby (tab. 2).
Tabela 2. Podzial zakaznych chor贸b watroby w zaleznosci od dominujacych zmian patologicznych.
Charakter zmian patologicznychJednostki choroboweWykladniki biochemiczne
Zapalenie miazszu watrobyWzw A, B, C, E, cytomegalia, mononukleoza zakazna, goraczka powrotna, boreliozaALT ÝÝÝ, AST ÝÝÝ, BilirubinaÝ, ALPÝ
Zapalenie dr贸g z贸lciowychBakteryjne lub pasozytnicze, cholangiopatia zwiazana z AIDSBilirubina Ý, ALP Ý
Zmiany ogniskoweRopnie bakteryjne watroby, ropnie pelzakowe watroby, torbiele bablowcoweBilirubina Ý, ALP Ý, ALT Ý, AST Ý
Odczyny ziarniniakoweBruceloza, kila, gruzlica, tularemia, mykobakteriozy atypowe, goraczka Q, histoplazmoza, toksoplazmoza, toksokaroza, schistosomoza, giardiaza, glistnica, riketsjozy, listeriozaALT Ý, AST Ý, ALP Ý
Zapalenia w膮troby obejmuj膮 szeroki wachlarz uszkodze艅 tego narz膮du od rozlanej martwicy i lizy hepatocyt贸w do tylko czynno艣ciowej patologii kom贸rki; zwykle dotycz膮 ca艂ego mi膮偶szu tego narz膮du. Najlepiej zosta艂y poznane na przyk艂adzie wirusowych zapale艅 w膮troby typu A, B, C, E. Ich biochemicznym wyk艂adnikiem jest wzrost aktywno艣ci aminotransferaz w osoczu, rzadziej obecno艣膰 cholestazy. Poza wirusami zapale艅 w膮troby, tego typu zmiany zapalne, aczkolwiek mniej nasilone obserwuje si臋 w zaka偶eniach wirusami o cz臋艣ciowym hepatotropizmie: CMV, EBV, VZV, HSV (15).
Mo偶na te偶 w艂膮czy膰 do tej grupy choroby przebiegaj膮ce z tzw. odczynowym zapaleniem w膮troby (hepatitis reactiva non specifica) b臋d膮cym odpowiedzi膮 morfologiczn膮 i kliniczn膮 na obecno艣膰 r贸偶nych patogen贸w, zwykle wirusowych: odry, r贸偶yczki, zapalenia przyusznic, 偶贸艂tej gor膮czki (3).
Ostre zapalenia w膮troby zwykle diagnozowane s膮 na podstawie ca艂okszta艂tu bada艅 morfologicznych krwi obwodowej, biochemicznych wyk艂adnik贸w czynno艣ci w膮troby, bada艅 immunoserologicznych (markery wirusowych zapale艅 w膮troby, zaka偶e艅 CMV, EBV), lub genetycznych.
Zapalenia wewn膮trz- lub zewn膮trzw膮trobowych dr贸g 偶贸艂ciowych zwykle wywo艂ywane s膮 przez bakterie lub zwi膮zane z chorobami paso偶ytniczymi przewodu pokarmowego. Czynnikiem usposabiaj膮cym jest kamica 偶贸艂ciowa, wrodzone lub nabyte anomalie dr贸g 偶贸艂ciowych, zabiegi operacyjne w/na drogach 偶贸艂ciowych. Z chor贸b paso偶ytniczych w naszej szeroko艣ci geograficznej pod uwag臋 nale偶y bra膰 glistnic臋, rzadko motylic臋 w膮trobow膮. Klinicznie objawiaj膮 si臋 gor膮czk膮 z dreszczami, b贸lami w prawym pod偶ebrzu, 偶贸艂taczk膮. W badaniach pracownianych zwykle stwierdza si臋 leukocytoz臋 oboj臋tnoch艂onn膮 oraz cechy cholestazy (15).
Cholangiopatia w przebiegu AIDS, wi膮zana jest b膮d藕 z patogenami takimi jak CMV, Cryptosporidium, Mycobacterium avium-intracellulare, Microsporidium b膮d藕 z nowotworami (mi臋sak Kaposiego) (5).
W diagnostyce kluczowe znaczenie maj膮 techniki obrazowe: ultrasonografia, ERPC, tomografia komputerowa.
Ziarniniaki w膮troby powstaj膮 w sytuacjach gdy reakcja immunologiczna typu kom贸rkowego okazuje si臋 nieskuteczna w usuni臋ciu czynnika uszkadzaj膮cego. Najcz臋艣ciej s膮 reakcj膮 ustroju na zaka偶enie patogenami wewn膮trzkom贸rkowymi (Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, Leishmania spp., Listeria monocytogenes) lub na obecno艣膰 struktur o du偶ych w stosunku do kom贸rek ludzkich, rozmiarach (np. jaja schistosom, larwy toksokar), kt贸re nie mog膮 by膰 usuni臋te (3, 4, 12, 14, 15). Ziarniniaki zawieraj膮 wywodz膮ce si臋 z przewlekle stymulowanych limfokinami makrofag贸w kom贸rki o aktywno艣ci raczej wydzielniczej ni偶 fagocytuj膮cej. W centrum ziarniniaka obecne mog膮 by膰 obszary martwicy, mog膮 zawiera膰 kom贸rki nab艂onkowate, wieloj膮drzaste olbrzymie, limfocyty CD4+. Te ostatnie maj膮 kluczowe znaczenie w indukcji gromadzenia i aktywacji innych limfocyt贸w i makrofag贸w. Na obwodzie ziarniniaka zwykle znajduje si臋 kom贸rki CD8+ (13).
W diagnostyce etiologicznej ziarniniakowatych zmian w膮trobowych podstawowym badaniem jest ocena histopatologiczna bioptatu w膮troby w po艂膮czeniu z ocen膮 rozmazu krwinek bia艂ych (eozynofilia w toksokarozie, schistosomozie, w艂o艣nicy, kapilariozie w膮trobowej), badaniami serologicznymi oraz parazytologicznymi.
Zmiany ogniskowe w膮troby w przebiegu chor贸b zaka藕nych, wykrywane w badaniach ultrasonograficznych, tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym obejmuj膮 ropnie zar贸wno o etiologii bakteryjnej, pierwotniakowej (ropie艅 pe艂zakowy), jak r贸wnie偶 torbiele paso偶ytnicze w膮troby (9, 15).
Ropniom bakteryjnym najcz臋艣ciej towarzysz膮 burzliwe objawy kliniczne takie jak gor膮czka z dreszczami, b贸le w pod偶ebrzu prawym, wymioty, czasami 偶贸艂taczka. Powstaj膮 jako powik艂anie stan贸w septycznych w obr臋bie jamy brzusznej, b膮d藕 w przebiegu posocznic (2, 15).
O ropniach pe艂zakowych nale偶y my艣le膰 w sytuacji gdy chory jest mieszka艅cem strefy sub- lub tropikalnej lub gdy choroba rozwin臋艂a si臋 po powrocie stamt膮d. Torbiele b膮blowcowe w膮troby najcz臋艣ciej przebiegaj膮 bezobjawowo lub z niecharakterystycznymi dolegliwo艣ciami i wykrywa si臋 je zwykle przypadkowo (9, 15).
W diagnostyce zmian ogniskowych, poza technikami wizualizacyjnymi i badaniami podstawowymi, przydatna jest r贸wnie偶 biopsja aspiracyjna cienkoig艂owa.
CHOROBY ZAKA殴NE W膭TROBY A GOR膭CZKA O NIEZNANEJ ETIOLOGII
Zaj臋cie w膮troby w przebiegu choroby zaka藕nej zwykle znajduje odzwierciedlenie w szeregu nieprawid艂owo艣ci w badaniu przedmiotowym lub w badaniach pracownianych. Czasami jednak jedyn膮 manifestacj膮 mo偶e by膰 gor膮czka. St膮d te偶, poszukuj膮c przyczyn stan贸w gor膮czkowych o nieznanej etiologii (g.n.e.) nale偶y pami臋ta膰, 偶e mog膮 by膰 zwi膮zane ze sk膮poobjawowymi, cz臋sto bez偶贸艂taczkowymi zaka偶eniami dr贸g 偶贸艂ciowych lub zapaleniami w膮troby (10).
W艣r贸d innych w膮trobowych przyczyn g.n.e. mieszcz膮 si臋 r贸wnie偶: ropnie amebowe w膮troby, ropnie bakteryjne w膮troby, marsko艣膰 w膮troby z bakteriemi膮 oraz ziarniniakowe zapalenia w膮troby. Przy ustaleniu rozpoznania istotny jest wywiad chorobowy – historia podr贸偶y do ciep艂ych kraj贸w, ekspozycja na patogeny odzwierz臋ce (ziarniniakowe zapalenia w膮troby), urazy jamy brzusznej, zw艂aszcza w starszym wieku (mo偶liwo艣膰 zaka偶enia krwiak贸w pourazowych w膮troby) oraz przebyte choroby i zabiegi operacyjne. Do postawienia ostatecznego rozpoznania czasami nieodzowna jest biopsja w膮troby z ocen膮 histopatologiczn膮 tkanki w膮trobowej (10).
NAST臉PSTWA ZAKA殴NYCH CHOR脫B W膭TROBY
Du偶a masa narz膮du i wynikaj膮ce st膮d mo偶liwo艣ci kompensacyjne w膮troby powoduj膮, i偶 niekt贸re choroby zaka藕ne mog膮 toczy膰 si臋 d艂u偶szy czas w spos贸b skryty, klinicznie objawiaj膮c si臋 dopiero w stadium zaawansowania choroby (przewlek艂e zapalenie w膮troby typu B, C, b膮blowica w膮troby, schistosomoza) (9, 12, 15) lub wykrywane s膮 przypadkowo. Dolegliwo艣ci zg艂aszane przez chorych s膮 niecharakterystyczne – niesta艂e pobolewania brzucha, brak 艂aknienia, os艂abienie. U takich os贸b nawet niedu偶y wzrost aktywno艣ci aminotransferaz, fosfatazy zasadowej w surowicy lub obecno艣膰 zmian ogniskowych w w膮trobie powinny sk艂ania膰 do wnikliwej diagnostyki.
Wi臋kszo艣膰 wymienionych wy偶ej chor贸b zaka藕nych powoduje przej艣ciowe uszkodzenie strukturalne i/lub czynno艣ciowe w膮troby. Niekt贸re jednak zwi膮zane s膮 z powa偶nymi nast臋pstwami takimi jak marsko艣膰 pozapalna (wzw B, C), zw艂贸knienie w膮troby (schistosomoza), pierwotny rak w膮trobowokom贸rkowy (wzw B, C), rak przewod贸w 偶贸艂ciowych (przywrzyce) (9, 12, 15, 11).
ANTYBIOTYKI A W膭TROBA
Sygnalizuj膮c problem zmian w膮trobowych w chorobach zaka藕nych nale偶y zwr贸ci膰 uwag臋 na ewentualne szkody w膮trobowe zwi膮zane ze stosowanymi lekami. Szacuje si臋 i偶, oko艂o 10% klinicznie jawnych zapale艅 w膮troby jest pochodzenia polekowego. Odsetek ten w przypadku chorych w starszym wieku wzrasta nawet do 50% (6).
Substancje hepatotoksyczne, w zale偶no艣ci od patomechanizmu dzia艂ania dzieli si臋 na dwa typy – obligatoryjne, zale偶ne od dawki oraz fakultatywne (idiosynkrazyjne), niezale偶ne od dawki. Leki zwykle wywieraj膮 po艣rednie dzia艂anie hepatotoksyczne poprzez kompetycyjne hamowanie powstawania istotnych metabolit贸w, tworzenie toksycznych pochodnych lub zaburzanie szlak贸w metabolicznych (tetracykliny) (6).
W leczeniu chor贸b infekcyjnych najcz臋艣ciej wykorzystywan膮 grup膮 lek贸w s膮 antybiotyki. Mog膮 wywo艂a膰 cytotoksyczne, cholestatyczne lub mieszane uszkodzenia w膮troby, w swoim przebiegu przypominaj膮ce zapalenia wirusowe lub zespo艂y cholestatyczne.
Hepatotoksyczno艣膰 najcz臋艣ciej obserwuje si臋 w zwi膮zku ze stosowaniem tetracyklin, makrolid贸w lub antybiotyk贸w beta-laktamowych. W przypadku tetracyklin dochodzi膰 mo偶e do ostrej martwicy hepatocyt贸w z nast臋powym st艂uszczeniem w膮troby. Stosowanie makrolid贸w wywo艂uje czasami wewn膮trzw膮trobow膮 cholestaz臋 z objawami imituj膮cymi 偶贸艂taczk臋 obturacyjn膮. Antybiotyki beta-laktamowe mog膮 powodowa膰 zapalenie w膮troby typu mieszanego, zar贸wno z martwic膮 hepatocyt贸w jak i cholestaz膮 (1, 6) (tab. 3).
Tabela 3. Typy zmian morfologicznych w poantybiotykowych uszkodzeniach watroby.
Typ zmianAntybiotykKliniczne manifestacjeWykladniki biochemiczne
Ostra martwica hepatocyt贸w - stluszczenie watrobytetracyklinyZesp贸l stluszczenia watroby AST, ALT Ý, 5-20x
ALP Ý 1-2x
Cholestaza wewnatrzwatrobowa - zmiany hepatokanalikowemakrolidyJak w z贸ltaczce obturacyjnejAST, ALT Ý 1-10x
ALP Ý 3-10x
Mieszana forma - martwica hepatocyt贸w z cholestazaBeta-laktamyJak w zapaleniach watroby lub z贸ltaczce obturacyjnejAST,ALT Ý  10-100x
ALP Ý 1-10x
Poantybiotykowym uszkodzeniom w膮troby nierzadko towarzysz膮 reakcje ze strony innych narz膮d贸w o charakterze toksyczno-alergicznym, takie jak wysypki sk贸rne; we krwi obwodowej mo偶na stwierdzi膰 ma艂op艂ytkowo艣膰 i/lub eozynofili臋. Chorzy zwykle skar偶膮 si臋 na b贸le brzucha, cz臋sta jest gor膮czka.
W wi臋kszo艣ci przypadk贸w odstawienie leku pozwala na ust膮pienie dolegliwo艣ci i normalizacj臋 test贸w w膮trobowych, wskazane s膮 naturalne i syntetyczne antyoksydanty oraz leki hepatoprotekcyjne, nale偶y unika膰 ponownej ekspozycji na lek (1, 6).
Pi艣miennictwo
1. Barrio J. et al.: Rev. Esp. Enf. Digest., 1997, 7: 559.
2. Branum G.D. et al.: Ann. Surg. 1990, 212: 655.
3. Brzozowski R.: Choroby w膮troby i dr贸g 偶贸艂ciowych, PZWL, Warszawa, 1998.
4. Camacho-Lobato l. et al.: J. Hepatol. 1998, 29: 233.
5. Castiella A. et al.: Rev. Esp. Enferm. Digest. 1998, 6: 419.
6. Feher J.: Progress in Hepatolo-Pharmacology, 1995, 1: 28.
7. Horovitz H.W. et al.: Hepatology, 1996, 6: 1412.
8. Ishibashi H. et al.: J. Clin. Ultrasound. 1992, 20: 204.
9. Khuroo M.S. et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337: 881.
10. Larson E.B. et al.: Medicine 1982, 61: 269.
11. Ona F.V. et al.: Gastroenterology, 1991, 101: 831.
12. Raia S. et al.: Hepatology 1994, 20: 398.
13. Roit I. et al.: Immunologia, Wyd. Med. S艂otwi艅ski Verlag, Brema, 1996.
14. Sartin J.S. et al.: Mayo Clin. Proc., 1991, 66: 914.
15. Sherlock S.: Diseases of the Liver and Biliary System. Wyd. Blackwell Science Ltd, 1997.
Post阷y Nauk Medycznych 1/2000
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych