漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 1/2000, s. 42-45
Krzysztof Jurczyk
Rola 偶elaza w chorobach w膮troby
Iron and liver diseases
Katedra i Klinika Chor贸b Zaka藕nych PAM w Szczecinie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Anna Boro艅-Kaczmarska
Streszczenie
Wiele proces贸w chorobowych mo偶e przebiega膰 z zaburzeniem metabolizmu 偶elaza w ustroju. Klasycznym przyk艂adem dosy膰 powszechnie wyst臋puj膮cym jest dziedziczona recesywnie hemochromatoza pierwotna – kt贸ra nie leczona prowadzi do rozwoju marsko艣ci w膮troby i uszkodzenia wielu innych 偶yciowo wa偶nych organ贸w. Nale偶y jednak pami臋ta膰 o fakcie i偶 r贸wnie偶 jatrogennie mo偶emy doprowadzi膰 do nadmiernego gromadzenia si臋 偶elaza w w膮trobie (po transfuzjach, po przedawkowaniu preparat贸w leczniczych zawieraj膮cych 偶elazo, itp.) i w贸wczas r贸wnie偶 mo偶e doj艣膰 do uszkodzenia narz膮du. Jaki jest patomechanizm toksycznego dzia艂ania jon贸w 偶elaza trudno jest w chwili obecnej jednoznacznie oceni膰. Prawdopodobnym wydaje si臋 by膰 katalityczny wp艂yw jon贸w 偶elaza na powstawanie wolnych rodnik贸w i peroksydacj臋 lipid贸w b艂on organelli kom贸rkowych. Znacz膮cy udzia艂 odgrywa 偶elazo w procesach w艂贸knienia w w膮trobie, a w szczeg贸lno艣ci gdy dochodzi do wsp贸艂dzia艂ania z innymi hepatotoksynami (alkohol, wirusy zapalenia w膮troby). Mo偶liwe 偶e 偶elazo mo偶e wp艂ywa膰 w znacz膮cy spos贸b na powstawanie i rozw贸j pierwotnego raka w膮trobowokom贸rkowego.
Summary
There are many pathological processes which present with iron metabolism disturbances. The classical example, relatively common in humans, is recessively inherited primary hemochromatosis leading to liver cirrhosis and another vital organs damage when not cured. We should also remember, that excessive iron cumulation in the liver tissue can be a result of iatrogenic reasons (blood transfusions, overdosage of irondrugs containing, etc). Pathomechanism of iron toxicity is still debatable. It is probable that iron ions have a catalitic influence on free radicals development and lipid cell membranes peroxidation. Iron plays a significant role in liver fibrosis processes especially when same other factors, like alcohol or viruses, coexist. It is also possible that iron influences hepatocellular carcinoma development.
呕elazo jest pierwiastkiem szeroko rozpowszechnionym w przyrodzie, wr臋cz niezb臋dnym dla funkcjonowania 偶ywych kom贸rek. Wyst臋puj膮c zar贸wno w formie wolnej jak i zwi膮zanej z hemem, czy protoporfirynami odgrywa zasadnicz膮 rol臋 jako kofaktor enzym贸w transportuj膮cych elektrony w metabolizmie tlenowym, czy te偶 bia艂ek transportuj膮cych tlen w ustroju.
W organizmie doros艂ego zdrowego cz艂owieka znajduje si臋 oko艂o 3-4 g 偶elaza rozdzielonego pomi臋dzy pul臋 hemoglobiny (70%), pul臋 magazynow膮 (25% – hemosyderyna, ferrytyna), pul臋 tkankow膮 (3% – mioglobina, peroksydaza, katalaza) i pul臋 osoczow膮 (2% zwi膮zan膮 lub nie z transferyn膮). Zaburzenia w gospodarce 偶elazem zar贸wno pod postaci膮 nadmiaru jak i niedoboru tego pierwiastka cz臋sto prowadz膮 do wyst膮pienia powa偶nych chor贸b. Niedobory 偶elaza w pierwszej kolejno艣ci odbijaj膮 si臋 na uk艂adzie krwiotw贸rczym powoduj膮c niedokrwisto艣ci. Nadmiar 偶elaza pocz膮tkowo odk艂ada si臋 w naturalnych magazynach tego pierwiastka – czyli w w膮trobie, jelicie cienkim, 艣ledzionie i szpiku a w dalszej kolejno艣ci w wielu innych 偶yciowo wa偶nych organach. Zwi臋kszon膮 ilo艣膰 偶elaza w organizmie nazywamy hemosyderoz膮, ale je偶eli na skutek nadmiaru 偶elaza dochodzi do uszkodzenia tkanki to mo偶emy w贸wczas m贸wi膰 o hemochromatozie.
Ze wzgl臋d贸w etiologicznych stany prze艂adowania 偶elazem organizmu mo偶emy podzieli膰 na:
1. Hemochromatoz臋 pierwotn膮.
2. Wt贸rn膮 hemochromatoz臋 lub hemosyderoz臋 (wt贸rne prze艂adowanie 偶elazem ang.: secondary iron overload).
3. Miejscow膮 hemosyderoz臋.
Hemochromatoza pierwotna – jest schorzeniem uwarunkowanym genetycznie dziedziczona autosomalnie recesywnie i jak do niedawna s膮dzono rzadko wyst臋puj膮c膮. W roku 1996 zlokalizowano gen dla hemochromatozy HFE – na ramieniu kr贸tkim chromosomu 6 telomerycznie do genu MHC i wykazuj膮cego zbli偶on膮 sekwencj臋 nukleotydow膮 do genu HLA klasy I (9) w obr臋bie kt贸rego dochodzi do mutacji C282Y (cysteina zast臋puje tyrozyn臋). Ta mutacja w 60-96% odpowiedzialna jest za wyst膮pienie u homozygot hemochromatozy pierwotnej (2, 12, 20). W pozosta艂ych przypadkach przyczyn膮 wyst膮pienia pierwotnej hemochromatozy jest mutacja w tym samym genie ale w innym miejscu H63D (histydyna zamiast aspartaminy). Objawy chorobowe ujawniaj膮 si臋 tylko u homozygot, kt贸rych cz臋sto艣膰 wyst臋powania u rasy kaukaskiej oceniana jest na 3 do 10 os贸b na 1000 (2, 5, 10, 20). Nosicielstwo jednej b膮d藕 obu mutacji jest szacowane na oko艂o 10% ca艂ej populacji. Powszechno艣膰 wyst臋powania tej mutacji umieszcza hemochromatoz臋 pierwotn膮 na jednym z pierwszych miejsc pod wzgl臋dem cz臋sto艣ci wyst臋powania chor贸b uwarunkowanych genetycznie. Objawy kliniczne ujawniaj膮 si臋 zazwyczaj po 40 roku 偶ycia i cz臋艣ciej dotycz膮 m臋偶czyzn (u kobiet naturalny mechanizm utraty krwi eliminuje znaczne ilo艣ci patologicznie wch艂oni臋tego 偶elaza co op贸藕nia wyst膮pienie i stopie艅 ci臋偶ko艣ci objaw贸w choroby). Dodatkowe czynniki hepatotoksyczne – mi臋dzy innymi alkohol czy leki mog膮 w znacz膮cy spos贸b przyspieszy膰 wyst膮pienie objaw贸w prze艂adowania 偶elazem poszczeg贸lnych narz膮d贸w. Najcz臋艣ciej i najszybciej uszkodzeniu ulega w膮troba co w 30-94% przypadk贸w pierwotnej hemochromatozy objawia si臋 marsko艣ci膮 w膮troby (5, 14, 17), a w dalszej konsekwencji cz臋sto prowadzi do rozwoju raka w膮trobowokom贸rkowego (HCC) (6,14). Odk艂adanie si臋 偶elaza w innych narz膮dach manifestuje si臋 cukrzyc膮, kardiomiopati膮, zapaleniem staw贸w, niedoczynno艣ci膮 przysadki czy te偶 艂atwo zauwa偶alnym ciemnym (br膮zowym) zabarwieniem sk贸ry. Im wcze艣niej zdiagnozowana zostanie hemochromatoza tym wi臋ksza szansa, aby w por臋 zapobiec uszkodzeniu narz膮d贸w. Leczenie tej choroby jest proste i stosunkowo ma艂o kosztowne – polega bowiem na stosowaniu upust贸w krwi, a w przypadkach kiedy nie jest to mo偶liwe podejmuj臋 si臋 pr贸by leczenia farmakologicznego przy u偶yciu zwi膮zk贸w chelatuj膮cych 偶elazo np. desferoxaminy – aczkolwiek uzyskiwane rezultaty s膮 zdecydowanie gorsze ni偶 podczas upust贸w (11).
Pierwotna hemochromatoza nie jest jedyn膮 chorob膮 uwarunkowan膮 genetycznie w przebiegu kt贸rej dochodzi do patologicznego gromadzenia si臋 偶elaza w organizmie, nale偶y tutaj wspomnie膰 o innych chorobach dziedzicznych jak np.: atransferynemia, thalassemia maior, niedokrwisto艣膰 zwi膮zan膮 z chromosomem Y, czy te偶 zupe艂nie niedawno opisany wrodzony niedob贸r ceruloplazminy i zesp贸艂 dysmetabolicznej hepatosyderozy. W praktyce lekarskiej zdecydowanie cz臋艣ciej spotkamy si臋 z pacjentami u kt贸rych nadmiar 偶elaza jest wywo艂any wt贸rnie cz臋sto jatrogennie: np. po wielokrotnych transfuzjach krwi, po zbyt du偶ej poda偶y do偶ylnych i domi臋艣niowych preparat贸w 偶elaza, czy te偶 z powodu zwi臋kszonego wch艂aniania 偶elaza z jelita (megadawki witaminy C> 1 g na dob臋) rzadziej z powodu nadmiaru tego pierwiastka w diecie u os贸b predysponowanych (hemosyderoza lud贸w Bantu, etiopska hemosyderoza, choroba Kashina-Becka).
W ostatnich latach coraz cz臋艣ciej zwraca si臋 uwag臋 na wsp贸艂dzia艂anie jon贸w 偶elaza zmagazynowanych w kom贸rkach w膮troby z innymi czynnikami hepatotoksycznymi takimi jak alkohol, wirusy hepatotropowe (HBV, HCV), czy inne ksenobiotyki. W tych przypadkach nawet w贸wczas kiedy zawarto艣膰 偶elaza w tkance nie wykracza poza dopuszczalne normy to mo偶e jednak dochodzi膰 do niebezpiecznego przemieszczania si臋 jon贸w 偶elaza z ma艂o aktywnej puli magazynowej do wysoce reaktywnych cz膮steczek wolnego 偶elaza w cytoplazmie hepatocyta co wi膮偶e si臋 z narastaj膮c膮 toksyczno艣ci膮 tego pierwiastka i bardziej agresywnym post臋pem procesu chorobowego w w膮trobie. Do tej pory na modelach zwierz臋cych wykazano przyspieszone w艂贸knienie w w膮trobie przy wsp贸艂dzia艂aniu 偶elaza z endotoksyn膮, diet膮 niskobia艂kow膮, etionin膮, czterochlorkiem w臋gla, alkoholem i diet膮 wysokot艂uszczow膮 (21). Kliniczne obserwacje potwierdzi艂y synergistyczny hepatotoksyczny efekt po艂膮czenia alkoholu z nadmiarem 偶elaza, wywo艂any prawdopodobnie poprzez dodatkowy aktywuj膮cy wp艂yw etanolu na przyspieszenie zachodz膮cych na terenie kom贸rki reakcji redukcji i utleniania prowadz膮cych do obni偶enia pH cytoplazmy i wzrostu uwalniania wolnych jon贸w 偶elaza z ferrytyny co z kolei skutkuje zwi臋kszeniem peroksydacji lipid贸w b艂on kom贸rkowych hepatocyt贸w (1, 13, 21). Dodatkowo bierze si臋 pod uwag臋 mo偶liwo艣膰 zwi臋kszonej poda偶y 偶elaza u alkoholik贸w, oraz zwi臋kszon膮 absorpcj臋 偶elaza w jelicie spowodowan膮 etanolem.
Ci膮gle dyskusyjna pozostaje rola 偶elaza w wirusowych zapaleniach w膮troby (WZW). Opisywano ju偶 zwi臋kszon膮 ilo艣膰 z艂og贸w hemosyderyny w hepatocytach pacjent贸w w zej艣ciowej fazie ostrego wirusowego zapalenia w膮troby oraz w przewlek艂ych postaciach tych zapale艅. Wykazano r贸wnie偶 i偶 pacjenci z ci臋偶k膮 talasemi膮 maj膮 wy偶sz膮 zawarto艣膰 偶elaza w w膮trobie je偶eli chorobie dodatkowo towarzyszy przewlek艂e wirusowe zapalenie w膮troby. Ponadto im ci臋偶sza klinicznie posta膰 WZW tym wi臋ksze st臋偶enie 偶elaza w w膮trobie (4, 21). Bardzo cz臋sto w przebiegu przewlek艂ych wirusowych zapale艅 w膮troby zw艂aszcza typu C obserwuje si臋 biochemiczne wyk艂adniki nadmiernego gromadzenia 偶elaza. Podwy偶szona zawarto艣膰 偶elaza w surowicy (u 36% chorych na przewlek艂e WZW C) wzmo偶one wysycenie transferyny 偶elazem (18-30%), a poziom ferrytyny jest podwy偶szony u 30-50% przypadk贸w (1, 7, 19). Zazwyczaj jednak nie jest to powi膮zane ze zwi臋kszeniem zawarto艣ci 偶elaza w w膮trobie.
Innym wa偶nym zagadnieniem pozostaje wp艂yw 偶elaza na efektywno艣膰 leczenia interferonem alfa pacjent贸w z przewlek艂ym wirusowym zapaleniem w膮troby. Wiele prac potwierdzi艂o zale偶no艣膰 pomi臋dzy zwi臋kszon膮 zawarto艣ci膮 偶elaza w tkance w膮troby a brakiem odpowiedzi na leczenie interferonem pacjent贸w zar贸wno z przewlek艂ym WZW typu B jak i C (3, 8, 15, 19). Wykazano r贸wnie偶, 偶e du偶e znaczenie prognostyczne co do efektu leczenia mo偶e mie膰 rozmieszczenie z艂og贸w 偶elaza w w膮trobie, sugeruj膮c i偶 u os贸b nie odpowiadaj膮cych na interferon przewa偶a 偶elazo zgromadzone g艂贸wnie w kom贸rkach Browicza-Kupffera i makrofagach przestrzeni wrotnych – by膰 mo偶e dzia艂a tu mechanizm „b艂臋dnego ko艂a” – nasilenie procesu zapalnego w przestrzeniach bramnych powoduje wzmo偶one uwalnianie 偶elaza z rozpadaj膮cych si臋 hepatocyt贸w, co z kolei pobudza kom贸rki prezentuj膮ce antygeny do zwi臋kszonego uwalniania mediator贸w procesu zapalnego (1, 3, 12, 19). W zwi膮zku z powy偶szym w celu polepszenia skuteczno艣ci leczenia interferonem podj臋to pr贸by usuwania cz臋艣ci 偶elaza ustrojowego poprzez upusty krwi poprzedzaj膮ce w艂a艣ciwe leczenie. Jednak偶e pozytywne rezultaty uzyskano tylko u tych chorych u kt贸rych zawarto艣膰 偶elaza w tkance w膮troby by艂a istotnie podwy偶szona (1).
Patomechanizm hepatotoksycznego dzia艂ania 偶elaza
W warunkach fizjologicznych procesy metaboliczne zachodz膮ce w kom贸rkach prowadz膮 do wytworzenia aktywnych substancji po艣rednich takich jak rodniki nadtlenkowe, nadtlenki, czy te偶 pojedyncze cz膮steczki tlenu. 呕elazo jako pierwiastek z nie sparowanym elektronem znajduj膮cy si臋 wewn膮trz kom贸rki staje si臋 doskona艂ym katalizatorem proces贸w syntezy tych cz膮steczek i dodatkowo prowadzi do wytworzenia jeszcze bardziej aktywnych wolnych rodnik贸w lipidowych i hydroksylowych, kt贸re je偶eli uwolni膮 si臋 spod kontroli kom贸rki lub nie zostan膮 unieszkodliwione przez odpowiednie antyoksydanty, to mog膮 wej艣膰 w reakcj臋 z bardzo r贸偶norodnymi i wa偶nymi strukturami kom贸rkowymi takimi jak np. wolne nienasycone kwasy t艂uszczowe b艂on fosfolipidowych, bia艂kami, kwasami nukleinowymi. Skutkiem takich reakcji b臋dzie wytworzenie reaktywnych aldehyd贸w takich jak dialdehyd malonowy (MDA) i 4-hydroksynonenalu (HNE) – wska藕nik贸w aktywnie przebiegaj膮cej peroksydacji lipid贸w – reakcji wiod膮cej bezpo艣rednio do uszkodzenia hepatocyta tzw. syderonekrozy (16).
Wp艂yw 偶elaza na w艂贸knienie w膮troby
Powszechnie wiadomo, 偶e g艂贸wn膮 manifestacj膮 kliniczn膮 pierwotnej hemochromatozy jest marsko艣膰 w膮troby, choroby przebiegaj膮cej z nasilon膮 syntez膮 i zwi臋kszonym odk艂adaniem si臋 kolagenu w tkance w膮troby. U chorych z hemochromatoz膮, ale jeszcze bez rozwini臋tej marsko艣ci w膮troby wykazywano obecno艣膰 ognisk mikrozapalnych, kt贸re s膮 ewidentnym wyk艂adnikiem rozpoczynaj膮cego si臋 w艂贸knienia. W badaniach do艣wiadczalnych udowodniono, i偶 stopie艅 zw艂贸knienia w膮troby 艣ci艣le koreluje z ilo艣ci膮 偶elaza w tkance w膮troby; zale偶y tak偶e od gatunku zwierz臋cia i drogi podawania 偶elaza, oraz od wsp贸艂dzia艂ania 偶elaza z innymi dodatkowymi hepatotoksynami. Nadal jednak dok艂adnie nie wiemy na jakiej drodze 偶elazo przyczynia si臋 do powstawania w艂贸knienia. Postulowane s膮 trzy mo偶liwe mechanizmy takiego dzia艂ania:
1. 呕elazo jako czynnik indukuj膮cy w艂贸knienie poprzez martwic臋 w膮trobowokom贸rkow膮 – tzw. syderonekroz臋.
2. 呕elazo jako induktor fibrogenezy – samoistnie – bez udzia艂u martwicy.
3. 呕elazo jako kofaktor w fibrogenezie w po艂膮czeniu z innymi hepatotoksynami.
Rycina 1 ilustruje schemat mo偶liwego patogenetycznego udzia艂u nadmiaru 偶elaza w procesie w艂贸knienia.
Nadmiar 偶elaza w hepatocytach mo偶e prowadzi膰 do nasilenia reakcji wolnorodnikowych, peroksydacji lipid贸w b艂on organelli kom贸rkowych (mitochondri贸w, lizosom贸w itp.) prowadz膮c do zniszczenia kom贸rki i uwolnienia czynnik贸w bezpo艣rednio aktywuj膮cych kom贸rki gwia藕dziste (kom贸rki ITO), lub czyni膮c to za po艣rednictwem kom贸rek Browicza-Kupffera.
Nadal bez odpowiedzi pozostaje pytanie czy same jony 偶elaza mog膮 bezpo艣rednio aktywowa膰 kom贸rki gwia藕dziste. Teoretycznie zwi臋kszona aktywno艣膰 jon贸w 偶elaza, kt贸ra prowadzi do zwi臋kszonego wytwarzania wolnych rodnik贸w mog艂aby po艣rednio prowadzi膰 do zwi臋kszonej ekspresji genu kolagenu I w kom贸rkach gwia藕dzistych – jednak偶e dotychczas przeprowadzone badania eksperymentalne nie da艂y jednoznacznej odpowiedzi (21). Mo偶liwa jest r贸wnie偶 inna droga aktywacji kom贸rek ITO poprzez uszkodzenie funkcji b艂on plazmatycznych tych kom贸rek (w mechanizmie wolnorodnikowym) prowadz膮c do uwolnienia przezb艂onowego sygna艂u przesy艂aj膮cego informacj臋 do j膮dra kom贸rkowego. Jeszcze inna mo偶liwo艣膰 – na zasadzie parakrynnej aktywacji kom贸rek gwia藕dzistych za pomoc膮 cytokin indukowanych stresem oksydacyjnym (17). W praktyce uda艂o si臋 wykaza膰 jedynie obecno艣膰 receptor贸w dla ferrytyny na powierzchni zaktywowanych kom贸rek gwia藕dzistych u pacjent贸w z hemochromatoz膮 pierwotn膮 – kt贸rych ekspresja uzale偶niona by艂a od stopnia prze艂adowania 偶elazem tkanki w膮trobowej (18).
Czy 偶elazo mo偶e indukowa膰 powstawanie nowotworu?
Ryzyko wyst膮pienia pierwotnego raka w膮trobowokom贸rkowego (HCC) u pacjent贸w z marsko艣ci膮 w膮troby w przebiegu pierwotnej hemochromatozy jest zwi臋kszone ponad 200-krotnie. Cz臋sto艣膰 wyst臋powania HCC jest w tym przypadku bardzo 艣ci艣le powi膮zana z zawarto艣ci膮 偶elaza w w膮trobie, gdy偶 u pacjent贸w z marsko艣ci膮 i hemochromatoz膮 pierwotn膮 leczonych upustami krwi (tzn. z obni偶on膮 zawarto艣ci膮 偶elaza w w膮trobie) cz臋sto艣膰 HCC jest zbli偶ona do tej jaka wyst臋puje w marsko艣ciach w膮troby powsta艂ych na innym tle. Potwierdzeniem teorii znacz膮cego wp艂ywu 偶elaza na powstawanie nowotwor贸w w w膮trobie mo偶e by膰 fakt wykrycia HCC u pacjent贸w z hemochromatoz膮 pierwotn膮 bez marsko艣ci a jedynie z zaznaczonym w艂贸knieniem (21).
Ryc. 1. Mechanizm fibrogenicznego oddzialywania zelaza w hepatocycie wg Stal.
Mo偶liwe, 偶e 偶elazo jako pierwiastek katalitycznie aktywny, bior膮cy udzia艂 w wytwarzaniu rodnik贸w hydroksylowych mo偶e prowadzi膰 do hydroksylacji guaniny bezpo艣rednio w 艂a艅cuchu DNA, zwi臋kszaj膮c tym samym fragmentacj臋 i uszkodzenia DNA. Jednak偶e bezpo艣redniego zwi膮zku pomi臋dzy genotoksycznym efektem 偶elaza i karcynogenez膮 nie uda艂o si臋 wykaza膰 (5).
呕elazo jest r贸wnie偶 kofaktorem enzymu reduktazy RNA, kt贸ry bierze udzia艂 w syntezie DNA. Dlatego te偶 w kom贸rkach nowotworowych w kt贸rych bardzo nasilone s膮 podzia艂y kom贸rkowe zu偶ywane zostaj膮 znacz膮ce ilo艣ci tego pierwiastka, zwi臋ksza si臋 te偶 ilo艣膰 receptor贸w dla transferyny a tak偶e produkcja samej transferyny i bia艂ek podobnych do transferyny. Wzrost guza nowotworowego jest wi臋c 艣ci艣le powi膮zany z gospodark膮 偶elazow膮.
Dodatkowy wp艂yw na powstawanie nowotwor贸w mo偶e wywiera膰 偶elazo poprzez swoje dzia艂anie na uk艂ad immunologiczny. 呕elazo zwi膮zane z transferyn膮 wydaje si臋 by膰 niezb臋dnym czynnikiem aktywacji limfocyt贸w. W przeciwie艅stwie do tego 偶elazo „wolne” – niezwi膮zane z transferyn膮 mo偶e in vivo hamowa膰 proliferacj臋 limfocyt贸w w szczeg贸lno艣ci podtypu CD4, prowadz膮c do zaburze艅 w stosunkach CD4/CD8. R贸wnie偶 hamuj膮cy wp艂yw na proliferacj臋 limfocyt贸w posiada ferrytyna (20).
Podsumowanie
Wiele proces贸w chorobowych mo偶e przebiega膰 z zaburzeniem metabolizmu 偶elaza w ustroju. Klasycznym przyk艂adem dosy膰 powszechnie wyst臋puj膮cym jest dziedziczona recesywnie hemochromatoza pierwotna – kt贸ra nie leczona prowadzi do rozwoju marsko艣ci w膮troby i uszkodzenia wielu innych 偶yciowo wa偶nych organ贸w. Nale偶y jednak pami臋ta膰 o fakcie i偶 r贸wnie偶 jatrogennie mo偶emy doprowadzi膰 do nadmiernego gromadzenia si臋 偶elaza w w膮trobie (po transfuzjach, po przedawkowaniu preparat贸w leczniczych zawieraj膮cych 偶elazo, itp.) i w贸wczas r贸wnie偶 mo偶e doj艣膰 do uszkodzenia narz膮du. Jaki jest patomechanizm toksycznego dzia艂ania jon贸w 偶elaza trudno jest w chwili obecnej jednoznacznie oceni膰 – prawdopodobnym wydaje si臋 by膰 katalityczny wp艂yw jon贸w 偶elaza na powstawanie wolnych rodnik贸w i peroksydacj臋 lipid贸w b艂on organelli kom贸rkowych. Znacz膮cy udzia艂 odgrywa 偶elazo w procesach w艂贸knienia w w膮trobie, a w szczeg贸lno艣ci gdy dochodzi do wsp贸艂dzia艂ania z innymi hepatotoksynami (alkohol, wirusy zapalenia w膮troby). Mo偶liwe 偶e 偶elazo mo偶e wp艂ywa膰 w znacz膮cy spos贸b na powstawanie i rozw贸j pierwotnego raka w膮trobowokom贸rkowego.
Pi艣miennictwo
1. Adams P.C.: J. Hepatol. 1998, 28: 19.
2. Bacon B.R.: XI International Congress of Liver Diseases Basel liver Week 1999 Liver Cirrhosis and its Development, 62 (Abstract).
3. Barton A.L. et al.: Am. J. Clin. Pathol. 1995, 103: 419.
4. Beinker N.K. et al.: J. Hepatol. 1996, 25: 633.
5. Deugnier Y.M. et al.: Gastroenterology 1992, 102: 2050.
6. Deugnier Y.M. et al.: J. Hepatol. 1998, 28: 21.
7. Di Bisceglie A.M. et al.: Gastroenterology 1992, 102: 2108.
8. Fargion S. et al.: European J. Gastroenterol. Hepatol. 1997, 9: 497.
9. Feder I.N. et al.: Nat. Genet.1996, 13: 399.
10. Grove J. et al.: GUT 1998, 43: 262.
11. Hayashi H. et al.: J. Hepatol. 1995, 22: 268.
12. Hezode C. et al.: (abstract) J. Hepatol. 28: 110.
13. Loreal O. et al.: J. Hepatol. 1992, 16: 122-7.
14. Niederau C. et al.: Gastroenterology 1996, 110, (4): 1107.
15. Olynk J.K. et al.: Gastroenterology 1995, 108: 1104.
16. Paradis V. et al.: J. Cl. Pathol. 1997, 50: 401.
17. Pietrangelo A.: J. Hepatol. 1998, 28: 8.
18. Ramm G.A. et al.: J. Clin. Invest. 1994, 94: 9.
19. Rubin R.B. et al.: Dig. Dis. 1995, 13: 223.
20. Sousa M., Porto G.: J. Hepatol. 1998, 28: 1.
21. Stal P.: Dig. Dis. 1995, 13: 205.
22. Umlauft F. et al.: (abstract) J. Hepatol. 1998, 28: 100.
Post阷y Nauk Medycznych 1/2000
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych