Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2000, s. 42-45
Krzysztof Jurczyk
Rola żelaza w chorobach wątroby
Iron and liver diseases
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych PAM w Szczecinie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Anna Boroń-Kaczmarska
Streszczenie
Wiele procesów chorobowych może przebiegać z zaburzeniem metabolizmu żelaza w ustroju. Klasycznym przykładem dosyć powszechnie występującym jest dziedziczona recesywnie hemochromatoza pierwotna – która nie leczona prowadzi do rozwoju marskości wątroby i uszkodzenia wielu innych życiowo ważnych organów. Należy jednak pamiętać o fakcie iż również jatrogennie możemy doprowadzić do nadmiernego gromadzenia się żelaza w wątrobie (po transfuzjach, po przedawkowaniu preparatów leczniczych zawierających żelazo, itp.) i wówczas również może dojść do uszkodzenia narządu. Jaki jest patomechanizm toksycznego działania jonów żelaza trudno jest w chwili obecnej jednoznacznie ocenić. Prawdopodobnym wydaje się być katalityczny wpływ jonów żelaza na powstawanie wolnych rodników i peroksydację lipidów błon organelli komórkowych. Znaczący udział odgrywa żelazo w procesach włóknienia w wątrobie, a w szczególności gdy dochodzi do współdziałania z innymi hepatotoksynami (alkohol, wirusy zapalenia wątroby). Możliwe że żelazo może wpływać w znaczący sposób na powstawanie i rozwój pierwotnego raka wątrobowokomórkowego.
Summary
There are many pathological processes which present with iron metabolism disturbances. The classical example, relatively common in humans, is recessively inherited primary hemochromatosis leading to liver cirrhosis and another vital organs damage when not cured. We should also remember, that excessive iron cumulation in the liver tissue can be a result of iatrogenic reasons (blood transfusions, overdosage of irondrugs containing, etc). Pathomechanism of iron toxicity is still debatable. It is probable that iron ions have a catalitic influence on free radicals development and lipid cell membranes peroxidation. Iron plays a significant role in liver fibrosis processes especially when same other factors, like alcohol or viruses, coexist. It is also possible that iron influences hepatocellular carcinoma development.
Żelazo jest pierwiastkiem szeroko rozpowszechnionym w przyrodzie, wręcz niezbędnym dla funkcjonowania żywych komórek. Występując zarówno w formie wolnej jak i związanej z hemem, czy protoporfirynami odgrywa zasadniczą rolę jako kofaktor enzymów transportujących elektrony w metabolizmie tlenowym, czy też białek transportujących tlen w ustroju.
W organizmie dorosłego zdrowego człowieka znajduje się około 3-4 g żelaza rozdzielonego pomiędzy pulę hemoglobiny (70%), pulę magazynową (25% – hemosyderyna, ferrytyna), pulę tkankową (3% – mioglobina, peroksydaza, katalaza) i pulę osoczową (2% związaną lub nie z transferyną). Zaburzenia w gospodarce żelazem zarówno pod postacią nadmiaru jak i niedoboru tego pierwiastka często prowadzą do wystąpienia poważnych chorób. Niedobory żelaza w pierwszej kolejności odbijają się na układzie krwiotwórczym powodując niedokrwistości. Nadmiar żelaza początkowo odkłada się w naturalnych magazynach tego pierwiastka – czyli w wątrobie, jelicie cienkim, śledzionie i szpiku a w dalszej kolejności w wielu innych życiowo ważnych organach. Zwiększoną ilość żelaza w organizmie nazywamy hemosyderozą, ale jeżeli na skutek nadmiaru żelaza dochodzi do uszkodzenia tkanki to możemy wówczas mówić o hemochromatozie.
Ze względów etiologicznych stany przeładowania żelazem organizmu możemy podzielić na:
1. Hemochromatozę pierwotną.
2. Wtórną hemochromatozę lub hemosyderozę (wtórne przeładowanie żelazem ang.: secondary iron overload).
3. Miejscową hemosyderozę.
Hemochromatoza pierwotna – jest schorzeniem uwarunkowanym genetycznie dziedziczona autosomalnie recesywnie i jak do niedawna sądzono rzadko występującą. W roku 1996 zlokalizowano gen dla hemochromatozy HFE – na ramieniu krótkim chromosomu 6 telomerycznie do genu MHC i wykazującego zbliżoną sekwencję nukleotydową do genu HLA klasy I (9) w obrębie którego dochodzi do mutacji C282Y (cysteina zastępuje tyrozynę). Ta mutacja w 60-96% odpowiedzialna jest za wystąpienie u homozygot hemochromatozy pierwotnej (2, 12, 20). W pozostałych przypadkach przyczyną wystąpienia pierwotnej hemochromatozy jest mutacja w tym samym genie ale w innym miejscu H63D (histydyna zamiast aspartaminy). Objawy chorobowe ujawniają się tylko u homozygot, których częstość występowania u rasy kaukaskiej oceniana jest na 3 do 10 osób na 1000 (2, 5, 10, 20). Nosicielstwo jednej bądź obu mutacji jest szacowane na około 10% całej populacji. Powszechność występowania tej mutacji umieszcza hemochromatozę pierwotną na jednym z pierwszych miejsc pod względem częstości występowania chorób uwarunkowanych genetycznie. Objawy kliniczne ujawniają się zazwyczaj po 40 roku życia i częściej dotyczą mężczyzn (u kobiet naturalny mechanizm utraty krwi eliminuje znaczne ilości patologicznie wchłoniętego żelaza co opóźnia wystąpienie i stopień ciężkości objawów choroby). Dodatkowe czynniki hepatotoksyczne – między innymi alkohol czy leki mogą w znaczący sposób przyspieszyć wystąpienie objawów przeładowania żelazem poszczególnych narządów. Najczęściej i najszybciej uszkodzeniu ulega wątroba co w 30-94% przypadków pierwotnej hemochromatozy objawia się marskością wątroby (5, 14, 17), a w dalszej konsekwencji często prowadzi do rozwoju raka wątrobowokomórkowego (HCC) (6,14). Odkładanie się żelaza w innych narządach manifestuje się cukrzycą, kardiomiopatią, zapaleniem stawów, niedoczynnością przysadki czy też łatwo zauważalnym ciemnym (brązowym) zabarwieniem skóry. Im wcześniej zdiagnozowana zostanie hemochromatoza tym większa szansa, aby w porę zapobiec uszkodzeniu narządów. Leczenie tej choroby jest proste i stosunkowo mało kosztowne – polega bowiem na stosowaniu upustów krwi, a w przypadkach kiedy nie jest to możliwe podejmuję się próby leczenia farmakologicznego przy użyciu związków chelatujących żelazo np. desferoxaminy – aczkolwiek uzyskiwane rezultaty są zdecydowanie gorsze niż podczas upustów (11).
Pierwotna hemochromatoza nie jest jedyną chorobą uwarunkowaną genetycznie w przebiegu której dochodzi do patologicznego gromadzenia się żelaza w organizmie, należy tutaj wspomnieć o innych chorobach dziedzicznych jak np.: atransferynemia, thalassemia maior, niedokrwistość związaną z chromosomem Y, czy też zupełnie niedawno opisany wrodzony niedobór ceruloplazminy i zespół dysmetabolicznej hepatosyderozy. W praktyce lekarskiej zdecydowanie częściej spotkamy się z pacjentami u których nadmiar żelaza jest wywołany wtórnie często jatrogennie: np. po wielokrotnych transfuzjach krwi, po zbyt dużej podaży dożylnych i domięśniowych preparatów żelaza, czy też z powodu zwiększonego wchłaniania żelaza z jelita (megadawki witaminy C> 1 g na dobę) rzadziej z powodu nadmiaru tego pierwiastka w diecie u osób predysponowanych (hemosyderoza ludów Bantu, etiopska hemosyderoza, choroba Kashina-Becka).
W ostatnich latach coraz częściej zwraca się uwagę na współdziałanie jonów żelaza zmagazynowanych w komórkach wątroby z innymi czynnikami hepatotoksycznymi takimi jak alkohol, wirusy hepatotropowe (HBV, HCV), czy inne ksenobiotyki. W tych przypadkach nawet wówczas kiedy zawartość żelaza w tkance nie wykracza poza dopuszczalne normy to może jednak dochodzić do niebezpiecznego przemieszczania się jonów żelaza z mało aktywnej puli magazynowej do wysoce reaktywnych cząsteczek wolnego żelaza w cytoplazmie hepatocyta co wiąże się z narastającą toksycznością tego pierwiastka i bardziej agresywnym postępem procesu chorobowego w wątrobie. Do tej pory na modelach zwierzęcych wykazano przyspieszone włóknienie w wątrobie przy współdziałaniu żelaza z endotoksyną, dietą niskobiałkową, etioniną, czterochlorkiem węgla, alkoholem i dietą wysokotłuszczową (21). Kliniczne obserwacje potwierdziły synergistyczny hepatotoksyczny efekt połączenia alkoholu z nadmiarem żelaza, wywołany prawdopodobnie poprzez dodatkowy aktywujący wpływ etanolu na przyspieszenie zachodzących na terenie komórki reakcji redukcji i utleniania prowadzących do obniżenia pH cytoplazmy i wzrostu uwalniania wolnych jonów żelaza z ferrytyny co z kolei skutkuje zwiększeniem peroksydacji lipidów błon komórkowych hepatocytów (1, 13, 21). Dodatkowo bierze się pod uwagę możliwość zwiększonej podaży żelaza u alkoholików, oraz zwiększoną absorpcję żelaza w jelicie spowodowaną etanolem.
Ciągle dyskusyjna pozostaje rola żelaza w wirusowych zapaleniach wątroby (WZW). Opisywano już zwiększoną ilość złogów hemosyderyny w hepatocytach pacjentów w zejściowej fazie ostrego wirusowego zapalenia wątroby oraz w przewlekłych postaciach tych zapaleń. Wykazano również iż pacjenci z ciężką talasemią mają wyższą zawartość żelaza w wątrobie jeżeli chorobie dodatkowo towarzyszy przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby. Ponadto im cięższa klinicznie postać WZW tym większe stężenie żelaza w wątrobie (4, 21). Bardzo często w przebiegu przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby zwłaszcza typu C obserwuje się biochemiczne wykładniki nadmiernego gromadzenia żelaza. Podwyższona zawartość żelaza w surowicy (u 36% chorych na przewlekłe WZW C) wzmożone wysycenie transferyny żelazem (18-30%), a poziom ferrytyny jest podwyższony u 30-50% przypadków (1, 7, 19). Zazwyczaj jednak nie jest to powiązane ze zwiększeniem zawartości żelaza w wątrobie.
Innym ważnym zagadnieniem pozostaje wpływ żelaza na efektywność leczenia interferonem alfa pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby. Wiele prac potwierdziło zależność pomiędzy zwiększoną zawartością żelaza w tkance wątroby a brakiem odpowiedzi na leczenie interferonem pacjentów zarówno z przewlekłym WZW typu B jak i C (3, 8, 15, 19). Wykazano również, że duże znaczenie prognostyczne co do efektu leczenia może mieć rozmieszczenie złogów żelaza w wątrobie, sugerując iż u osób nie odpowiadających na interferon przeważa żelazo zgromadzone głównie w komórkach Browicza-Kupffera i makrofagach przestrzeni wrotnych – być może działa tu mechanizm „błędnego koła” – nasilenie procesu zapalnego w przestrzeniach bramnych powoduje wzmożone uwalnianie żelaza z rozpadających się hepatocytów, co z kolei pobudza komórki prezentujące antygeny do zwiększonego uwalniania mediatorów procesu zapalnego (1, 3, 12, 19). W związku z powyższym w celu polepszenia skuteczności leczenia interferonem podjęto próby usuwania części żelaza ustrojowego poprzez upusty krwi poprzedzające właściwe leczenie. Jednakże pozytywne rezultaty uzyskano tylko u tych chorych u których zawartość żelaza w tkance wątroby była istotnie podwyższona (1).
Patomechanizm hepatotoksycznego działania żelaza
W warunkach fizjologicznych procesy metaboliczne zachodzące w komórkach prowadzą do wytworzenia aktywnych substancji pośrednich takich jak rodniki nadtlenkowe, nadtlenki, czy też pojedyncze cząsteczki tlenu. Żelazo jako pierwiastek z nie sparowanym elektronem znajdujący się wewnątrz komórki staje się doskonałym katalizatorem procesów syntezy tych cząsteczek i dodatkowo prowadzi do wytworzenia jeszcze bardziej aktywnych wolnych rodników lipidowych i hydroksylowych, które jeżeli uwolnią się spod kontroli komórki lub nie zostaną unieszkodliwione przez odpowiednie antyoksydanty, to mogą wejść w reakcję z bardzo różnorodnymi i ważnymi strukturami komórkowymi takimi jak np. wolne nienasycone kwasy tłuszczowe błon fosfolipidowych, białkami, kwasami nukleinowymi. Skutkiem takich reakcji będzie wytworzenie reaktywnych aldehydów takich jak dialdehyd malonowy (MDA) i 4-hydroksynonenalu (HNE) – wskaźników aktywnie przebiegającej peroksydacji lipidów – reakcji wiodącej bezpośrednio do uszkodzenia hepatocyta tzw. syderonekrozy (16).
Wpływ żelaza na włóknienie wątroby
Powszechnie wiadomo, że główną manifestacją kliniczną pierwotnej hemochromatozy jest marskość wątroby, choroby przebiegającej z nasiloną syntezą i zwiększonym odkładaniem się kolagenu w tkance wątroby. U chorych z hemochromatozą, ale jeszcze bez rozwiniętej marskości wątroby wykazywano obecność ognisk mikrozapalnych, które są ewidentnym wykładnikiem rozpoczynającego się włóknienia. W badaniach doświadczalnych udowodniono, iż stopień zwłóknienia wątroby ściśle koreluje z ilością żelaza w tkance wątroby; zależy także od gatunku zwierzęcia i drogi podawania żelaza, oraz od współdziałania żelaza z innymi dodatkowymi hepatotoksynami. Nadal jednak dokładnie nie wiemy na jakiej drodze żelazo przyczynia się do powstawania włóknienia. Postulowane są trzy możliwe mechanizmy takiego działania:
1. Żelazo jako czynnik indukujący włóknienie poprzez martwicę wątrobowokomórkową – tzw. syderonekrozę.
2. Żelazo jako induktor fibrogenezy – samoistnie – bez udziału martwicy.
3. Żelazo jako kofaktor w fibrogenezie w połączeniu z innymi hepatotoksynami.
Rycina 1 ilustruje schemat możliwego patogenetycznego udziału nadmiaru żelaza w procesie włóknienia.
Nadmiar żelaza w hepatocytach może prowadzić do nasilenia reakcji wolnorodnikowych, peroksydacji lipidów błon organelli komórkowych (mitochondriów, lizosomów itp.) prowadząc do zniszczenia komórki i uwolnienia czynników bezpośrednio aktywujących komórki gwiaździste (komórki ITO), lub czyniąc to za pośrednictwem komórek Browicza-Kupffera.
Nadal bez odpowiedzi pozostaje pytanie czy same jony żelaza mogą bezpośrednio aktywować komórki gwiaździste. Teoretycznie zwiększona aktywność jonów żelaza, która prowadzi do zwiększonego wytwarzania wolnych rodników mogłaby pośrednio prowadzić do zwiększonej ekspresji genu kolagenu I w komórkach gwiaździstych – jednakże dotychczas przeprowadzone badania eksperymentalne nie dały jednoznacznej odpowiedzi (21). Możliwa jest również inna droga aktywacji komórek ITO poprzez uszkodzenie funkcji błon plazmatycznych tych komórek (w mechanizmie wolnorodnikowym) prowadząc do uwolnienia przezbłonowego sygnału przesyłającego informację do jądra komórkowego. Jeszcze inna możliwość – na zasadzie parakrynnej aktywacji komórek gwiaździstych za pomocą cytokin indukowanych stresem oksydacyjnym (17). W praktyce udało się wykazać jedynie obecność receptorów dla ferrytyny na powierzchni zaktywowanych komórek gwiaździstych u pacjentów z hemochromatozą pierwotną – których ekspresja uzależniona była od stopnia przeładowania żelazem tkanki wątrobowej (18).
Czy żelazo może indukować powstawanie nowotworu?
Ryzyko wystąpienia pierwotnego raka wątrobowokomórkowego (HCC) u pacjentów z marskością wątroby w przebiegu pierwotnej hemochromatozy jest zwiększone ponad 200-krotnie. Częstość występowania HCC jest w tym przypadku bardzo ściśle powiązana z zawartością żelaza w wątrobie, gdyż u pacjentów z marskością i hemochromatozą pierwotną leczonych upustami krwi (tzn. z obniżoną zawartością żelaza w wątrobie) częstość HCC jest zbliżona do tej jaka występuje w marskościach wątroby powstałych na innym tle. Potwierdzeniem teorii znaczącego wpływu żelaza na powstawanie nowotworów w wątrobie może być fakt wykrycia HCC u pacjentów z hemochromatozą pierwotną bez marskości a jedynie z zaznaczonym włóknieniem (21).
Ryc. 1. Mechanizm fibrogenicznego oddzialywania zelaza w hepatocycie wg Stal.
Możliwe, że żelazo jako pierwiastek katalitycznie aktywny, biorący udział w wytwarzaniu rodników hydroksylowych może prowadzić do hydroksylacji guaniny bezpośrednio w łańcuchu DNA, zwiększając tym samym fragmentację i uszkodzenia DNA. Jednakże bezpośredniego związku pomiędzy genotoksycznym efektem żelaza i karcynogenezą nie udało się wykazać (5).
Żelazo jest również kofaktorem enzymu reduktazy RNA, który bierze udział w syntezie DNA. Dlatego też w komórkach nowotworowych w których bardzo nasilone są podziały komórkowe zużywane zostają znaczące ilości tego pierwiastka, zwiększa się też ilość receptorów dla transferyny a także produkcja samej transferyny i białek podobnych do transferyny. Wzrost guza nowotworowego jest więc ściśle powiązany z gospodarką żelazową.
Dodatkowy wpływ na powstawanie nowotworów może wywierać żelazo poprzez swoje działanie na układ immunologiczny. Żelazo związane z transferyną wydaje się być niezbędnym czynnikiem aktywacji limfocytów. W przeciwieństwie do tego żelazo „wolne” – niezwiązane z transferyną może in vivo hamować proliferację limfocytów w szczególności podtypu CD4, prowadząc do zaburzeń w stosunkach CD4/CD8. Również hamujący wpływ na proliferację limfocytów posiada ferrytyna (20).
Podsumowanie
Wiele procesów chorobowych może przebiegać z zaburzeniem metabolizmu żelaza w ustroju. Klasycznym przykładem dosyć powszechnie występującym jest dziedziczona recesywnie hemochromatoza pierwotna – która nie leczona prowadzi do rozwoju marskości wątroby i uszkodzenia wielu innych życiowo ważnych organów. Należy jednak pamiętać o fakcie iż również jatrogennie możemy doprowadzić do nadmiernego gromadzenia się żelaza w wątrobie (po transfuzjach, po przedawkowaniu preparatów leczniczych zawierających żelazo, itp.) i wówczas również może dojść do uszkodzenia narządu. Jaki jest patomechanizm toksycznego działania jonów żelaza trudno jest w chwili obecnej jednoznacznie ocenić – prawdopodobnym wydaje się być katalityczny wpływ jonów żelaza na powstawanie wolnych rodników i peroksydację lipidów błon organelli komórkowych. Znaczący udział odgrywa żelazo w procesach włóknienia w wątrobie, a w szczególności gdy dochodzi do współdziałania z innymi hepatotoksynami (alkohol, wirusy zapalenia wątroby). Możliwe że żelazo może wpływać w znaczący sposób na powstawanie i rozwój pierwotnego raka wątrobowokomórkowego.
Piśmiennictwo
1. Adams P.C.: J. Hepatol. 1998, 28: 19.
2. Bacon B.R.: XI International Congress of Liver Diseases Basel liver Week 1999 Liver Cirrhosis and its Development, 62 (Abstract).
3. Barton A.L. et al.: Am. J. Clin. Pathol. 1995, 103: 419.
4. Beinker N.K. et al.: J. Hepatol. 1996, 25: 633.
5. Deugnier Y.M. et al.: Gastroenterology 1992, 102: 2050.
6. Deugnier Y.M. et al.: J. Hepatol. 1998, 28: 21.
7. Di Bisceglie A.M. et al.: Gastroenterology 1992, 102: 2108.
8. Fargion S. et al.: European J. Gastroenterol. Hepatol. 1997, 9: 497.
9. Feder I.N. et al.: Nat. Genet.1996, 13: 399.
10. Grove J. et al.: GUT 1998, 43: 262.
11. Hayashi H. et al.: J. Hepatol. 1995, 22: 268.
12. Hezode C. et al.: (abstract) J. Hepatol. 28: 110.
13. Loreal O. et al.: J. Hepatol. 1992, 16: 122-7.
14. Niederau C. et al.: Gastroenterology 1996, 110, (4): 1107.
15. Olynk J.K. et al.: Gastroenterology 1995, 108: 1104.
16. Paradis V. et al.: J. Cl. Pathol. 1997, 50: 401.
17. Pietrangelo A.: J. Hepatol. 1998, 28: 8.
18. Ramm G.A. et al.: J. Clin. Invest. 1994, 94: 9.
19. Rubin R.B. et al.: Dig. Dis. 1995, 13: 223.
20. Sousa M., Porto G.: J. Hepatol. 1998, 28: 1.
21. Stal P.: Dig. Dis. 1995, 13: 205.
22. Umlauft F. et al.: (abstract) J. Hepatol. 1998, 28: 100.
Postępy Nauk Medycznych 1/2000
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych