Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2000, s. 46-49
Waldemar Urbanowicz
Rola wątroby w odpowiedzi ostrej fazy
The liver in the acute phase response
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, PAM w Szczecinie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Anna Boroń-Kaczmarska
Streszczenie
Odpowiedź ostrej fazy to niespecyficzne reakcje organizmu na każde zaburzenie jego homeostazy wywołane różnymi czynnikami miejscowymi mające na celu przywrócenie procesów fizjologicznych. Biorą w niej udział liczne mediatory i białka zwane białkami ostrej fazy. Wątroba odgrywa jedną z najważniejszych ról w tym procesie. Z jednej strony jest ona narządem, który odbiera poprzez mediatory sygnały z miejsc zaburzonej homeostazy, z drugiej, poprzez produkcję białek ostrej fazy, modeluje jej przebieg. Liczne choroby wątroby mogą nie tylko same inicjować odpowiedź ostrej fazy ale także, poprzez zmianę w jej funkcjonowaniu, wpływać na jej przebieg.
Summary
The acute phase response is the answer of the organism to disturbances of its homeostasis with the aim of restoring the disturbed physiological processes. The studies indicate that IL-6 is the main inducer of the acute phase response in the human. IL-6 acts on many different cells but the hepatocytes are the major target cells and the liver is the organ which plays a main role in the acute phase response throught the synthesis and releasing of acute phase proteins including C reactive protein.
Odpowiedź ostrej fazy
Reakcja odpowiedzi ostrej fazy (ang. acute phase response) to niespecyficzna odpowiedź organizmu na każde zaburzenia jego homeostazy będącej wynikiem zakażenia, uszkodzenia tkanek, rozrostu nowotworowego bądź zaburzeń immunologicznych. Ich celem jest przywrócenie zaburzonych fizjologicznych procesów homeostazy.
Miejscowe reakcje wywołane przez czynniki zaburzające homeostazę to, między innymi, agregacja krwinek płytkowych, formowanie skrzepu, zmiany naczyniowe, akumulacja i aktywacja granulocytów i komórek jednojądrzastych oraz aktywacja występujących w miejscu fibroblastów i komórek endotelium, które rozpoczynają uwalnianie cytokin ostrej fazy. Mediatory te działają na specyficzne receptory znajdujące się na różnych komórkach wywołując reakcję ogólnoustrojową charakteryzującą się między innymi gorączką, leukocytozą, wzrostem sekrecji ACTH i glukokortykosteroidów, aktywacją składowych dopełniacza, obniżeniem osoczowego poziomu żelaza i cynku, ujemnym bilansem azotowym i często dramatycznymi zmianami w koncentracji niektórych białek osocza (7, 10, 12).
Białka te nazywane są białkami ostrej fazy. Pojęcie „ostrej fazy” wprowadzili w 1941 roku Abernethy i Avery, którzy opisali właściwości osocza gorączkującego chorego. Osocze to zawierało białko ostrej fazy: białko C-reaktywne (CRP ang. C-reactive protein) (1).
Białka ostrej fazy są różne gatunkowo. U człowieka największy wzrost w ostrej fazie wykazuje białko C-reaktywne oraz amyloid A, u szczura natomiast alfa2?makroglobulina. Jednak u większości gatunków w trakcie odpowiedzi ostrej fazy wzrastają poziomy fibrynogenu, haptoglobiny, alfa1-antychymotrypsyny i alfa1-antytrypsyny a obniżeniu ulegają albuminy i transferyna (3, 7).
W 1951 roku Miller i wsp. wykazali, że głównym narządem syntetyzującym białka ostrej fazy jest wątroba. Od tej pory podejmowane są liczne badania nad cechami biologicznymi mediatorów, które przekazują sygnał z miejsca, w którym doszło do zaburzenia homeostazy, do wątroby czyli miejsca produkcji białek ostrej fazy (7, 9) (ryc. 1).
Ryc. 1. Watroba w reakcji ostrej fazy.
Reakcja ostrej fazy to niewątpliwie dominująca część reakcji alarmowych w takich zjawiskach jak: inwazja mikroorganizmów, reakcja alergiczna, zabiegi chirurgiczne, urazy, oparzenia, niedokrwienie tkanek. Wydaje się, że przewód pokarmowy jest jednym z ważnych elementów tej reakcji głównie poprzez udział wątroby. Pełni ona trzy ważne role: 1. moduluje reakcje ostrej fazy poprzez syntezę białek ostrej fazy; 2. reguluje aktywację i produkcję, a także inaktywację takich mediatorów jak prostaglandyny i leukotrieny; 3. eliminuje toksyny (2).
Mediatory i białka odpowiedzi ostrej fazy
Najważniejszym obiektem zainteresowania stały się leukocyty, które jako pierwsze angażują się w mechanizmy obronne. Rzeczywiście wykazano, że to leukocyty, a wśród nich głównie monocyty i makrofagi są najważniejszymi producentami mediatorów reakcji ostrej fazy. Pierwsze doniesienia o fakcie, że głównym mediatorem indukcji białek ostrej fazy jest interleukina-6 (IL-6) pochodzi z badań nad hodowlą ludzkich hepatocytów. IL?6 w badaniach tych okazała się induktorem syntezy CRP i amyloidu A (3). W dalszych badaniach wykazano, że również interleukina-1 (IL-1) oraz czynnik martwiczy guzów (ang. tumor necrosis factor – TNF) są induktorami białek ostrej fazy. W badaniach porównawczych tych trzech cytokin wykazano jednak, że tylko IL-6 stymuluje syntezę pełnego spektrum białek ostrej fazy, podczas gdy IL?1 i TNFalfa hamują syntezę beta-fibrynogenu, albumin i transferyny. Te dane sugerują więc, że IL-6 gra kluczową rolę w syntezie białek ostrej fazy u ludzi (7) (tab. 1).
Tabela 1. Wplyw mediatorów ostrej fazy na poziom bialek ostrej fazy.
Mediator ostrej fazyBialka ostrej fazy
Wzrost poziomuObnizenie poziomu
IL-6 (interleukina-6)Bialko C-reaktywne, Amyloid A, Beta-fibrynogen, Alfa1-antychymotrypsyna, Haptoglobina, Ceruloplazmina, Skladowe C3 dopelniacza, Alfa2-antyplazminaTransferyna, Prealbumina, Albuminy, Alfa1-lipoproteiny
IL-1 (interleukina-1) Beta-fibrynogen, Albuminy, Transferyna
TNF alfa (czynnik martwiczy guzów; ang. tumor necrosis factor) Beta-fibrynogen, Albuminy, Transferyna
IL-8 (interleukina-8)Bialko C-reaktywne, Alfa1-antychymotrypsynaTransferyna, Prealbuminy
IL-4 (interleukina 4) Bialko C-reaktywne
IL-6 oprócz swojego działania na hepatocyty wykazuje wiele innych działań. Między innymi IL-6 działa bezpośrednio na limfocyty B aktywowane przez IL-4 i IL-5 indukując produkcję immunoglobulin M, G i A; gra kluczową rolę w końcowym różnicowaniu limfocytów B w komórki wydzielające immunoglobuliny; jest ważnym czynnikiem w pierwotnej aktywacji limfocytów T i ich proliferacji; wzmaga proliferację multipotencjalnych komórek hematopoezy; wpływa na wzrost i różnicowanie wielu innych komórek; bierze udział w pośredniczeniu pomiędzy układem neuroendokrynnym a immunologicznym; jest też wraz z IL-1 i TNFalfa endogennym pirogenem (7, 10, 12).
Synteza IL-6 zachodzi w różnych komórkach organizmu człowieka poddanych odpowiedniej stymulacji. Spontaniczną produkcję IL-6 wykazują też niektóre komórki nowotworowe. Jednakże komórki endotelium, fibroblasty oraz monocyty i makrofagi są prawdopodobnie głównym źródłem IL-6 podczas reakcji zapalnych. IL-1 i TNFalfa, które stymulują syntezę IL-6 w ludzkich fibroblastach, działają poprzez kinazę białkową C oraz cykliczny AMP. Synteza IL-6 może być również kontrolowana przez hormony steroidowe np.: deksametazon hamuje produkcję IL-6 w ludzkich monocytach, estradiol-17beta w komórkach endometrium (7, 10).
Pomimo potwierdzonych biologicznych licznych działań IL-6 wydaje się jednak, że wątroba jest głównym narządem efektorowym jej działania in vivo. W badaniach wykazano bowiem, że już w 20 minut po podaniu znakowanej, rekombinowanej ludzkiej IL-6, 80% znika z krążenia i znajdowana jest w wątrobie. IL-6 lokalizowana jest na powierzchni hepatocytów co sugeruje istnienie specyficznych receptorów zaś znaczna produkcja białek ostrej fazy– istnienie silnego systemu amplifikacji (7).
W miarę prowadzonych prac badawczych okazuje się, że istnieje wiele czynników, które modulują działanie IL-6 oraz produkcję białek ostrej fazy. Takim czynnikiem okazała się między innymi interleukina-8 (IL-8), która nasila produkcję CRP, alfa1-antychymotrypsyny i obniża produkcję transferyny i prealbumin; interleukina-4 (IL?4),która obniża produkcję CRP. Istnieje też wiele innych substancji jak np. aktiwina (ang.activin) i jej białko wiążące – follistatyna, które w powiązaniu z IL-1 i IL-6 regulują i koordynują produkcję białek ostrej fazy (13,16).
Osobnym zagadnieniem związanym z badaniami nad oceną poziomu czynników ostrej fazy jest możliwość wykorzystywania ich do celów diagnostycznych. W jednym z badań japońskich przeprowadzono porównanie użyteczności tych czynników w ocenie ciężkości ostrego zapalenia trzustki. Porównano trzy czynniki: czynnik wzrostu hepatocytów (ang. hepatocyte growth factor-HGF), CRP oraz IL-6. Okazało się, że HGF jest tak samo użyteczny jak CRP w wykrywaniu ciężkiego zapalenia trzustki i przewidywania dysfunkcji wątroby. HGF był bardziej użyteczny w przewidywaniu dysfunkcji nerek i układu oddechowego niż CRP i IL-6. HGF może stać się nowym klinicznym parametrem ściśle związanym z dysfunkcją narządów w przebiegu ostrego zapalenia trzustki (15).
Mediatory i białka ostrej fazy w chorobach wątroby
Zagadnieniem, które wymaga szerszego omówienia jest także wpływ chorób wątroby na produkcję mediatorów i białek ostrej fazy. W przebiegu przewlekłych chorób wątroby mamy do czynienia ze zmianami w odpowiedzi komórkowej. Należy tutaj między innymi: upośledzenie aktywności supresorowych limfocytów T, obniżenie aktywności „naturalnych zabójców”(NK), upośledzenie reakcji typu późnego. Ostre wirusowe zapalenie wątroby (wzw) wiąże się z upośledzeniem transformacji blastów, zmianami współczynnika CD4/CD8, wzrostem koncentracji osoczowej rozpuszczalnych receptorów IL-2 a także redukcją produkcji limfokin takich jak IL-1 (10) (tab. 2).
Tabela 2. Zachowanie sie niektórych czynników ostrej fazy w chorobach watroby.
Choroba watrobyCzynniki ostrej fazy
IL-6TNFIL-1CRP
Ostre wirusowe zapalenie watroby typu BÝÝÝÝ
Przewlekle zapalenie watroby typu Bßß  
Przewlekle zapalenie watroby typu C Ý  
Alkoholowa choroba watrobyÝÝÝÝ
Pierwotna zólciowa marskosc watroby (Child C)Ýß  
Rak watrobowokomórkowyÝ lub N  Ý lub N
Piorunujaca niewydolnosc watrobyÝÝ Ý
CRP - bialko C-reaktywne
IL - interleukina
TNF - czynnik martwiczy guzów (ang. tumor necrosis factor)
Ý ß wzrost lub obnizenie poziomu
Muller i wsp. wykazali w swoich badaniach upośledzenie produkcji IL-6 przez monocyty krwi obwodowej u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B (pzw B) i podwyższoną produkcję u chorych z marskością alkoholową i pierwotną żółciową (ang. PBC) w stadium C wg Childa. Produkcja IL-6 przez monocyty w wzw A, B i nie-A, nie-B była niezmieniona podczas trwania choroby. Upośledzona zdolność monocytów od chorych z pzw B do sekrecji IL-6 sugeruje bezpośredni wpływ wirusa HBV. Wykazano, że HBV zakaża nie tylko hepatocyty ale także i inne komórki w tym komórki szpiku, co może obniżać produkcję limfokin w zainfekowanych komórkach. Dodatkowo wykazano poza tym redukcję innych cytokin jak: interferon-beta, interferon-?gamma czy TNF w zainfekowanych przez HBV komórkach krwi (10).
W przeciwieństwie do obniżonej produkcji IL-6 przez monocyty u chorych z pzw B, u chorych z marskością alkoholową i PBC poziom IL-6 jest podwyższony. Monocyty mogą być bowiem w stadium preaktywacji indukowanym przez obecną w krążeniu endotoksynę w związku z redukcją funkcji komórek retikuloendotelialnych w przebiegu przewlekłej choroby wątroby (10).
W związku z faktem różnych efektów działania IL-6 wynikają liczne konsekwencje. Jedną z nich jest indukcja dojrzewania limfocytów B do komórek produkujących przeciwciała, co może być jednym z czynników hypergammaglobulinemii w marskości i PBC (10).
Jak już wcześniej wspomniano IL-6 jest głównym mediatorem reakcji ostrej fazy w chorobach zakaźnych i procesach zapalnych indukującym gorączkę, leukocytozę, obniżenie poziomu cynku i żelaza w surowicy i pobudzającym produkcję białek ostrej fazy. TNF i IL-1 są potencjalnymi aktywatorami reakcji ostrej fazy poprzez wpływ na IL-6. Redukcja produkcji IL-6 w pzw B może być jednym z powodów braku gorączki i leukocytozy a także braku zaburzeń w poziomie żelaza i nieznacznego podwyższenia białek ostrej fazy (10).
Geneva-Popova i wsp. oceniając poziom IL-1, IL-6, TNFalfa oraz IL-2 w przebiegu wzw B stwierdzili wysoki poziom IL-1, IL-6 i TNFalfa we wszystkich dekadach dniowych choroby, po czym w fazie konwalescencji poziomy te powracały do normy. Stwierdzono także, że u chorych, u których doszło do eliminacji HBsAg w trzecim miesiącu, poziomy IL-2, IL-6 i TNFalfa były wyższe niż u chorych bez eliminacji HBsAg (6).
Zylberberg i wsp. badając poziom TNFalfa u chorych z zakażeniem wirusem HCV stwierdzili podwyższony poziom TNFalfa, który korelował z ciężkością choroby (biochemiczne i histologiczne parametry) lecz nie korelował z parametrami wirusologicznymi tj. wiremią i genotypem wirusa. Wysoki poziom TNFalfa sugeruje wpływ HCV na mechanizmy immunologiczne, w tym też aktywację układu TNF (18).
Autorzy japońscy dokonali porównania poziomu CRP u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i C. Ich obserwacje sugerują korelację ekspresji CRP i progresji pzw B. Podobnej korelacji nie stwierdzono w przebiegu pzw C (14).
W wielu opublikowanych badaniach stwierdzono istotną korelację pomiędzy zachorowaniem na PBC i progresją choroby a obniżoną in vitro produkcją TNF alfa, co sugeruje potencjalną etiologiczną rolę tej cytokiny. Floerani i wsp. wykazali korelację pomiędzy ciężkością i progresją choroby a obniżoną ekspresją TNF w PBC (5).
Podwyższona synteza osoczowego i wątrobowego poziomu TNF towarzyszy alkoholowej chorobie wątroby. Ta dysregulacja syntezy TNF postulowana jest jako przyczyna wielu powikłań metabolicznych w alkoholowym uszkodzeniu wątroby. Zdrowa wątroba normalnie jest niewrażliwa na cytotoksyczność TNF. Nadwrażliwość na TNF wątroby związana jest nieadekwatną produkcją czynników hepatoprotekcyjnych. W alkoholowych chorobach wątroby obserwuje się także wzrost IL-6, IL-1, beta-2 mikroglobuliny, CRP, transferyny i ferrytyny, obniża się poziom cynku i albumin. Wykazano też, że CRP może być samodzielnym czynnikiem prognostycznym w alkoholowych uszkodzeniach wątroby (8).
Rola diagnostyczna czynników ostrej fazy w diagnostyce raka wątrobowokomórkowego (HCC) jest nadal obiektem wielu badań. Niektórzy autorzy wykazują istotny wzrost poziomu między innymi HGF, IL-6, CRP w przypadku HCC w porównaniu z grupą kontrolną. Inni natomiast, tak jak autorzy włoscy w przypadku CRP, takiej czułości i specyficzności tych parametrów nie potwierdzają (4).
Piorunująca niewydolność wątroby (ang. fulminant hepatic failure – FHF) to stan, w którym w większości badań wykazano wzrost poziomu IL-6, TNF oraz białek ostrej fazy (CRP) (17).
Intersującym zagadnieniem związanym z chorobami wątroby jest rola alfa1-antytrypsyny (alfa1-AT) jako białka ostrej fazy. Wzrost poziomu alfa1-AT indukuje IL-6. Alfa1-AT jest jednym z głównych inhibitorów elastazy neutrofilów. Wysokie stężenie alfa1-AT we wszystkich płynach ustrojowych sugeruje złóżoną jej rolę w procesach zapalnych. Wykazano, że alfa1-AT hamuje wychwyt żelaza zależny od transferyny przez komórki progenitorowe erytrocytów, co czyni z alfa1-AT jeden z czynników odpowiedzialnych za niedokrwistość w przewlekłych chorobach. Takie zjawisko sugeruje, że w sytuacji ostrej fazy, alfa1-AT chroni hepatocyty przed wzrostem wychwytu żelaza, którego nadmiar np. w okresie zakażenia HBV ma negatywny wpływ na reakcje immunologiczne (12).
Niedobór alfa1-AT związany jest z predyspozycją rozwoju marskości wątroby w dzieciństwie a także przewlekłych chorób wątroby i HCC u dorosłych (11).
Przedstawione powyżej fakty świadczą o tym jak skomplikowanym zespołem zjawisk jest reakcja ostrej fazy. Wątroba niewątpliwie odgrywa jedną z najważniejszych ról w tych zjawiskach. Z jednej strony jest ona narządem, który odbiera sygnały tej reakcji, z drugiej sama, poprzez produkcję białek ostrej fazy, modeluje jej przebieg. Sama też, w wielu procesach chorobowych, może inicjować reakcję ostrej fazy. Znajomość roli mediatorów i białek ostrej fazy przybliżają nam rolę tego zjawiska a jednocześnie może stać się praktycznie wykorzystywaną wiedzą w praktyce klinicznej.
Piśmiennictwo
1. Abernethy T.J. et al.: J. Exp. Med. 1941, 73: 173.
2. Bengmark S.: Nutrition, 1998, 14: 563.
3. Castell J.V. et al.: FEBS Lett. 1989, 242: 237.
4. Fabris C. et al.: Cancer Invest. 1996, 14: 103.
5. Floerani A. et al.: Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999, 31; 56.
6. Geneva-Popova M. et al.: Folia. Med. Plovdiv. 1999, 41: 78.
7. Heinrich P.C. et al.: Biocem. J. 1990, 265; 621.
8. McClain C.J. et al.: Alcohol Clin. Exp. Res. 1998, 22: 248s.
9. Miller L.L. et al.: J. Exp. Med. 1951, 94: 431.
10. Muller Ch. et al.: J. Hepatol. 1992, 15: 372.
11. Perlmutter D.H.: Semin. Liver Dis. 1998, 18: 217.
12. Propst A. et al.: Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998, 10: 497.
13. Russel C.E. et al.: Moll. Cell. Eocrinol. 1999, 148: 129.
14. Shima M. et al.: Tohoku. J. Exp. Med. 1996, 178: 287.
15. Ueda T. et al.: J. Gastroenterol. 1997, 32: 63.
16. Wigmore S.J. et al.: Am. J. Physiol. 1997, 273: 720.
17. Wigmore S.J. et al.: Intensive Care Med. 1998, 24: 224.
18. Zylberberg H. et al.: J. Hepatol. 1999, 30: 185.
Postępy Nauk Medycznych 1/2000
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych