Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2000, s. 17-28
Stanisław Maj
Polekowe powikłania hematologiczne
Drug – induced blood dyscrasias
Klinika Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Dyrektor Kliniki: prof. dr hab. med. Lech Konopka
Summary
Drug – induced hematologic disorders may have a from of different kinds of anaemia (aplastic, haemolytic, megaloblastic, sydroblastic), methaemoglobinaemia, sulfhaemoglobinaemia, granulocytopenia, eosinophilia, vascular haemorhagic diathesis, thrombosis and secondary molignant diseases (leucaemia, lymphoma).
Powikłania hematologiczne stanowią 5-10% wszystkich powikłań polekowych. Jednakże wśród przypadków zakończonych zgonem chorego, odsetek ich dochodzi do 50.
Działanie uboczne leków na układ krwiotwórczy może dotyczyć wszystkich jego elementów: krwi obwodowej, szpiku kostnego i układu chłonnego. Niemal wszystkie znane hematologiczne jednostki chorobowe mogą być wynikiem ubocznego lub toksycznego działania leków.
Niedokrwistość aplastyczna
Niedokrwistość aplastyczna należy do najgroźniejszych lecz na szczęście rzadkich powikłań polekowych (0,5%).
Ponad 50% wszystkich przypadków niedokrwistości aplastycznej jest wywołane lekami i innymi czynnikami toksycznymi. Obecnie przyjmuje się, że większość tzw. samoistnych niedokrwistości aplastycznych jest skutkiem nierozpoznanego stosowania leków.
Niedokrwistość aplastyczna występuje najczęściej po środkach cytostatycznych, chloramfenikolu, sulfonamidach, pochodnych pirazolonu (fenylobutazon, aminofenazon) i solach złota (tab. 1).
Tabela 1. Klasyfikacja leków ze względu na związek z niedokrwistością aplastyczną.
1. Leki wywołujące toksyczne uszkodzenie szpiku
mmCytostatyki stosowane w chorobach nowotworowych.
mmŚrodki alkilujące (busulfan, melfalan, cyklofosfamid)
mmAntymetabolity (analogi nukleotydów, antagoniści kwasu foliowego) i środki antymitotyczne (winikrystyna, winblastyna, kolchicyna)
mmAntybiotyki (daunorubicyna, doksorubicyna)
2. Leki rzadziej wywołujące niedokrwistość aplastyczną.
mm– Chloramfenikol
mm– Niesteroidowe leki przeciwzapalne (fenylobutazon, inidometacyna, ibuprofen, diklofenak, naproksen, piroksikam,
mmmmfenoprofen, fenbufen, kwas acetylosalicylowy)
mm– Leki przeciwdrgawkowe (pochodne hydontoiny, karbamazepina, etosuksymid, fenacemid)
mm– Sole złota, arsenu, bizmutu, rtęci
mm– Sulfonamidy
mm– Leki przeciwtarczycowe (metimazol, metylotiuracyl, propylotiouracyl)
mm– Leki przeciwcukrzycowe (tolbutamid, karbutamid, chlorpropamid)
mm– Inhibitory anhydrazy węglanowej (acetazolamid, metazolamid, mesalazyna)
mm– D-penicylamina
mm– 2-chlorodeoksadenozyna
3. Leki rzadko wywołujące niedokrwistość aplastyczną.
mm– Antybiotyki (streptomycyna, tetracykliny, ampicylina, metycylina, mebendezol, albendezol, flucytozyna, dapson, meflochina)
mm– Środki antyhistaminowe (cymetydyna, ranitydyna, chlorfeniramina)
mm– Środki uspakajające (chlorpromazyna, prochlorperazyna, chlordiazepoksyd, meprobamat, metyprylon, remoksiprid)
mm– Środki antyarytmiczne (amiodaron, tokainid)
mm– Allopurinol (może nasilać działanie toksyczne cytostatyków na szpik)
mm– Inne: tiklopidyna, metylodopa, chinidyna, lit, guanidyna, deferoksamina, karbimozol, amfetamina, furosemid, mepakryna.
Niedokrwistość aplastyczna powstaje na skutek uszkodzenia pluripotencjalnej komórki pnia szpiku (macierzystej), a więc przed zróżnicowaniem jej w kierunku poszczególnych układów komórkowych, wrażliwych na działanie specyficznych „poetyn” (np. erytropoetyny).
Uszkodzenie komórki macierzystej szpiku może być spowodowane bezpośrednim toksycznym działaniem leku, które u osób z genetycznie uwarunkowanym defektem zwiększającym podatność komórek na wpływ potencjalnie toksycznych czynników (tzw. idiosynkrazja), pojawić się może po względnie małych dawkach leczniczych. Uszkodzenie szpiku może wystąpić u każdego chorego jeżeli otrzymuje toksyczny lek w dostatecznie dużej dawce przez długi okres.
Lek może wyzwalać także reakcje immunologiczne prowadzące do niewydolności szpiku. Wydzielane cytokiny i aktywacja limfocytów cytotoksycznych powodują zahamowanie proliferacji komórek macierzystych i progenitorowych oraz indukcję apoptozy.
Polekowe niedokrwistości hemolityczne
Istnieją dwa główne mechanizmy patogenetyczne polekowych niedokrwistości hemolitycznych: immunizacja i zaburzenia metabolizmu prawidłowych lub nieprawidłowych erytrocytów przez leki.
W związku z tym, polekowe niedokrwistości hemolityczne dzieli się na:
1. niedokrwistości immunohemolityczne,
2. niedokrwistości wynikające z oksydatywnej denaturacji hemoglobiny w postaci ciałek Heinza, przy czym może mieć miejsce:
a) utlenienie i denaturacja prawidłowej hemoglobiny w metabolicznie prawidłowych erytrocytach,
b) utlenienie i denaturacja nieprawidłowej hemoglobiny (tzw. hemoglobiny niestałej) w metabolicznie prawidłowych erytrocytach,
c) utlenienie i denaturacja prawidłowej hemoglobiny w metabolicznie nieprawidłowych erytrocytach, wykazujących wrodzony defekt enzymatyczny (niektóre erytroenzymopatie).
Niedokrwistości immunohemolityczne
Około 20% wszystkich niedokrwistości immunohemolitycznych jest wywołane lekami, w tym 90% stanowią niedokrwistości typu autoimmunohemolitycznego.
Opisywano wystąpienie niedokrwistości immunohemolitycznej po wielu lekach (tab. 2) najczęściej po penicylinie i metylodopa.
Tabela 2. Leki powodujące niedokrwistość immunohemolityczną.
MechanizmHaptenKompleksy immunologiczneAutoprzeciwciała
PrzykładPenicylinaChinidynaMetylodopa
Odczyn Coombsa bezpośredni +++
Anty IgG+rzadko ++
Anty C3drzadko ++-
Odczyn Coombsa pośredni (bez leku)--+ lub -
Odczyn Coombsa pośredni (w obecności leku)+++ lub - (bez zmian)
Inne lekiCefalotyna
Cefalorydyna
Ampicilina
Meticilina
Karbenicylina
Cefotaksym
Interferon alfa
Insulina
Chinina, chinidyna
Fenacetyna
Ryfamipina
Hydrochlorotiazyd
SulfonamidyIzoniazyd
Kwas paraamino-salicylowy
Śr. antyhistaminowe
Chlorpromazyna
MelfalanInsulina
Aminofenazon
Tetracykliny
Streptomycyna
Hydralazyna
Probenecyd
Karbimazol
Poch. Sulfonylomocznika
Cianidanol
Cefalosporyny
5-fluorouracylTolmetyna
Fenoprofen
Sulindak
Cefotaksym
Ceftriakson
Środki kontrastowe
Ibuprofen
Kwas mefenamowy
L - dopa
Prokainamid
Ibuprofen
Metysergid
Diklofenak
Tiorydazyna
Interferon alfa
Azapropazon
Cefotetan
Fenfluramina
Glafenina
Rozróżnia się 5 mechanizmów patogenetycznych powstania dodatniego odczynu antyglobulinowego (tzw. odczynu Coombsa) polekowego (tab. 3)
Tabela 3. Leki wywołujące hemolizę u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej erytrocytów.
Środki przeciwmalaryczneSulfonamidySulfonyInne
Prymachina
Pamachina
Pentachina
Sulfacetamid
Sulfanilamid
Sulfapirydyna
Sulfametoksypirydazyna
Sulfasalazyna
Sulfametoksazol
DapsonAcetanilid
Furazolidon
Nitrofurantoina
Doksorubicyna
Błekit metylenowy
Fenazopirydyna
1) Autoimmunizacja. Pod wpływem leków w ustroju powstają autoprzeciwciała należące do immunoglobulin G (IgG) skierowane przeciw antygenom układu Rh krwinek czerwonych. Wytworzenie autoprzeciwciał uzależnione jest od dawki i czasu przyjmowania leku. I tak wykrywa się je u 10% chorych otrzymujących metylodopę 1-2 g/d i 36% otrzymujących ponad 2g/d. Jednakże klinicznie jawna niedokrwistość hemolityczna występuje u 1-5% tych chorych po 3-6 miesiącach leczenia. Dodatni odczyn antyglobulinowy występuje u około 10% chorych leczonych pokrewnym związkiem lewodopą po 3-12 miesiącach przyjmowania leku. Rzadziej stwierdzono dodatni odczyn antyglobulinowy u chorych leczonych pochodnymi hydantoiny, metysergidem i chloropromazyną. Ponadto niedokrwistość autoimmunologiczna z dodatnim odczynem Coombsa może towarzyszyć polekowemu liszajowi trzewnemu (najczęściej po prokainamidzie).
Prokainamid metabolizowany jest w wątrobie do aktywnego N-acetylprokainamidu. Metabolizm uwarunkowany jest genetycznie. Niektóre osoby metabolizują lek szybko, inne powoli. Są to tzw. acetylatorzy szybcy i acetylatorzy powolni. W tej ostatniej grupie występują objawy tocznia rumieniowatego indukowane prokainamidem (u około 20% chorych leczonych przewlekle). Objawia się gorączką, osutką, zapaleniem stawów, opłucnej, osierdzia i zmianami we krwi (neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość immunohemolityczna).
2) Mechanizm haptenowy. Lek lub jego metabolity wiążą się silnie z białkami błony erytrocyta tworząc kompleksy hapten-białko, przeciw którym w ustroju powstają przeciwciała. Mechanizm ten prowadzi do powstania niedokrwistości hemolitycznej po penicylinie, cefalosporynach i prawdopodobnie po karbromalu. Penicylinę wykrywa się na powierzchni erytrocytów u wszystkich chorych otrzymujących dziennie ponad 10 Mj penicyliny. Opłaszczenie erytrocytów penicyliną można wywołać również in vitro.
3) Mechanizm receptorowy. Mechanizm ten może być odpowiedzialny za wystąpienie niedokrwistości immunohematologicznej u niektórych chorych leczonych insuliną. Erytrocyty posiadają na swej powierzchni specyficzne miejsca dla wiązania insuliny, podobnie jak wszystkie komórki ustroju. U chorych, którzy wytworzyli przeciwciała IgG antyinsulinowe, może dojść do reakcji między tymi przeciwciałami a insuliną związaną przez receptory krwinek czerwonych. Przeciwciała antyinsulinowe można wykryć zarówno na powierzchni erytrocytów jak i surowicy krwi. Są one odpowiedzialne również za powstanie oporności na leczenie cukrzycy insuliną.
4) Mechanizm „kompleksów immunologicznych”. Lek lub jego metabolit zazwyczaj o małym ciężarze cząsteczkowym (chinina, chinidyna, stibofen) w połączeniu z makrocząsteczkami, powoduje powstanie w ustroju przeciwciał swoistych dla danego leku. Przy ponownym podaniu leku powstają kompleksy lek-przeciwciało, które zostają zaabsorbowane na erytrocytach. Dochodzi do aktywacji dopełniacza i hemolizy wewnątrznaczyniowej. Erytrocyty są więc tylko przypadkowo wciągnięte w reakcję. Przeciwciała wiążące dopełniacz należą do IgM i IgG immunoglobulin. Bezpośredni odczyn antyglobulinowy jest słabo dodatni, zazwyczaj tylko z dopełniaczem. Ani sam lek, ani same przeciwciała nie wywołują hemolizy. Nasilenie hemolizy nie zależy od dawki leku.
5) Mechanizm nieimmunologiczny. U 75% chorych leczonych cefalotyną stwierdza się silnie dodatni bezpośredni odczyn antyglobulinowy Coombsa, mimo braku jakichkolwiek cech hemolizy. Dodatni odczyn zjawia się już po 1-3 dniach przyjmowania leku (4g/d), zwłaszcza u chorych z niewydolnością nerek. Przypuszcza się, że cefalotyna powoduje wiązanie normalnych globulin osocza (w tym również i IgG immunoglobulin) do powierzchni erytrocyta. Jest to przyczyną aglutynacji erytrocytów in vitro pod wpływem surowicy antyglobulinowej (dodatni bezpośredni test Coombsa), bez udziału przeciwciał. U chorych tych nigdy nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. Odstawienie leku powoduje ustąpienie dodatniego odczynu antyglobulinowego.
Polekowe niedokrwistości hemolityczne przebiegające z utlenieniem i denaturacją hemoglobiny
Hemoliza polekowa może wystąpić po podaniu zwykłych dawek leku potencjalnie toksycznego, po przedawkowaniu przypadkowym lub rozmyślnym oraz wynikać z osobniczej podatności na lek, który nie wykazuje działania toksycznego w terapeutycznych dawkach u innych osób.
Polekowe niedokrwistości hemolityczne u osób z niektórymi erytroenzymopatiami
Wrodzone niedobory enzymów cyklu pentozowego powodują zwiększoną podatność erytrocytów do hemolizy pod wpływem środków i leków utleniających. Defekty enzymatyczne cyklu glikolizy beztlenowej nie prowadzą do niedokrwistości hemolitycznej polekowej.
Najczęstszym defektem enzymatycznym krwinki czerwonej jest niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD), katalizującej pierwszą reakcję cyklu pentozowego. Niedobory innych enzymów tego cyklu występują znacznie rzadziej wskutek tego mają mniejsze znaczenie kliniczne jako przyczyna niedokrwistości hemolitycznych polekowych.
Defekty enzymatyczne cyklu glikolizy beztlenowej nie prowadzą do niedokrwistości hemolitycznej polekwej z wyjątkiem niedoboru kinazy pirogronianowej, gdzie hemoliza ulega nasileniu po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego i doustnych środków antykoncepcyjnych.
Częstość występowania niedoboru G-6-PD waha się znacznie w różnych populacjach od poniżej 1% wśród ludności białej Europy Północnej, do 15% u Murzynów amerykańskich, 20% w rejonach Morza Śródziemnego, 60% u żydów kurdyjskich. Niedobór G-6-PD występuje zwłaszcza w rejonach malarycznych świata. Jak się oblicza ponad 100 milionów osób na całym świecie jest dotkniętych tą wadą.
Polekowa niedokrwistość hemolityczna u osób bez erytroenzymopatii
Niektóre leki i środki chemiczne mogą wywołać niedokrwistość hemolityczną u osób nie wykazujących niedoborów enzymatycznych erytrocytów i hemoglobinopatii. W większości są to związki aromatyczne zawierające czynne grupy aminowe, nitrowe lub hydroksylowe. Wywołują one oksydatywną denaturację hemoglobiny i innych białek erytrocyta, co prowadzi do destrukcji krwinek czerwonych i niedokrwistości hemolitycznej.
Lekiem, który wywołuje najczęściej ten rodzaj niedokrwistości hemolitycznej, jest dapson stosowany w leczeniu trądu i niektórych chorób skóry. Ponadto inne leki wywołujące hemolizę u osób z niedoborem G-6-PD erytrocytów, mogą wywołać hemolizę u osób bez tego defektu, jeżeli są przyjmowane w nadmiernych dawkach lub u osób z niewydolnością wątroby i nerek (tab. 4).
Tabela 4. Leki mogące spowodować obsydatywną hemolizę.
Nitrofurantoina
Sulfasalazyna
Kwas p-aminosalicylowy
Fenozopirydyna
Fenacetyna
Dapson i sulfony
Azotany (amylu i izobutylu)
Sulfonamidy
Tlen
Hematyna
Cysplatyna
Propylotiouracyl
Polekowa niedokrwistość hemolityczna u osób z niektórymi hemoglobinopatiami
Wykryto ponad 30 rodzajów hemoglobinopatii cechujących się „niestałością” hemoglobiny.
W niektórych przypadkach tych hemoglobinopatii (np. Hb Torino, Hb Zurych, Hb M Saskatoon) niedokrwistość hemolityczna ulega nasileniu po przyjęciu sulfonamidów i innych leków utleniających podobnie jak w niedoborze G-6-PD erytrocytów.
Polekowe niedokrwistości megaloblastyczne
Megaloblastoza jest morfologicznym obrazem biochemicznych zaburzeń prowadzących do zahamowania syntezy DNA. Najczęściej wynika z niedoboru lub zaburzeń metabolizmu kwasu foliowego i witaminy B12 lub obu tych związków jednocześnie (tab. 5).
Tabela 5. Leki i środki chemiczne mogące wywołać megaloblastozę.
I. Interferujace z metabolizmem folianów
mmA. Inhibitory reduktazy dwuhydrofolianowej
mmmm1. Metotreksat
mmmm2. Pirymetamina
mmmm3. Triamteren
mmmm4. Pentamidyna
mmmm5. Trimetoprym
mmmm6. Prymidon
mmmm7. Sulfametoksazol
II. Interferujące z syntezą puryn
mmAntagoniści puryn
mm6-markaptopuryna
mmTioguanina
mmAzatiopryna
II. Upośledzające wchłanianie lub/i zużycie kwasu foliowego
mm1. Fenytoina
mm2. Prymidon
mm3. Barbiturany
mm4. Doustne środki antykoncepcyjne
mm5. Cykloseryna
mm6. Metformina
mm7. Etanol
mm8. Aminokwasy: glicyna, metionina
mm9. Nitrofurantoina
m10. Glutetimid
m11. Zydowudyna
IV. Interferujące z syntezą pirymidyn
mm5-fluorouracyl
mm6-azaurydyna
Interferujące z metabolizmem witaminy B12 V. Hamujące reduktazę rybonukleotydową
mmCytarabina
mmHydroksykarbamid
A. Analogi i pochodne witaminy B12VI. Mechanizm nieznany
mmL-asparaginaza
mmSalazosulfapirydyna
mmSulfazalazyna
mmKarbamazepina
mmDifenylhydantoina
B. Upośledzające wchłanianie lub/i zużycie witaminy B12
mm1. Paraaminosalicylowy kwas
mm2. Kolchicyna
mm3. Neomycyna
mm4. Etanol
mm5. Doustne środki antykoncepcyjne
mm6. Metformina
mm7. Podtlenek azotu
 
Mechanizm powstania megaloblastyny polekowej jest złożony. Najczęściej leki hamują metabolizm kwasu foliowego, rzadziej witaminy B12. Leki mogą powodować upośledzenie wchłaniania jelitowego i transportu osoczowego folianów i witaminy B12, kompetycyjnie hamować enzymy redukujące foliany, lub dostarczać produktu końcowego jakiegoś cyklu metabolicznego, który hamuje poprzez sprzężenie zwrotne niektóre reakcje danego cyklu itp. Często mechanizm powstania megaloblastozy polekowej jest niewyjaśniony.
Inne rodzaje niedokrwistości polekowych
Wspomnieć należy jeszcze o trzech rodzajach niedokrwistości polekowych: syderoblastycznych i z niedoboru żelaza oraz wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego.
Niedokrwistość syderoblastyczna wystepuje najczęściej w czasie leczenia środkami przeciwgruźliczymi (izoniazyd, cykloseryna, pirazinamid) i chloramfenikolem oraz w fenacetymizmie przewlekłym (tab. 6).
Tabela 6. Leki mogące wywołać niedokrwistość syderoblastyczną.
Cykloseryna
Chloramfenikol
Etanol
Fenacetyna
Izoniazyd
Paracetamol
Penicylamina
Pyrazynamid
Tiamfenikol
Leki te powodują zaburzenie syntezy hemu i akumulację żelaza w mitochondriach erytroblastów na skutek zaburzeń w metabolizmie witaminy B6 lub hamowania aktywności ferochelatazy.
Polekowa niedokrwistość z niedoboru żelaza występuje dość rzadko. Niedokrwistość pokrwotoczna może pojawić się u chorych przewlekle leczonych kortykosteroidami, salicylanami i podobnie działającymi niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi. Kwas acetylosalicylowy i leki podobnie działające nawet w małych dawkach upośledzają agregację krwinek płytkowych i wydłużają czas krwawienia. Ponadto mogą powodować owrzodzenia śluzówki żołądka. Lączne działanie na krwinki płytkowe i śluzówkę żołądka jest przyczyną dobrze udokumentowanych strat krwi i niedokrwistości z niedoboru żelaza u chorych przewlekle stosujących kwas acetylosalicylowy. U kobiet może ponadto dochodzić do zwiększonych strat w czasie krwawień miesięcznych.
Inną przyczyną syderopenii może być przewlekłe doustne stosowanie tetracyklin. Tworzą one z żelazem ekwimolarne związki kompleksowe o dużej stabilności, które są słabo wchłanialne z przewodu pokarmowego.
Wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego (erythroblastopenia) charakteryzuje się niedokrwistością związaną z selektywnym zahamowaniem erytropoezy szpikowej i retykulocytopenią we krwi obwodowej. Wśród wielu przyczyn, które mogą doprowadzić do uszkodzenia erytropoezy szpikowej znajdują się również niektóre leki (tab. 7).
Tabela 7. Leki mogące wywołać wybiórczą aplazję układu czerwonokrwinkowego.
Allopurinol
Alfa-medylodopa
Azatiopryna
Bromsulfaleina
Chloramfenikol
Karbamazepina
Cefalotyna
Chlormadinon
Karbimazol
Kotrimoksazol
Dapson
Difenylohydantoina
Estrogeny
Fenobarbital
Fenbufen
Fenoprofen
Fenylobutazon
Fludarabina
Glutetymid
Kwas aminosalicylowy
Kwas acetylosalicylowy
Butobarbital
Kolchicyna
Heparyna
Aminofenazon
Mepakryna
Halotan
Izoniazyd
Mepakryna
Metazolamid
Penicylina
Penicylamina
Prokainamid
Pirymetamina
Rifampicyna
Sulfasalazyna
Sulfatiazol
Sulindak
Sulfonamidy
Sole złota
Takrolimus
Tiamfenikol
Tolbutamid
Walpromid
Zydowudyna
Nadkrwistość
Leki powodujące niedotlenienie tkanek (kobalt, kwas acetylosalicylowy) oraz niektóre hormony (androgeny, anaboliki, kortykosterydy, tyroksyna) mogą wywołać umiarkowaną nadkrwistość. Znaczna nadkrwistość może być spowodowana podawaniem erytropoetyny.
Methemoglobinemia i sulfhemoglobinemia
Utrzymywanie żelaza hemoglobiny w stanie zredukowanym jest nieodzownym warunkiem odwracalnego przyłączenia przez nią tlenu. Zmiana wartościowości żelaza z dwu-(Fe+2) do trójwartościowego (Fe+3), a więc jego utlenienie wywołuje powstanie methemoglobiny, która nie spełnia czynności oddechowych. W ustroju stale zachodzi autooksydacja hemoglobiny do methemoglobiny.
Zawartość methemoglobiny u zdrowego człowieka wynosi jednak tylko 1,7% całości hemoglobiny dzięki istnieniu układów redukujących, zabezpieczających przed jej akumulacją. W przypadkach wrodzonego niedoboru reduktaz methemoglobiny (zależnej od NADH lub NADPH) lub hemoglobinopatii M – zawartość methemoglobiny w erytrocytach znacznie wzrasta i może stanowić do 40% całości hemoglobiny.
Methemoglobinemia wtórna może wystąpić po podaniu środków utleniających, jeżeli szybkość wytwarzania methemoglobiny przekracza zdolność ustroju do jej redukowania.
Methemoglobinemia polekowa występuje najczęściej po przyjęciu dużych dawek fenacetyny lub acetanilidu (3-6 g). Jeden z metabolitów fenacetyny i acetanilidu w ustroju N-acetylo-p-aminofenol, stosowany w lecznictwie jako środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy (paracetamol) może również wywołać methemoglobinemię. Na działanie tych leków wrażliwe są zwłaszcza noworodki z powodu niedojrzałości układów redukujących methemoglobinę w erytrocytach oraz niezdolność do detoksykacji p-aminofenolu przez wiązanie go z kwasem glukuronowym w wątrobie.
Prilokaina stosowana do znieczulania nadoponowego w czasie porodu może wywołać methemoglobinemię u matki i noworodka. Sinica występuje zwykle po dawkach ponad 700mg. Benzokaina stosowana miejscowo w maściach, pudrach i czopkach może wywołać methemoglobinemię w przypadku rozległych zmian sączących na skórze i rozpadlin odbytu.
Ponad 90% chorych otrzymujących pełną leczniczą dawkę sulfanilamidu wykazuje pewien stopień sinicy. Z innych leków należy wymienić kwas p-aminosalicylowy, fenazopirydynę, azotyny i azotany, menadion, EDTA (tab. 8).
Tabela 8. Leki i środki chemiczne powodujące methemoglobinemię (M) i sulfhemoglobinemię (S).
CzynnikM.S.
Acetanilid, fenacetyna, paracetamol++
Nitraty, nitroprusydek sodu++
Trójnitrotoluen, nitrobenzenen++
Anilina, hydroksylamina++
Kwas p-aminosalicylowy+-
Dapson++
Prymachina, chlorochina+ 
Prylokaina, benzokaina, lidokaina+ 
Menadion, naftochinon+ 
Naftalen+ 
Rezorcinol+ 
Fenylohydrazyna++
Sulfametoksazyd+ 
Cetrymonium+ 
Fenazopirydyna+ 
Sulfhemoglobinemia
Inną pochodną hemoglobiny jest sulfhemoglobina powstająca przez przyłączenie H2S do hemu, lecz w miejscu odległym od żelaza. Sulfhemoglobinemia jest dość rzadkim powikłaniem polekowym. Towarzyszy methemoglobinemii u chorych nadużywających fenacetyny i acetanilidu.
Granulocytopenia
Granulocytopenia stanowi około 40% wszystkich polekowych powikłań hematologicznych. Występuje średnio u 1% chorych leczonych niektórymi zazwyczaj dobrze tolerowanymi przez inne osoby lekami (tab. 9).
Tabela 9. Leki mogące wywołać granulocytopenię.
I. Leki przeciwbólowe i przeciwzapalneII. Leki chemioterapeutyczne
Aminofenazon
Benzydamina
Cinchofen
Dekstropropoksyfen
Diklofenak
Fenazon
Fenoprofen
Fenylobutazon
Ibuprofen
Indometacyna
Kwas acetylosalicylowy
Kwas nifluminowy
Mesalazyna
Metamizol
Noramidopiryna
Oksyfenbutazon
Paracetamol
Pentazocyna
Sole złota
Sulindak
Tolmetyna
Acyklovir
Ampicilina
Cefalosporyny
Ciproflaksacyna
Chloramfenikol
Doksycyklina
Etambutol
Flucytozyna
Fludarabina
Fumigalina
Gentamycyna
Gryzeofulwina
Izoniazyd
Imipenem
Karbenicylina
Klindamycyna
Kwas aminosalicylowy
Lewamisol
Linkomycyna
Meticylina
Nafcylina
Metronidazol
Minocyklina
Mebendazol
Nitrofurantoina
Penicylina
Pirimetamina
Rifampicyna
Rystocetyna
Streptomycyna
Tiamfenikol
Trymetoprym
Wankomycyna
Zydowudyna
Sulfonamidy
Kotrymoksazol
Sulfatiazol
Sulfaguanidyna
Sulfasalazyna
Sulfony
Dapson
III. Leki przeciwpadaczkoweIV. Leki przeciwhistaminowe
Barbiturany
Etosuksymid
Fensuksymid
Fenytoina
Karbamezepina
Kwas walpronowy
Primidon
Trimetadion
Antazolina
Bromfeniramina
Cymetydyna
Dwuetazyna
Mebhydrolina
Mianseryna
Mepyramina
Metiamid
Ranitydyna
Tenalidyna
Tripelennamina
V. Leki przeciwmalaryczneVI. Leki przeciwtarczycowe
Amodiachina
Chinina
Chlorochina
Hydroksychlorochina
Mepakryna
Pyrimetamina
Karbimazol
Metylotiouracyl
Propylotiouracyl
Tiamazol
VII. Leki sercowo-naczynioweVIII. Leki moczopędne
Ajmalina
Amiodaron
Aprynidyna
Chinidyna
Disopiramid
Dihydralazyna
Diazoksyd
Inhibitory ACE
Kaptopryl
Metylodopa
Nifedypina
Prokainamid
Propafenon
Propranolol
Tiklopidyna
Tokainid
Acetazolamid
Chlortalidon
Chlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd
Kwas etakrynowy
Metazolamid
Spironolakton
IX. Leki przeciwcukrzycoweX. Leki psychotropowe
Chlorpropamid
Karbutamid
Tolbutamid
Amitryptylina
Amoksapina
Chlordiazepoksyd
Chloroimipramina
Desipramina
Diazepam
Haloperidol
Klomipramina
Klozapina
Imipramina
Meprobamat
Mianseryna
Tiotiksen
Pochodne fenotiazynowe:
Alimemazyna
Chloropromazyna
Lewomepromazyna
Perazyna
Prochloroperazyna
Promazyna
Tiorydazyna
Trifluopromazyna
Prometazyna
XI. Różne
Allopurinol
Aminoglutatymid
Benzen
DDT
Etanol
Kolchicyna
Fenindion
Famotydyna
Flutamid
Dekstran
Histamina
Klofibrat
Kwas retynowy
Lewodopa
Metoklopramid
Organiczne związki arsenowe
Penicyllamina
Podtlenek azotu
Sulfinpirazon
Tamoksyfen
Żelazo koloidalne
Immunoglobuliny (dożylne)
Najczęściej zdarza się po lewamizolu (1-2%), tyreostatykach (1-2,5%), chloropromazynie (0,1-1,0%), niesterydowych środkach przeciwzapalnych, np. aminofenazonie (1%), chloramfenikolu i sulfonamidach (0,1%). Rozróżnia się 5 mechanizmów powstania polekowej agranulocytozy (tab. 10).
Tabela 10. Czynnościowy podział granulocytopenii polekowej.
Typ I.Zmniejszenie granulocytopoezy szpikowej na skutek hipoplazji układu granulocytowego. Działanie toksyczne leku może zależeć od /a/ jego dawki /np. cytostatyki/ lub od /b/ nadwrażliwości organizmu /np. pochodne - fenotiazynowe, fenylobutazon/.
Typ II.Nieefektywna granulocytopoeza szpikowa. Zwiększony rozpad wewnątrz szpikowy granulocytów powoduje wzrost całkowitej lecz zmniejszenie efektywnej granulocytopoezy. Szpik charakteryzuje hiperplazja układu granulocytowego i często megaloblastoza. Toksyczne działanie leku wynika z interferencji z metabolizmem kwasu foliowego lub/i witaminy B12 /metotreksat, fenytoina/.
Typ III.Skrócenie czasu przeżycia granulocytów. Granulocytopenia jest spowodowana zwiększonym niszczeniem przez przeciwciała. Lek spełnia rolę heptenu wiążącego się z białkami leukocytów. Przeciwko temu kompleksowi powstają przeciwciała /leukoaglutyniny/ niszczące leukocyty przy ponownym podaniu leku. Toksyczne działanie leku jest niezalezne od wielkości dawki /np. aminofenazon/.
Typ IV.Mieszana granulocytopenia /połączenie typu I lub II z III/.Zmniejszenie efektywnej granulocytopoezy i skrócenie czasu przeżycia granulocytów może być wynikiem działania przeciwciał zależnych od leku /np. aminofenazon/.
Typ V.Pseudogranulocytopenia. Granulocytopenia wynika z przemieszczenia granulocytów z puli krążącej do puli brzeżnej na skutek naczynioruchowego działania leku /np. histamina/.
Zwiększona leukocytoza. eozynofilia
W okresie leczenia niektórymi lekami zwłaszcza kortykosterydami, katecholaminami i solami litu, może pojawić się zwiększona leukocytoza obojętnochłonna (granulocytoza) (tab. 11).
Tabela 11. Leki mogące wywołać zwiększoną leukocytozę.
AcetylocholinaHistamina
ChlorpropamidKortykosterydy
Cytokiny (G - CSF, GM - CSF)Norepinefryna
DigitalisLit
EpinefrynaSerotonina
EtiocholanonTetrakosaktyd
HeparynaTetracykliny
Polekowa granulocytoza we krwi obwodowej może być spowodowana: 1) przesunięciem granulocytów z puli brzeżnej do puli krążącej (po podaniu leków pobudzających receptory beta-adrenergiczne np. epinefryny, po przetaczaniu krioprecypitatu), 2) mobilizacją magazynowej puli szpikowej (podanie hydrokortyzonu, etiocholanonu, hydroksyetylowanej skrobi), 3) zwiększoną proliferacją układu granulocytowego szpiku (węglan litu) i 4) zmniejszoną diapedezą granulocytów przez ściany naczyń krwionośnych (przewlekłe leczenie prednisonem).
Przewlekłe podawanie niektórych leków może prowadzić do pojawienia się zwiększonej eozynofilii (tab. 12).
Tabela 12. Leki mogące wywołać eozynofilię.
Interleukina - 2Penicylina
GM - CSFPentazocyna
ChloropromazynaProbukol
ChloropropamidSole złota
FenytoinaNitrofurantoina
FlucytozynaTetracykliny
KotrymoksazolTetracykliny
Upośledzenie funkcji granulocytów
Wiele leków powoduje upośledzenie funkcji granulocytów, zwłaszcza chemotaksji i fagocytozy.
Fagocytozę granulocytów upośledzają: kortykosterydy, prostaglandyny E, metyloksantyny, katecholaminy pobudzające receptory beta-adrenergiczne, histamina.
Chemotaksję granulocytów upośledzają niesterydowe środki przeciwzapalne (salicylan sodu, kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, fenylobutazon, indometacyna), kolchicyna, niektóre antybiotyki (rifampina, tetracykliny, chloramfenikol, kwas fusydowy), kofeina, katecholaminy, prostaglandyny.
W czasie leczenia chloramfenikolem, kwasem acetylosalicylowym i kortykosterydami występuje utrata lub osłabienie niektórych determinant antygenowych układu HLA. Zjawisko to utrzymuje się do 3 tygodni po odstawieniu leku.
Polekowe zaburzenia hemostazy
Polekowe zaburzenia hemostazy są najczęstszą przyczyną skaz krwotocznych. Mogą one polegać na: 1) małopłytkowości, 2) zmienionej czynności krwinek płytkowych, 3) zwiększonej kruchości naczyń krwionośnych, 4) antykoagulacyjnym działaniu leku, 5) potęgowaniu lub hamowaniu działania jednocześnie stosowanych antykoagulantow, 6) powikłaniach zakrzepowo-zatorowych.
Małopłytkowosć
Około 18% przypadków małopłytkowości jest wywołane lekami. Małopłytkowość polekowa może wynikać z upośledzonego wytwarzania krwinek płytkowych na skutek toksycznego uszkodzenia szpiku lub zwiększonego ich niszczenia we krwi obwodowej, najczęściej przez przeciwciała. W związku z tym rozróżnia się małopłytkowość toksyczną i immunologiczną.
Małopłytkowość toksyczna jest zazwyczaj jednym z objawów polekowej aplazji szpiku, rzadziej występuje jako monocytopenia (tab. 13).
Tabela 13. Leki mogące wywołać małopłytkowość.
I. Leki cytostatyczneII. Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne
(p. tabela 1)Benzydamina
Fenylobutazon
Ibuprofen
Indometacyna
Oksyfenubutazon
Paracetamol
Prednison
Salicylamid
Sole złota
III. Leki chemioterapeutyczneIV. Doustne leki przciwcukrzycowe
Amfoterycyna B
Chloramfenikol
Chlorochina
Gentamycyna
Izoniazyd
Kotrymoksazol
Oksytetracyklina
Pirazynamid
Pirymetamina
Streptomycyna
Sulfonamidy
Chloropropamid
Karbutamid
Tolbutamid
V. Leki psychotropoweVI. Leki przeciwpadaczkowe
Klonazepam
Meprobamat
Tiorydazyna
Perazyna
Fenobarbital
Fenytoina
Mefenytoina
Karbamazepina
Trimetadion
VII. Leki przeciwtarczycoweVIII. Leki moczopędne
Metylotiouracyl
Nadchloran potasu
Propylotiouracyl
Acetazolamid
Bumetanid
Chlorotiazyd
Chlortalidon
Furosemid
Kwas etakrynowy
IX. Różne
Diazoksyd
Dwuetylostybestrol
Fenindion
Heparyna
Penicylamina
Rystocetyna
Organiczne związki arsenowe
Małopłytkowość toksyczna rzadko bywa spowodowana bezpośrednim działaniem leku na krwinki płytkowe. Przykładem takim może być rystocetyna, obecnie nie stosowana w klinice ze względu na wybiórczą aglutynację krwinek płytkowych. Ta właściwość rystocetyny znalazła natomiast zastosowanie w badaniach adhezyjności krwinek płytkowych. Okazało się, że rystocetyna nie zlepia krwinek płytkowych u większości chorych z chorobą von Willebranda.
Lista leków wywołujących immunotrombocytopenię jest równie długa (tab. 14).
Tabela 14. Leki mogące spowodować immunotrombocytopenię.
1. Chinina, chinidyna9. Inhibitory H2 ÷ cymatydyna, renitydyna.
2. Sole złota10. Leki przeciwcukrzycowe: chlorpropamid, glibenklamid
3. Środki przeciwdrobnoustrojom
Cefolosporyny: cefamandol, ceftazidim, cefalotyna, cefaleksyna, ciproflaksacyna, klarytromycyna, flukonazol, kwas fusydowy, kwas nalidyksowy, gentamycyna, izoniazyd
Penicyliny: ampicylina, Metycylina, mezlocylina, piperacylina
Pentamidyna
Ryfampina
Wankomycyna
Sulfonamidy, kotrymoksazol
11. Środki kontrastowe jodowe.
12. Retinoidy: izotretinoina, etretinat.
4. Środki przeciwzapalne: acetaminofen, salicylany, sole złota, niesteroidowe środki przeciwzapalne (fenylobutazon, glafenina).13. Środki antyhistaminowe: antazolina, chlorfeniramina.
5. Leki nasercowe: digoksyna, amiodaron, prokainamid, chinidyna, beta blokery, kaptopryl, diazoksyd, propranolol, alfa-metylodopa, amrynon, diltiazem, minoksydyl.14. Środki antydepresyjne: amityptrylina, dezypramina, doksepina, imipramina, mianseryna.
6. Diuretyki: acetazolamid, chlorotiazyd, chlortalidon, furosemid, hydrochlorotiazyd, spironolakton.15. Cytostatyki: aktynomycyna D
7. Benzodiazepiny: diazepam16. Różne: aminoglutetymid, tamoksyfen, danazol, deferoksamina, diamorfina, heparyna, meprobamat, allopurynol, lewamizol, lidokaina, papaweryna, tiklopidyna.
8. Środki przeciwpadaczkowe:
karbamazepina, fenytoina, kwas walpronowy
Mechanizm polekowej immunizacji antypłytkowej nie jest w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się, że lek jako hapten w połączeniu z makrocząsteczkami białkowymi, jakimi mogą być białka osocza lub krwinki płytkowe, wywołuje powstanie przeciwciał IgG w ustroju. Kompleksy antygen-przeciwciało zostają adsorbowane na krwinkach płytkowych i wywołują ich lizę (z udziałem dopełniacza). Krwinki płytkowe opłaszczone przeciwciałami mogą być ponadto usuwane z krążenia przez makrofagi. Przeciwciała aglutynujące krwinki płytkowe w obecności leku można wykryć czułymi metodami serologicznymi u wielu tych chorych.
Najczęstszą przyczynę polekowej immunotrombocytopenii stanowi chinidyna i chinina oraz heparyna.
Niektóre dane doświadczalne i kliniczne wskazują, że przeciwciała antypłytkowe mogą uszkadzać również megakariocyty w szpiku, pogłębiające tym samym małopłytkowość. Ponadto niektóre leki (hydrochlorotiazyd, organiczne związki arsenu) mogą wywołać mieszaną małopłytkowość: toksyczno-immunologiczną.
Nadpłytkowość
Znacznie rzadszym powikłaniem polekowym od małopłytkowości jest nadpłytkowość, którą obserwowano niekiedy w czasie leczenia winkrystyną, epinefryną i mikonazolem oraz trombopoetyną.
Polekowe trombocytopatie
Kliniczne znaczenie może mieć upośledzenie funkcji płytek wywołane przez niektóre leki z poza grupy tzw. leków antypłytkowych (antyagregacyjnych) (tab. 15).
Tabela 15. Leki upośledzające funkcję płytek (agregację).
1. Niesteroidowe leki przeciwzapalne: kwas acetylosalicylowy, sulfinpyrazon, indometacyna, ibuprofen, naproksen, sulindak, fenylobutazon, kwas meklofenamowy, diflunizol, tolmetyna, zompirak.7. Leki nasercowe: nitrogliceryna, dwuazotan izosorbidu, propranolol, nifedypina, diltiazem, werapamil, chinidyna, nitroprusydek sodu, metyloksantyny.
2. Antybiotyki beta-laktamowe: penicyliny i cefalosporyny.8. Leki psychotropowe: imipramina, amitryptylina, nortryptylina, chlorpromazyna, prometazyna, trifluoperazyna.
3. Nitrofurantoina9. Środki znieczulające: ogólnie (halotan) i miejscowo (lidokaina, tetrakaina, prokaina, kokaina).
4. Leki zwiększające stężenie cAMP w płytkach: alprostadil, prostacyklina, iloprost, dipyridamol.10. Cytostatyki: mitramycyna, daunorubicyna, BCNU.
5. Heparyna i środki fibrynolityczne.11. Środki kontrastowe
6. Środki osoczozastępcze: dekstrany, hydroksyetyloskrobia.12. Inne: tiklopidyna, klopidogrel, klofbrat, ketanseryna, cyklosporyna, difenhydramina, chlorfeniramina, heroina, etanol, pentoksyfilina, dazoksiben, abciksimab, anagralid.
W normalnych warunkach polekowe upośledzenie funkcji płytek nie ma znaczenia klinicznego, gdyż nie powoduje skazy krwotocznej u zdrowych osób. Krwawienia mogą pojawić się dopiero w szczególnych warunkach stresu, urazu, porodu, u noworodków, po zabiegach operacyjnych oraz u osób z wrodzonymi lub nabytymi koagulopatiami (hemofilie, choroba von Willebranda, inhibitory krzepnięcia, leczenie antykoagulantami).
Polekowe skazy krwotoczne naczyniowe
Wiele leków może spowodować powstanie plamicy naczyniowej (vasculitis allergica) (tab. 16).
Tabela 16. Leki mogące wywołać plamicę naczyniową.
I. Niesterydowe środki przeciwzapalneII. Leki chemioterapeutyczne
Acetylosalicylowy kwas
Fenazon
Fanacetyna
Fenylobutazon
Ibuprofen
Indometacyna
Amoksycylina
Cefalosporyny
Etambutol
Erytromycyna
Gryzeofulwina
Izoniazyd
Kwas p-aminosalicylowy
Kwas nalidyksowy
Kotrymoksazol
Metenamina
Nitrofurantoina
Penicylina prokainowa
Ryfampicyna
Sulfonamidy
Streptomycyna
Tetracykliny
III. Doustne leki przeciwcukrzycoweIV. Leki moczopędne
Chloropropamid
Fenformina
Karbutamid
Chlorotiazyd
Furosemid
Amiloryd
Spironolakton
V. Leki hipotensyjneVI. Leki psychotropowe
Alkaloidy rauwolfii
Dwuhydralazyna
Klonidyna
Metylodopa
Propranolol
Chloropromazyna
Diazepam
Karbamazepina
Meprobamat
Trójfluoropromazyna
Trójfluoroperazyna
VII. Inne
Bromfeniramina
Chinidyna
Dwufenhydramina
Efedryna
Jodki
Karbromal
Kortykosteroidy
Kolchicyna
Warfaryna
Wodzian chloralu
Krwawienia w czasie leczenia antykoagulantami
Uwzględnienie wskazań i przeciwwskazań oraz dokładna kontrola kliniczna i laboratoryjna są nieodzownymi warunkami zapobiegania krwawienia w czasie leczenia antykoagulantami. Ryzyko wystąpienia krwawień wzrasta znacznie, gdy przedłużenie czasu protrombinowego u chorego przekracza 4-krotnie wartość standardowego preparatu tromboblastny (wskaźnik protrombiny poniżej 30%, INR ponad 5,0).
Powikłania krwotoczne występują u 2-20% chorych w czasie leczenia antykoagulantami, a śmiertelność wynosi średnio 0,3% (0,01-1,5%).
Najczęstszymi miejscami krwawień w czasie leczenia heparyną są: krwawienia i krwiaki po wstrzyknięciach domięśniowych, śródścienne wylewy do jelit, krwiaki zaotrzewnowe, wylewy krwi do nadnerczy, krwiaki opłucnej i samoistne pęknięcie śledziony.
W czasie leczenia doustnymi antykoagulantami mogą wystąpić wylewy krwi do ośrodkowego układu nerwowego i siatkówki, krwiomocz, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiak osierdzia z tamponadą serca, wylewy do jam stawowych, martwica skóry, wylewy do nadnerczy, krwiaki mięśniowe. Krwawienia najczęściej występują w miejscu organicznych zmian w narządach.
Wiele leków może potęgować lub hamować działanie antykoagulantów (tab. 17, 18 i 19).
Tabela 17. Leki potęgujące działanie doustnych antykoagulantów.
Acetaminofen
Acetoheksamid
Allopurinol
Androgeny i anaboliki
Alfametylodopa
Antybiotyki doustne
Cefalorydyna
Chinidyna
Cholestyramina
Chloramfenikol
Chlorpromazyna
Chlopropapamid
Cymetydyna
Diazoksyd
Disulfiram
Fenylobutazon
Fenytoina
Fenyramidol
Glukagon
Gluanetydyna
Indometacyna
Izoniazyd
Klofibrat
Kwas etakrynowy
Kwas mefenamowy
Kwas paraaminosalicylowy
Lowastatyna
Metimazol
Metotreksat
Metronidazol
Mikonazol
Metylfenidat
Neomycyna
Nortryptylina
Oksyfenbutazon
Paromomycyna
Propylotiouracyl
Salicylany
Sulfinpyrazon
Sulfonamidy
Tamoksyfen
Tolbutamid
Wodzian chlorku
Tabela 18. Leki hamujące działanie doustnych antykoagulantów.
Barbituraty
Chlortalidon
Chlordiazepoksyd
Cholestyramina
Digitalis
Etanol
Etchlorwinol
Fenazon
Fenobarbital
Fenytoina
Glutetimid
Gryseofulwina
Haloperidol
Karbamazepina
Nafcylina
Prednison
Ryfampicyna
Środki antykoncepcyjne
Witaminowe preparaty zawierające witaminę K
Sukralfat
Trazodon
Tabela 19. Leki hamujące działanie heparyny.
Digitalis
Fenotiazyny
Nikotyna
Penicylina (dożylnie)
Protamina
Środki antyhistaminowe
Tetracykliny
Powikłania zakrzepowo-zatorowe
Badania epidemiologiczne wskazują na zwiększenie ryzyka występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne. Nie wiadomo co jest za to odpowiedzialne mimo wieloletnich badań. Istnieją przeciwstawne wyniki dotyczące wielkości i kierunku zmian w układzie krzepnięcia i fibrynolizy. U kobiet tych stwierdzono wyższe stężenie fibrynogenu, aktywatora plazminogenu, czynników krzepnięcia VIII, VII, X, cholesterolu i trójglicerydów, wydłużoną fibrynolizę, obniżoną aktywność antytrombiny III, wyższe ciśnienie tętnicze krwi oraz obecność kompleksów fibrynogen-fibryna.
Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) obserwowano niekiedy u chorych leczonych fenytoiną, środkami antyfibrynolitycznymi (kwas traneksamowy i epsilon-aminokapronowy) oraz po odstawieniu środków trombolitycznych (streptokinaza, urokinaza) (tab. 20).
Tabela 20. Leki mogące wywołać zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego i powikłania zakrzepowo-zatorowe.
Amfoterycyna B
Azarybina
L-asparaginaza
Aminokapronowy kwas
Chinina
Bleomycyna
Cyklosporyna
Cymetydyna
Estrogeny
Fenytoina
Heparyna (małopłytkowość z zakrzepicą)
Klofibrat
Krew niezgodna grupowo
Mitomycyna
Środki kontrastowe
Środki antykoncepcyjne
Streptokinaza
Tamoksifen
Tokoferol
Trombopoetyna
Zakrzepica żył wątrobowych zdarza się u 15-40% chorych przygotowywanych do przeszczepu szpiku przy użyciu radioterapii, dużych dawek busulfanu.
Wspomnieć należy również o możliwości pojawienia się inhibitorów krzepnięcia zwłaszcza w przypadkach polekowego tocznia trzewnego po chlorpromazynie, izoniazydzie, penicylinie i streptomycynie oraz o zwiększeniu fibrynolizy po podaniu stanazololu i fenforminy.
Rozwój białaczek i chłoniaków
Rakotwórcze i białaczkotwórcze działanie u człowieka środków cytostatycznych i immunosupresyjnych oraz promieni jonizujących nie ulega wątpliwości.
Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej u osób przewlekle leczonych środkami immunosupresyjnymi z powodu przeszczepów narządowych jest 100 razy większe niż w normalnej populacji. W ciągu 5 pierwszych lat leczenia nowotwory występują u 5-7% tych chorych. Około 1/3 wszystkich nowotworów stanowią chłoniaki złośliwe (tab. 21).
Tabela 21. Czynniki i leki leukemogeniczne.
Promieniowanie jonizujące
Benzen i jego pochodne
Chemioterapia przeciwnowotworowa (środki alkilujace, prokarbazyna, nitrozonmoczniki)
Inhibitory topoizomerazy II (etopozyd, tenipozyd, daunomycyna, doksorubicyna)
Inne leki (rzadziej) - fenylobutazon, chloramfenikol, chlorochina, metoksypsolaren, LSD
W 10-20 lat po podaniu torotrastu obserwowano wystąpienie ostrej białaczki, mielofibrozy, hiposplenizmu (atrofii śledziony), aplazji szpiku.
Wystąpienie ostrej białaczki u chorych na czerwienicę prawdziwą wynosi przy leczeniu krwioupustami 0,8%, naświetleniami 9%, fosforem radioaktywnym 11%, naświetleniami i fosforem radioaktywnym 16%.
W ostatnich latach ostra białaczka została uznana za późne powikłanie intensywnej chemioterapii innych chorób nowotworowych zwłaszcza ziarnicy złośliwej i nienowotworowych (kolagenozy, choroba zimnych aglutynin, skrobiawica, zapalenie nerek, stwardnienie rozsiane, przewlekłe zapalenie wątroby).
Ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej u chorych na ziarnicę źłośliwą wynosi 1,5% po 5 latach i 2,0% po 7 latach. Natomiast u chorych leczonych łącznie radio- i chemioterapią odpowiednio 3,0 i 4,0%. Występuje ona zwłaszcza u chorych wymagających bardziej agresywnego leczenia. Okres utajenia od rozpoznania ziarnicy do wystąpienia białaczki jest tym krótszy im intensywniejsze leczenie (średnio po 74 mies.). Rozwój białaczek po chemioterapii jest zwykle poprzedzony zespołem mielodysplastycznym. Białaczka wtórna stanowi około 20% wszystkich przypadków ostrej białaczki mieloblastycznej. Różni się klinicznie i prognostycznie od tzw. białaczki de novo. Rokowanie na ogół jest złe.
Wspomnieć należy również o przypadkach ostrej białaczki szpikowej powstałej u osób z polekową aplazją szpiku zwłaszcza po chloramfenikolu, fenylobutazonie, benzenie, promieniach jonizujących i cytostatykach. Szczyt występowania obserwuje się po 5-9 latach. Na specjalną uwagę zasługują cytostatyki, które wywierają wielokierunkowe działania na krew i układ krwiotwórczy (tab. 22).
Tabela 22. Powikłania hematologiczne po cytostatykach.
Szpik kostny
Aplazja lub hipoplazja wieloukładowa
- pancytopenia
Zespół mielodysplastyczny
Aplazja lub hipoplazja jednoukładowa
- niedokrwistość
- małopłytkowość
- agranulocytoza
Układ chłonny
- Immunosupresja (upośledzenie odporności humoralnej i komórkowej)
- Limfopenia
- Inwolucja węzłów chłonnych, śledziony i grasicy
Komórki krwi obwodowej
- Zaburzenia morfologiczne i czynnościowe
Chłoniaki związane z immunosupresją
Potransplantacyjne zespoły limfoproliferacyjne stanowią poważne powikłanie u osób po przeszczepach narządowych i allogenicznego szpiku. W większości przypadków są to nowotwory β-komórkowe (85%) zależne od aktywacji utajonego zakażenia EBV na skutek immunosupresji. Rzadziej proliferacja dotyczy komórek T (15%). Ryzyko wystąpienia chłoniaka uzależnione jest od stopnia immunosupresji. Największa jest po leczeniu przeciwciałem OKT-3 w dużych dawkach by zapobiec odrzuceniu przeszczepu lub po przeszczepie allogenicznego szpiku zubożonego w limfocyty T, zwłaszcza jeżeli następnie stosuje się ATG celem dalszej immunosupresji.
Powikłanie to częściej występuje u dzieci niż dorosłych, być może dlatego, że nie zetknęły się wcześniej z wirusem EB i nie mają komórek pamięci immunologicznej tego wirusa.
Rozróżnia się chorobę limfoproliferacyjną potransplantacyjną, polimorficzną i monomorficzną, które należy odróżnić od nietypowej hiperplazji odczynowej. Zespół limfoproliferacyjny może wywodzić się z komórek biorcy lub dawcy przeszczepu. Ryzyko wystąpienia chłoniaka jest 30-60-krotnie większe niż w ogólnej populacji.
Tabela 23. Leki mogące wywołać limfadenopatię.
1. Związane z EBV2. Mechanizm nieznany
- Kortykosteroidy
- Cyklosporyna
- Metotreksat
- Azatriopryna
- Globulina antytymocytowa
- Takrolimus
- Fenytoina
- Karbamazepina
Nietypowe hiperplazje odczynowe cechują się powiększeniem węzłów chłonnych, niekiedy powiększeniem wątroby i śledziony, gorączką, bólami i obrzękami stawów, eozynofilią, odrowatą wysypką i innymi zmianami na skórze. Zespół niekiedy przypomina chorobę posurowiczą lub mononukleozę zakaźną z obecnością atypowych limfocytów we krwi obwodowej. Choroba występuje po 1-4 miesiącach od początku leczenia przeciwdrgawkowego i ustępuje po 1-2 tygodniach od odstawienia leku. W rzadkich przypadkach dochodzi do rozwoju chłoniaka złośliwego.
Limfadenopatia angioimmunoblastyczna z dysproteinemią (AILD – angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia ) może być również wynikiem reakcji alergicznej na niektóre leki (penicylina, wyciągi wątrobowe, fenytoina, sulfonamidy, kwas acetylosalicylowy, halotan, gryzeofulwina).
Mechanizm powstawania polekowych białaczek i chłoniaków nie jest w pełni wyjaśniony. Wysuwa się przypuszczenie, że leki działające immunosupresyjnie znoszą nadzór immunologiczny przeciwdziałający rozwojowi i rozprzestrzenianiu nowotworów. Może chodzić również o aktywację wirusów onkogennych.
Ponadto niektóre leki same przez się są karcinogenami (środki alkilujące). Białaczka może stanowić również naturalną ewolucję choroby ziarnicy złośliwej i szpiczaka plazmocytowego, co stało się możliwe do ujawnienia dzięki znacznemu przedłużeniu życia tych chorych leczonych skutecznie chemioterapią.
Piśmiennictwo
Piśmiennictwo u autora
Postępy Nauk Medycznych 4/2000
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych