Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2000, s. 44-46
Anna Dmoszyńska
Talidomid – nowe oblicze starego leku
Talidomide – a new face of an old drug
Katedra i Klinika Hematologii Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. Anna Dmoszyńska
Summary
This review presents a new possibility of treatment in patients with haematological malignancies and autoimmune diseases. The mechanisms of action and side effects of thalidomide are described.
Okryty złą sławą w latach 60-tych talidomid wraca do łask, jako lek o niezwykle interesujących właściwościach, które mogą być wykorzystane w leczeniu chorób nowotworowych i autoimmunizacyjnych (4, 8).
Talidomid (pochodna kwasu α-N-ftalimidoglutarimidowego) wprowadzony był do lecznictwa w połowie lat 50-tych, jako lek uspokajający, który mógł być stosowany nawet u kobiet w ciąży. Po kilku latach obecności na rynku farmaceutycznym opublikowano pierwsze doniesienia o jego niewątpliwym działaniu teratogennym na płód i został on szybko wycofany z lecznictwa. W wielu laboratoriach trwały jednak badania nad mechanizmem teratogennego działania talidomidu i wówczas okazało się, że lek ten hamuje w znaczący sposób angiogenezę i wywołuje apoptozę nowo tworzonych naczyń (24).
W tabeli 1 zestawiono dane chronologiczne badań nad talidomidem.
Tabela 1. Chronologiczne dane badań nad talidomidem wg Marriotta i wsp. (17).
RokObserwacje
1954Synteza talidomidu (THA)
1956Wprowadzenie THA na rynek farmaceutyczny jako leku sedatywnego
1961Pierwsze doniesienia o neuropatii w czasie leczenia THA oraz defektach u noworodków, których matki stosowały THA w czasie ciąży
1965Opisano korzystny efekt THA u chorych z guzowatą postacią trądu i szpiczakiem plazmocytowym
1988Zastosowanie w leczeniu przewlekłej choroby przeszczep przeciwkobiorcy
1991THA hamuje wytwarzanie TNF
1994Udokumentowano efekt hamujący angiogenezę
1996Opracowanie analogów THA
1998Wykazanie kostymulującego efektu THA na limfocyty CD 8+
1998Zarejestrowanie leku w USA do leczenia guzowatej postaci trądu
Zjawisko angiogenezy polega na powstawaniu naczyń krwionośnych przez pączkowanie komórek śródbłonka istniejących już naczyń włosowatych. Zapoczątkowanie angiogenezy wymaga obecności różnych czynników stymulujących do których zalicza się m.in. kwaśny i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (acid and basic fibroblast growth factor – a FGF, bFGF), transformujący czynnik wzrostu α (transforming growth factor – TGF α, czynnik wzrostu komórek śródbłonka (vascular endothelial growth factor – VEGF), czynnik wzrostu komórek śródbłonka pochodzenia płytkowego (platelet derived endothelial growth factor – PDEGF) a także czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis factor – TNF) (7). Czynniki te wykazują mitogenne działanie na komórki śródbłonka stymulując tym samym powstawanie nowych naczyń. W literaturze opisano również czynniki stymulujące o nieznanym lub niedokładnie sprecyzowanym mechanizmie działania, do których zalicza się angiogeninę i czynniki angiogenne nowotworów (tumor angiogenes factors – TAFs). Wśród różnych czynników stymulujących kluczową rolę zdają się spełniać zasadowy FGF i VEGF. Przyczyną rozplemu naczyń w stanach patologicznych w tym także w nowotworach są głębokie zaburzenia metaboliczne i niedotlenienie tkanek w wyniku zwolnionego przepływu krwi, zwiększonej jej lepkości czy uszkodzenia komórek śródbłonka naczyń. W wielu chorobach nowotworowych obserwuje się znaczącą neowaskularyzację, której stopień zdaje się korelować z agresywnością choroby (33).
Mimo wielu publikacji, które w ostatnich dwóch latach ukazały się na temat talidomidu mechanizm jego działania nie jest do końca poznany. Publikowane są kontrowersyjne dane dotyczące jego wpływu na sekrecję cytokin, hamowanie angiogenezy, zwiększonej ekspresji różnych molekuł adhezyjnych czy zwiększenie liczby limfocytów T (2, 9, 10).
Rowland i wsp. (27) wykazali, że w hodowli in vitro komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) talidomid hamuje wytwarzanie prozapalnych cytokin takich jak Il-6 i TNF natomiast nie ma on żadnego wpływu na sekrecję Il-2, Il-4 i Il-10, oraz wywiera słaby efekt hamujący na sekrecję IFN γ. Autorzy ci badając molekularny mechanizm działania talidomidu stwierdzili, że selektywne hamowanie wytwarzania Il-6 i TNF ma miejsce na poziomie transkrypcji. Z kolei McHugh i wsp. (15) wykazali, że talidomid indukuje produkcję cytokin przez limfocyty Th2 jednocześnie hamując wytwarzanie cytokin przez subpopulację Th1. Zdaniem tych autorów talidomid powoduje „przełączenie” (switching) odpowiedzi immunologicznej limfocytów Th1 na Th2. Maksymalny efekt autorzy obserwowali przy dawce 1000 ng/ml talidomidu dodanego do hodowli PBMC stymulowanej fitohemaglutyniną. Dawka ta powodowała zahamowanie IFN γ, a zwiększenie wytwarzania Il-4. Autorzy ci stwierdzili także, że zwiększona produkcja Il-4 malała z czasem trwania hodowli, a produkcja IFN γ zwiększała się. Tę zależność od czasu trwania hodowli tłumaczą oni aktywacją apoptozy w limfocytach Th2 w obecności fitohemaglutyniny. Ten mechanizm selekcji w obrębie pomocniczych limfocytów T oferuje nowe możliwości kontroli etapu przełączenia pomiędzy Th1 i Th2, co w przyszłości może mieć zastosowanie kliniczne umożliwiając selektywną stymulację cytokin.
Inne jeszcze wyniki przedstawili Moreira i wsp. (21). W doświadczeniach na myszach zakażonych gruźlicą badali wpływ talidomidu na wytwarzanie cytokin obserwując obniżenie Il-6, TNF, Il-10 nie stwierdzając różnic w poziomach IFN γ i Il-2 i Il-12. W innej pracy autorzy ci (20) w badaniach hodowli komórek śródbłonkowych stwierdzili znaczące zmniejszenie aktywności czynnika jądrowego SP1 i nieco mniejsze zahamowanie czynnika jądrowego kappa-B.
Inni badacze wykazali, że talidomid zmniejsza ekspresję β integryn, które odgrywają kluczową rolę w adhezji leukocytów do śródbłonka i migracji leukocytów. Obserwacje te wskazują na możliwości wykorzystania talidomidu w leczeniu guzów litych, rozrostowej retinopatii, osteoporozy i wielu innych stanów zapalnych (14). Moller i wsp. (19) postulują, że korzystny efekt leczniczy talidomidu w takich chorobach jak trąd, przewlekła choroba przeszczep przeciwko biorcy, reumatoidalane zapalenie stawów czy sarkoidoza może zależeć od tłumienia wytwarzania Il-12 przez ten lek. Talidomid z powodzeniem stosowano u chorych z guzowatą postacią trądu, aftowym zapaleniem jamy ustnej, sarkoidozą, chorobą Behçeta, mięsakiem Koposiego (16, 25).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Barlogie B. et al.: 40th ASH Meeting, 4-8 Dec. 1998, Miami. Blood abstr. str. 4180.
2. Bellamy W.T. et al.: Cancer Res. 1999; 59:728-33.
3. Corral L.G. et al.: Moreira AL. Mol. Med. 1996; 2:50615.
4. Damato R.J. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994; 91:4082-5.
5. Dmoszyńska A. i wsp.: Hus M. Annales UMCS 1999, 54, 156 (abstract).
6. Dunzendorfer S. et al.: Immunopharmacology 1999, 43, 59-64.
7. Gacko M.: Diagnostyka laboratoryjna 1997; 33:375-394.
8. Gasparini G.: Drugs 1999, 58, 17-38.
9. Geitz H. et al.: Immunopharmacology 1996; 31:213-221.
10. Haslett P.A.J.: Exp. Med. 1998, 187, 1885-92.
11. Hus M., Dmoszyńska A.: Annales UMCS 1999, 54, 156.
12. Hus M. et al.: Annales UMCS, 1999, 44, 152 (abstract).
13. La Maestra L.: Clin. Exp. Immunol. 2000, 119, 123-129.
14. Long G.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998; 17: 181a (abstract).
15. MacCarty MF.: Med. Hypotheses 1997, 49, 129-31.
16. MacHugh S.M. et al.: Clin. Exp. Immunol. 1995; 99: 160-7.
17. Juliusson G. et al.: 41 ASH Meeting, New Orlean. Blood, abstr. 546.
18. Marriot J.B.: Immunology Today, 1999, 20, 53-55.
19. Moller D.R. et al.: J. Immunol. 1997, 159, 5157-61.
20. Moreira A.L. et al.: Laociomroonvarapong P, Freeman S, Freedman VH, Kaplan G. Tuber Lung Dis. 1997, 78, 47-55.
21. Moreira AL. et al.: Neurooncol. 1999, 43, 109-14.
22. Munshi N. et al.: 40th ASH Meeting. Blood 1998, abstr. 400.
23. Oliver S.J.: Clin. Exp. Immunol. 1999, 118:315-21.
24. Olson K.B.: Clin. Pharmacol Ther. 1965; 6:292-297.
25. Raje N., Anderson K.W.: Eng. J. Med. 1999; 341:1606-1608.
26. Ribatti D. et al.: Br. J. Cancer 1999; 79:451-5.
27. Rowland T.L. et al.: Immunopharmacology 1998; 400, 11-20.
28. Sampaio E.P.: Exp. Med. 1991; 173:699-703.
29. Seah H. et al: 40th ASH Meeting 1998, Blood abstr. 4205.
30. Singhal S. et al.: Eng. J. Med. 1999; 341:1565-71.
31. Tricot G. et al.: B. Bone Marrow Transplantations. 1995; 16:7-11.
32. Vacca A. et al.: Am. J. Hematol. 1995; 50:9-14.
33. Vacca A. et al.: Blood 1999; 93: 3064-73.
Postępy Nauk Medycznych 4/2000
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych