Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3-4/2001, s. 11-14
Anna Członkowska
Kortykosteroidy w leczeniu stwardnienia rozsianego
Corticosteroids for multiple sclerosis
II Klinika Neurologiczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna Członkowska
Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Andrzej Członkowski
Streszczenie
Stwardnienie rozsiane (s.r.) jest przewlekłą demielinizacyjną chorobą zapalną ośrodkowego układu nerwowego. Kortykosteroidy są leczeniem szeroko stosowanym w okresie rzutu choroby, skracają okres niesprawności, ale nie mają udowodnionego wpływu na długofalowe rokowanie. Nie ma schematu leczenia, najczęściej jednak stosuje się duże dawki metyloprednisolonu podawanego dożylnie (500-1000 mg przez 3-5 dni). Objawy niepożądane są niewielkie przy tym typie leczenia, ale dożylna droga leku jest niewygodna dla pacjenta. Ponieważ steroidy są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego, doustne preparaty stanowią potencjalną alternatywę. Nie ma jednak dowodów, że skuteczność doustnych preparatów jest zbliżona do podawanych dożylnie. Zagadnienie to wymaga dalszych badań.
Summary
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. There is clear evidence to support the use of steroids in relapses of MS: they hasten recovery, but do not, in general, improve the eventual outcome. There are no universally agreed protocols concerning which type of steroid or the dosage to use, but most clinicians use high-dose IV methylprednisolone (MP) as first choise (500-1000 mg for only a few 3-5 days). The adverse effects of this regimen are limited, but the route of administration is incovinient. Since corticosteroids are well abserbed following oral administration this route offers a potentially valuable alternative. To date there is no convincing evidence that oral corticosteroids are as effective as intravenous in the treatment of acute relapses of MS. There is need for further controlled trials.
Stwardnienie rozsiane (s.r.) jest przewlekłą autoimmunologiczną, zapalno-demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego. Opierając się o powszechnie przyjęty pogląd, że czynniki zapalne i immunologiczne odgrywają podstawową rolę w patogenezie choroby, postępowanie terapeutyczne w s.r. głównie koncentruje się na modulacji tych reakcji. Leczenie modyfikujące proces zapalny ma na celu albo szybkie zahamowanie procesu, czyli złagodzenie objawów rzutów choroby, albo długofalowy efekt w celu zwolnienia postępu choroby (obniżenie liczby rzutów oraz opóźnienie przejścia choroby w fazę postępującą) (16).
Rzuty s.r. są związane z immunologicznie uwarunkowanym uszkodzeniem bariery krew-mózg, przedostawaniem się do układu nerwowego zaktywowanych limfocytów T z receptorem dla antygenów mieliny, wzmożoną ekspresją cząstek adhezyjnych na śródbłonku, krwinkach białych i makrofagach, nadmiernym wydzielaniem prozapalnych cytokin oraz z dalszym napływem do układu nerwowego zaktywowanych limfocytów i makrofagów. Powstałe okołonaczyniowe ogniska zapalne mogą ulec samoistnemu wyleczeniu, ale najczęściej dochodzi również do uszkodzenia osłonek mielinowych. W uszkodzeniu osłonki mielinowej przypisuje się najważniejszą rolę makrofagom, chociaż uważa się, że demielinizacja może być też następstwem reakcji antygen przeciwciało z aktywacją układu dopełniacza. Zwraca się też uwagę na fakt, że proces zapalny może uszkodzić bezpośrednio oligodendrocyty i na tej drodze doprowadzić do demielinizacji.
Najczęściej w obrębie ognisk zapalnych obserwuje się po pewnym czasie proces remielinizacji. Ostatnio podkreśla się, że powstawanie trwałych ubytków neurologicznych po rzucie choroby może być związane nie tylko z uszkodzeniem mieliny ale też z uszkodzeniem aksonów (16).
Mimo wielu leków stosowanych w s.r. kortykosteroidy nadal pozostają lekami najczęściej przepisywanymi. Kortykosteroidy stosowane są w celu skrócenia okresu rzutu, chociaż dyskutowany jest ciągle ich potencjalnie korzystny wpływ na fazę postępującą choroby i na modyfikację postępu choroby.
Wiele badań doświadczalnych przeprowadzonych na modelu doświadczalnym s.r. jak i obserwacji klinicznych potwierdziło, że steroidy modulują funkcje układu immunologicznego w sposób, który teoretycznie może zmienić przebieg kliniczny choroby.
Spośród tych efektów najważniejszymi są:
1. zmniejszenie ekspresji antygenów klasy II na makrofagach, hamowanie syntezy cytokin, leukotrienów i prostaglandyn,
2. redystrybucja limfocytów T, przyspieszanie apoptozy dojrzałych limfocytów T, zmniejszanie ich aktywacji, funkcji pomocniczych oraz cytotoksyczności,
3. hamowanie syntezy prozapalnych cytokin (interferonu g, Il-1, Il-2, Il-6),
4. hamowanie aktywności komórek śródbłonka, a zwłaszcza ekspresji cząstek adhezyjnych (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1).
Wydaje się, że przeciwzapalne działanie steroidów jest związane z ich wpływem na jądrowy czynnik kB (NF–kB). Steroidy powodują wzrost w cytoplazmie jego inhibitora. Prawdopodobnie wpływ steroidów na syntezę inhibitora odbywa się poprzez receptory dla glikosteroidów (19, 24).
Spośród przyjmowanych mechanizmów działania steroidów w s.r. najistotniejszym wydaje się wpływ na barierę krew-mózg. Badania rezonansu magnetycznego z użyciem kontrastu (gadolinium) wykazały, że podanie steroidów likwiduje niemal całkowicie wzmocnienie ogniska po podaniu kontrastu, co świadczy o uszczelnieniu bariery krew-mózg (14). Efekt ten jest jednak krótkotrwały (mija po kilku godzinach), co przemawia za tym, że inne mechanizmy, a nie tylko wpływ na barierę krew-mózg, odgrywają ważną rolę w korzystnym efekcie steroidów w s.r (11).
Pierwszą formą steroidów, która najczęściej była stosowana w s.r. było ACTH (kortikotrofina) (20). Do jednego z pierwszych badań włączono prawie 200 chorych, którzy byli w okresie 8 tygodni od wystąpienia rzutu. Chorzy otrzymywali przez 3 tygodnie albo ACTH domięśniowo albo placebo. Po 4 tygodniach obserwacji okazało się, że w grupie leczonej poprawa w zakresie niesprawności była większa niż w grupie placebo (13). Chociaż badanie to było krytykowane ze względów metodycznych, stało się jednak podstawą do szerokiego stosowania ACTH do leczenia rzutów SM.
ACTH może bezpośrednio wpływać na układ immunologiczny, wydaje się jednak bardziej prawdopodobne, że korzystny wpływ ACTH jest wynikiem stymulowania wydzielania endogennych steroidów przez korę nadnerczy. Ilość wytworzonych steroidów pod wpływem tego leczenia jest trudna do określenia i z tym m.in. wiąże się brak odpowiedzi na leczenie u niektórych pacjentów (22).
Pojawienie się na rynku dożylnej postaci steroidów (metyloprednisolonu – MP) początkowo ograniczało a następnie prawie całkowicie wyparło stosowanie ACTH.
W 1980 r. Dowling podawał 7 pacjentom MP dożylnie w dawce 1500-1800 mg/dobę przez 3 dni, a następnie doustnie steroidy przez 3 miesiące. 5 pacjentów już po 4 dniach uzyskało bardzo wyraźną poprawę (9). Pierwsze porównawcze badanie z użyciem MP kontra ACTH przeprowadził Barnes i wsp. MP w dawce 1000 mg/dzień otrzymało 14 chorych, a ACTH 11. W próbie jedynie lekarz oceniający nie wiedział o sposobie leczenia. W okresie obserwacji trwającym do 4 tygodni w grupie leczonej ACTH chorzy uzyskali mniejszą poprawę. Poprawa w grupie leczonej MP była szybsza. Nie obserwowano różnicy już po 3 miesiącach (2).
Podobnie w naszej pracy przeprowadzonej na grupie 50 chorych w ciągu 4 tygodni od początku rzutu, w grupie leczonej MP (1000 mg przez 5 dni) uzyskaliśmy szybszą poprawę (po 7 i 14 dniach) niż w grupie leczonej ACTH. Jednakże po 3 miesiącach nie było już różnicy w poprawie stanu neurologicznego pomiędzy grupami (8).
W dwóch innych kontrolowanych badaniach z użyciem placebo oceniano również skuteczność MP. Durrell i wsp. przeprowadzili obserwacje u 23 chorych, którzy otrzymali MP (32,5 mg/kg) lub placebo, leczenie trwało 12 dni. Po tym okresie w obu grupach podawano doustnie steroidy przez 120 dni. W grupie leczonej MP obserwowano znamiennie częściej poprawę neurologiczną niż w grupie placebo. Również poprawa neurologiczna następowała szybciej wśród leczonych (10). W innym badaniu MP leczono 22 chorych z rzutami s.r. MP podawano w dawce 500 mg przez 5 dni. W grupie leczonej MP poprawa neurologiczna była wyraźniejsza po 1 i 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Po 4 tygodniach u 10 z 13 chorych otrzymujących MP obserwowano zmniejszenie deficytu neurologicznego o 1 punkt w skali EDSS, a w placebo tylko u 2 z 9 (15).
Nie ma pełnej zgodności, co do dawki i czasu stosowania dożylnego MP. Przeprowadzone badania różniły się pomiędzy sobą doborem chorych, dawką leku (0,5-2 g), czasem leczenia oraz kontynuacją leczenia lekami doustnymi (6). Oliveri i wsp. badali u 32 chorych z rzutami s.r. skuteczność 0,5 i 2,0 g MP podawanego dożylnie. Okres obserwacji wynosił 60 dni. W obu grupach uzyskiwano poprawę kliniczną i spadek liczby ognisk ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinium. Jednakże poprawa była tylko nieznacznie lepsza w grupie leczonej 2 gramami MP (18).
MP w formie dożylnej jest obecnie najczęściej stosowanym preparatem w terapii rzutu s.r. Ze względu na dobrą tolerancję leku i rzadko występujące objawy niepożądane może być podawany ambulatoryjnie, u chorych z niezbyt nasiloną niesprawnością. Oczywiście jak przy każdej iniekcji dożylnej należy zachować środki ostrożności. Przed podaniem dużych dawek steroidów należy sprawdzić czy nie ma ukrytej infekcji, nadciśnienia, cukrzycy itd. W czasie wlewu chory powinien być obserwowany. Najlepszymi warunkami, w których lek może być podawany ambulatoryjnie jest „oddział dzienny”, w którym codziennie przed wlewem pacjent jest konsultowany przez lekarza, a w czasie iniekcji jest pod opieką wykwalifikowanej pielęgniarki.
Ze względów praktycznych lekarze często stosują kortykosteroidy doustnie chociaż w literaturze jest niewiele badań kontrolowanych porównujących skuteczność różnych preparatów doustnych w porównaniu ACTH lub MP (1,3).
W jednym z badań opublikowanych w 1993 r. porównywano skuteczność MP podawanego dożylnie w dawce 500 mg przez 5 dni z taką samą dawką podaną doustnie u 35 chorych z rzutem SM (15 dożylnie, 20 doustnie). Obserwacja trwała 28 dni. W obu grupach obserwowano podobną poprawę (24). Jednakże grupa była stosunkowo mała i trudno jest na podstawie tego badania rekomendować leczenie doustne. Drugie podobne badanie zostało opublikowane w 1997 r. Do badania włączono 80 chorych w okresie 4 tygodni od rzutu. 38 otrzymało dożylnie MP 1000 mg/dzień przez 3 dni, a 42 MP doustnie (48 mg/dzień przez 7 dni, 24 mg/dzień przez 7 dni i 12 mg/dzień przez 7 dni). Całkowita dawka MP w 1 grupie wynosiła 3000 mg, a w drugiej 588. Porównano poprawę w skali EDSS pomiędzy grupami uważając za punkt końcowy poprawę o 1 punkt. Nie uzyskano różnic pomiędzy grupami. Praca ta również budzi zastrzeżenia metodyczne. Poprawa neurologiczna obserwowana w obu grupach była umiarkowana (mediana 0,5 punktu po 4 tygodniach) (3). Niektórzy sugerują, że być może dawka steroidów w obu grupach była zbyt niska, gdyż nawet w grupie leczonej dożylnie MP poprawa była mniejsza niż w poprzednich badaniach (24).
Ostatnio opublikowane badanie przeprowadzone u 80 chorych leczonych MP podawanym dożylnie lub doustnie, nie wykazało aby leczenie jedną albo drugą formą leku miało różny wpływ na częstość i ciężkość następnych rzutów (21).
Żadne z przeprowadzonych dotychczas badań nie dostarczyło dowodów na to, aby leczenie steroidami kontynuować poza okres rzutu. Nie wykazano aby przedłużona terapia poprawiła niesprawność i występowanie kolejnych rzutów (6, 24).
Cennych, ale jednocześnie kontrowersyjncyh informacji o wpływie MP na przebieg s.r. dostarczają badania chorych z zapaleniem n. wzrokowego. Zapalenie nerwów wzrokowych jest w 50% przypadków pierwszym objawem s.r. i leczenie steroidami może dostarczyć informacji co do postępu choroby.
W 1993 r. Beck i wsp. opublikowali wyniki leczenia MP podawanym dożylnie, doustnie lub placebo chorym z zapaleniem nerwu wzrokowego. W 6 i 24 miesięcy po leczeniu kolejne epizody zapalenia nerwu wzrokowego u leczonych doustnie wystąpiły u 27%, dożylnie u 13%, a w grupie placebo u 15%. W okresie od 1-4 lat odpowiednio u 37%, 20% i 22%. Sugerowało to, że doustny prednisolon zwiększa ryzyko kolejnych epizodów. Praca ta również sugerowała, że dożylnie podany MP wykazuje protekcyjny efekt jeżeli chodzi o rozwinięcie się objawów s.r. W grupie 457 chorych z zapaleniem n. wzrokowego było 389 bez objawów s.r. Kliniczne objawy s.r. wystąpiły w ciągu 2 lat obserwacji u 7% leczonych dożylnym MP, u 15% chorych leczonych placebo i 17% leczonych prednisolonem doustnie (4).
Badania te stały się powodem zaprzestania leczenia doustnymi steroidami w przypadkach zapalenia nerwu wzrokowego. Jednakże wyniki długofalowej obserwacji opublikowane w 1995 r., wykazały, że osoby z zapaleniem nerwu wzrokowego, które nie miały zmian w obrazie MRI, jeżeli leczone były dożylnym preparatem MP mają podobną szansę rozwinięcia s.r. co osoby leczone placebo (po 3 latach 17% vs. 21% i po 4 latach 25% vs. 27%). Stąd protekcyjny wpływ dożylnego MP ciągle poddawany jest wątpliwościom (5).
Podsumowując można stwierdzić, że steroidy podawane w okresie rzutu s.r. skracają okres trwania zaostrzenia, ale nie wykazują korzystnego wpływu na długofalowy przebieg choroby. Jedynie w przypadkach zapalenia nerwu wzrokowego wydaje się, że stosowanie steroidów zwalnia nieznacznie przebieg choroby. Na razie nie ma dowodów, które by w sposób zdecydowany wykazały, jakie preparaty steroidowe i w jakiej dawce są najkorzystniejsze. Stosowanie dożylne czy doustne MP wydaje się równie skuteczne. Tylko w przypadkach zapalenia nerwu wzrokowego wydaje się, że wyższe dawki MP podawanego dożylnie są skuteczniejsze.
O ile stosowanie steroidów jest w rzucie s.r. powszechnie praktykowane, to w innych formach choroby słuszność ich podawania nie została potwierdzona. Niestety lekarze dość często stosują przewlekle małe lub średnie dawki steroidów w postaciach wtórnie lub pierwotnie postępujących choroby. Nie ma dowodów na słuszność takiego postępowania, a wręcz wydaje się, że groźba objawów niepożądanych przewyższa uzyskane korzyści. U chorych, którzy długofalowo leczeni są steroidami często rozwija się uzależnienie od steroidów. Próby odstawienia leku prowadzą do pogorszenia neurologicznego i złego samopoczucia chorych. Są nawet podejrzenia w takich przypadkach, że objawy neurologiczne, nie są spowodowane s.r., a inną chorobą immunologiczną układu nerwowego np. sarkoidozą czy zapaleniem naczyń. Wydaje się jednak, że chorzy z pierwotnie postępującą postacią choroby odnoszą korzyść z krótkotrwałego leczenia steroidami w razie szybkiego postępu choroby. Stąd panuje pogląd, że każdy chory z s.r. niezależnie od formy choroby powinien przynajmniej raz przejść kurację steroidami. Jeżeli nawet w formie postępującej uzyska się poprawę, to rokuje to że w razie kolejnego zaostrzenia można spróbować tej kuracji (7,11).
Objawy niepożądane w trakcie leczenia steroidami mogą być o bardzo różnym nasileniu. Niezbyt nasilone objawy pojawiają się aż u 35% leczonych. Najczęściej jest to: zaczerwienienie twarzy, obrzęk kostek, zaburzenia smaku (uczucie smaku metalicznego). Leczenie też może spowodować infekcję dróg moczowych, drożdżycę, napady padaczkowe, glikozurię, bóle brzucha, zaburzenia nastroju (euforia, depresja), przemijające nadciśnienie, trądzik, zapalenie żył i łuszczenie się skóry. Wydaje się, że podawanie ACTH wTporównaniu z dożylnie podawanym MP powoduje częściej pojawienie się zaburzeń nastroju. Często powtarzane leczenie oczywiście zwiększa ryzyko wystąpienia nadciśnienia, cukrzycy czy osteoporozy. W wielu pracach oceniających skuteczność leczenia steroidami w s.r. brak jest jednak rzetelnych informacji na temat objawów niepożądanych, co utrudnia interpretację badań (6,12, 24).
Piśmiennictwo
1. Alam S.M. et al.: Methylprednisolone in multiple sclerosis: a comparison of oral with intravenous therapy at equivalent high dose. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1993, 56: 1219-1220.
2. Barnes M.P. et al.: Intravenous methylprednisolone for multiple sclerosis relapse. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1985, 48: 157-159.
3. Barnes D. et al.: Randomized trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis. Lancet 1997, 349:902-906.
4. Beck R.W. et al.: The effect of corticosteroids in acute optic neuritis on the subsequent development of multiple sclerosis. N. Eng. J. Med. 1993, 329:1764-1769.
5. Beck R.W.: The optic neuritis treatment trial: three-year follow-up results. Arch. Ophtalmol. 1995, 113:136-137.
6. Brusaferri F., Candelise L: Steroids for multiple sclerosis and optic neuritis: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J. Neurol. 2000, 247:435-442.
7. Cazzato G. et al.: Double-blind, placebo-controlled, randomized, crossover trial of high-dose methylprednisolone in patients with chronic progressive form of multiple sclerosis. Eur. Neurol. 1995, 35:193-198.
8. Członkowska A. i wsp. Metylprednisolon w stwardnieniu rozsianym. Medycyna 2000, 1990, 7:9-11.
9. Dowling P.C.: Possible beneficial effect of high-dose intravenous steroid therapy in acute demyelinating disease and transverse myelitis. Neurology 1980, 30:33-36.
10. Durelli L. et al .: High-dose intravenous methyloprednisolone in the treatment of multiple sclerosis, clinical – immunological cerrelations. Neurology 1986, 36: 238-243.
11. Hawkins C.P., Wolinsky J.S.: Principles of treatments in multiple sclerosis. Butterworth-Heinemann 2000, Oxford, 14-22.
12. Lyons P.R. et al: Methylprednisolone therapy in multiple sclerosis: a profile of adverse effects. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1988, 51:285-287.
13. Miller H. et al: Multiple sclerosis treatment of acute exacerbations with corticotropin (ACTH). Lancet 1961, 2:1120-1122.
14. Miller D.H. et al.: Serial gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging in multiple sclerosis. Brain 1988, 111:927-939.
15. Milligan N.M. et al: A double-blind controlled trial of high dose methyloprednisolone in patients with multiple sclerosis. Clinical effects. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1987, 50: 511-516.
16. Noseworthy J.H. et al: Treatment of multiple sclerosis: recent trials and future perspectives. Current Opinion in Neurology 1999, 12:279-293.
17. Noseworthy J.H. et al.: Engl. J. Med. 2000, 343, 13:938-952.
18. Oliveri R.L. et al.: Randomized trial comparing two different high doses of methylprednisolone in MS. A clinical and MRI study. Neurology 1998, 50:1833-1836.
19. Pitzalis C. et al.: Comparison of the effects of oral versus intravenous methyloprednisolone regimens on peripheral T lymphocyte adhesion molecules expression, T-cell subsets distribution and TNF alpha concentrations in multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 1997, 74:62-68.
20. Rose A.S.et al.: Cooperative study in the evaluation of therapy in multiple sclerosis: ACTH vs. placebo – final report. Neurology 1970, 20:1-59.
21. Sharrack B. et al.: The effect of oral and intravenous methylprednisolone treatment subsequent relapse rate in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 2000, 173:73-77.
22. Snyder B.D. et al.: ACTH-induced cortisol production in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 1981, 10: 388-389.
23. Tourtelotte W.W. Haerer A.F.: Use of oral corticosteroid in the treatment of multiple sclerosis. Arch. Neurol. 1965, 12:536-545.
24. Uitedehaag B.M.J. Barkhof F.: Metylprednisolone for acute relapses of multiple sclerosis. CNS Drugs 1998, 4:233-238.
Postępy Nauk Medycznych 3-4/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych