Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3-4/2001, s. 15-17
Urszula Fiszer
Immunologiczne aspekty padaczki
Immunological aspects of epilepsy
Klinika Neurologii i Epileptologii Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Urszula Fiszer, prof. nadzw. CMKP
Streszczenie
U chorych z padaczką występują zaburzenia w odpowiedzi humoralnej i komórkowej, na które także ma wpływ terapia lekami przeciwpadaczkowymi. Mechanizmy immunologiczne mogą być odpowiedzialne za patogenezę niektórych napadów padaczkowych. Stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko określonym składnikom neuronów w surowicy niektórych osób z napadami padaczkowymi. Interesujące są wyniki badań doświadczalnych na zwierzętach, w których wykazano, że można wywołać napady drgawkowe podając powyższe przeciwciała. Ważna też jest możliwość leczenia przy użyciu immunoglobulin u niektórych osób z napadami padaczkowymi opornymi na terapię lekami przeciwpadaczkowymi.
Summary
In epilepsy patients, disturbances in humoral and cellular response were found. Such disturbances are also influenced by, antiepilepsy drug treatment. Immunological mechanisms may be held responsible for the pathogenesis of some epileptic seizures. Antibodies against certain fragments of neurons were found in the serum of some patients with epileptic seizures. The results of experimental treatment of animals are interesting, since it has been proven that epileptic seizures can be induced by the introduction of such antibodies. An important finding is the possibility of immunoglobulin therapy of some patients with seizures that are resistant to antiepileptic drug therapy.
Słowa kluczowe: padaczka, immunologia.
W ciągu ostatnich lat wzrosło zainteresowanie badaniami układu odpornościowego u osób z padaczką, gdyż wydaje się, że mechanizmy immunologiczne mogą być odpowiedzialne za patogenezę niektórych napadów padaczkowych (25).
Od dawna wiadomo, że u chorych z padaczką występują zmiany w obwodowym układzie immunologicznym. W badaniach układu odpornościowego w padaczce stwierdzono zaburzenia w poziomach immunoglobulin w płynach ustrojowych. U 10-20% osób z tą chorobą stwierdza się obniżony poziom immunoglobulin klasy IgA w surowicy; uważa się, że jest to spowodowane wrodzonym defektem w syntezie tych immunoglobulin (1). U krewnych osób z padaczką i obniżonym poziomem immunoglobulin klasy IgA stwierdzono zaburzenia poziomu immunoglobuliny klasy IgM w surowicy (9). Wydaje się, że predyspozycja do niedoboru immunoglobulin klasy IgA u tych osób związana jest prawdopodobnie z antygenem HLA-B5 lub HLA-A2 (10,13). Zaobserwowano także zaburzenia stosunku lekkich łańcuchów kappa do lambda w immunoglobulinach w surowicy u dzieci z padaczką: obniżenie (14) lub podwyższenie (21).
Cunningham (6) podał, że u osób z napadami padaczkowymi zaburzenia alergiczne występują u 54% (dla porównania – w ogólnej populacji dziecięcej – 34%). U dzieci tych występuje większa liczba limfocytów kwasochłonnych we krwi niż u dzieci z padaczką bez odczynów alergicznych.
U osób z padaczką stwierdzono wzrost poziomu przeciwciał przeciwko różnym bakteriom w porównaniu do populacji osób zdrowych, a także zauważono związek pomiędzy podwyższonym poziomem przeciwciał w surowicy a występowaniem napadów drgawkowych (16).
U chorych z padaczką występuje obniżenie liczby limfocytów we krwi (5). Opisano także zmiany stosunku limfocytów T4 (zmniejszenie liczby limfocytów pomocniczych) do T8 (wzrost liczby limfocytów supresorowych) (8, 23). Zauważono obniżenie aktywności komórek NK (natural killer) u osób z padaczką oraz ich krewnych (23). Badano także zaburzenia w wytwarzaniu cytokin przez komórki jednojądrzaste krwi. Stwierdzono większe wytwarzanie interleukiny 1a, interleukiny 1b oraz interleukiny 6 w odpowiedzi na stymulację mitogenem w porównaniu do osób z grupy kontrolnej (29). Zmiany w poziomie interleukin nie są jednak charakterystyczne dla padaczki. Ichiyama i wsp. (15) uważają, że występowanie zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci z przedłużającymi się drgawkami gorączkowymi świadczy o ostrym zapaleniu mózgu lub encefalopatii.
Leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, fenobarbital, primidon) powodują pogłębienie niedoboru immunoglobulin w surowicy krwi (zwłaszcza klasy IgA) (1, 10), natomiast leczenie karbamizepiną podwyższa poziom immunoglobulin klasy IgG i IgA (31). Z kolei w trakcie leczenia wigabatryną nie obserwowano zmian w poziomie immunoglobulin w surowicy, zauważono natomiast wzrost odsetka komórek NK w trakcie przyjmowania tego leku (29). Zaobserwowano większą produkcję interleukiny 2 u chorych leczonych karbamizepiną w porównaniu do grupy kontrolnej oraz chorych leczonych fenobarbitalem i kwasem walproinowym (28). Stwierdzono wzrost wytwarzania śródtekalnego immunoglobulin klasy IgG u dzieci z napadami padaczkowymi opornymi na terapię lekami przeciwpadaczkowymi (4).
W trakcie obserwacji chorych na padaczkę zauważono występowanie w surowicy przeciwciał przeciwko niektórym strukturom neuronalnym. Bartolomei i wsp. (3) badali obecność przeciwciał klasy IgG i IgM przeciwko monosialogangliozydom (GM1) w surowicy 64 osób z napadami padaczkowymi różnych typów. Kilku pacjentów miało podwyższony poziom przeciwciał klasy IgM lub klasy IgG. U chorych tych występowały napady częściowe wtórnie uogólniające się – oporne na leczenie, zaburzenia psychiatryczne oraz prawidłowy obraz mózgu w badaniu rezonansem magnetycznym. Dodatkowe badania krwi nie wykazały cech choroby układowej. Uważa się, że przeciwciała przeciwko fragmentowi receptora glutaminergicznego (GluR3) mogą powodować lub co najmniej zaostrzać padaczkę (2). Opisano przypadek dziewczynki leczonej plazmaferezą z powodu napadów padaczkowych i wysokiego miana przeciwciał przeciwko GluR3; po kilku miesiącach po tym leczeniu napady wystąpiły ponownie. Nemni i wsp. (26) po raz pierwszy opisali występowanie przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego u niektórych osób z padaczką, podobnie jak w zespole „sztywnego człowieka”.
Nie wiadomo jeszcze jaki jest związek pomiędzy występowaniem przeciwciał przeciwko strukturom neuronalnym a napadami padaczkowymi oraz dlaczego stwierdza się zaburzenia immunologiczne u chorych na padaczkę. Przeprowadzone badania nad zapaleniem móz-gu typu Rasmussena pomogą zapewne w uzyskaniu odpowiedzi na to pytanie. Choroba ta występuje rzadko, ma charakter postępujący, oprócz napadów padaczkowych występują także inne zaburzenia neurologiczne. Ustąpienie napadów można uzyskać poprzez chirurgiczne usunięcie uszkodzonej półkuli mózgu, w której stwierdza się nacieki komórek zapalnych.
Opracowano hipotetyczny schemat powstawania procesu immunologiczno-zapalnego w zespole Rasmussena (7). Uważa się, że nieznany czynnik patalogiczny (uraz, infekcja) powoduje ogniskowe, wybiórcze uszkodzenie bariery krew-mózg i dostęp krążących przeciwciał do środowiska neuronów. W wyniku interakcji przeciwciał z antygenami dochodzi do uszkodzenia komórek nerwowych. U chorego występują napady padaczkowe. W przebiegu choroby postępuje wybiórcze uszkodzenie bariery krew-mózg (mechanizm „błędnego koła”). Badania wykazują, że strukturą neuronalną reagującą z przeciwciałem jest receptor glutaminergiczny (20, 30). Także w innych sytuacjach patologicznych uszkodzone neurony (np. w wyniku napadów padaczkowych) mogą stać się źródłem różnych antygenów neuronalnych transportowanych do najbliższych węzłów chłonnych, rozpoczynając złożone procesy immunologiczne, w wyniku których produkowane są przeciwciała przeciwko tym antygenom.
Napady padaczkowe przejściowo podwyższają poziomy mRNA dla neurotrofin: czynnika wzrostu nerwu (NGF), czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) czy neurotrofiny 3 (NT-3). Badania nad ochronną rolą neurotrofin w epileptogenezie wykazały, że uczestniczą one w procesie hamowania kindlingu (22). Po napadach padaczkowych wzrasta ekspresja genu białka p53 oraz genu aktywowanego plazminogenu tkanowego, które uważa się za związane z procesami apoptozy. W wyniku napadów występuje utrata neuronów i rozrost gleju (astrocytów i populacji mikroglejowo-makrofagowej) (22).
Badania doświadczalne na zwierzętach wykazaly, że napady padaczkowe mogą być wywoływane poprzez podawanie do kory mózgowej przeciwciał przeciwko określonym składnikom mózgu (24). Szczególny związek zauważono, gdy do wytwarzania przeciwciał używano jako antygenu gangliozydów, które są związane z aktywnością elektryczną tkanki nerwowej. Podawanie przeciwciał przeciwko GM1 powodowało aktywność napadową u szczurów (17). Opracowano także model zwierzęcy, w którym podaje się przeciwciała przeciwko GluR3, a zwierzęta wykazują kliniczne i histologiczne cechy zespołu Rasmussena z drgawkami klonicznymi i naciekiem komórek zapalnych, głównie w korze mózgu (30). Natomiast doświadczenia Vlajkovica i Jankovica (34) pokazały, że indukowane elektrycznie lub chemicznie napady padaczkowe powodują obniżenie odporności komórkowej badanego zwierzęcia prawdopodobnie na drodze neuroendokrynnej.
Gilbert i Pechadre (11) po raz pierwszy użyli gammaglobulin do leczenia napadów drgawkowych uzyskując ich ustąpienie oraz poprawę zapisu w badaniu elektroencefalograficznym. Preparaty gammaglobulin mają bardzo szerokie zastosowanie terapeutyczne. Jednym z głównych wskazań jest pierwotna niewydolność lub wrodzone uszkodzenie układu immunologicznego oraz wtórne niedobory immunoglobulin w surowicy krwi chorego jako terapia substytucyjna w celu uzupełniania przeciwciał. Efekty niepożądane występujące w czasie podawania immunoglobulin są rzadkie – najczęściej u chorych z niedoborem immunoglobulin klasy IgA. Obecnie uważa się, że są one przeciwwskazane w przypadku chorych z wrodzonym lub nabytym niedoborem immunoglobulin klasy IgA. Duże dawki immunoglobulin (0,4 g/kg/ciężaru ciała/dzień) powodują zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. Przyczyną efektu immunosupresyjnego wysokich dawek immunoglobulin jest prawdopodobnie zablokowanie fragmentu Fc komórek prezentujących antygen (18). W latach 70-tych zauważono korzystny wpływ dożylnego podawania dużych dawek gammaglobulin na leczenie niektórych napadów padaczkowych u dzieci. Pechadre i wsp. (27) po raz pierwszy opisali pozytywny efekt leczenia gammaglobuliną dziesięciorga dzieci z padaczką lekooporną. Od tego czasu wykonano liczne próby leczenia z zastosowaniem immunoglobulin, obejmujące łącznie około 200 osób (12, 32, 33). Wnioski płynące z tych badań co do skuteczności leczenia są zachęcające. U blisko 30% pacjentów ustąpiły całkowicie napady padaczkowe, natomiast u około 40% obserwowano znaczącą poprawę kliniczną, a także poprawę w badaniu elektroencefalograficznym. Uważa się, że powinno je się także zastosować przed decyzją o leczeniu operacyjnym w zespole Rasmussena (19). Badania te były jednak przeprowadzane w oparciu o różne protokoły i zasady, stosowano różne dawki immunoglobulin, trudno jest więc wysuwać jednoznaczne wnioski. Istnieje potrzeba przeprowadzenia dużych kontrolowanych badań w celu określenia wskazań, optymalnego czasu włączenia, dawki i czasu trwania powyższego leczenia – oraz wyjaśnienia mechanizmu działania immunoglobulin u tych osób.
Tak więc reasumując – istnieje wiele aspektów immunologicznych związanych z padaczką. Istotne są zaburzenia odpowiedzi humoralnej i komórkowej u osób z padaczką. U części osób występuje związek napadów padaczkowych z alergią. Bardzo interesujące są badania na zwierzętach, w których udowodniono, że można wywołać napady padaczkowe podając przeciwciała przeciwko określonym strukturom neuronalnym. Stwierdzono ponadto występowanie powyższych przeciwciał w surowicy niektórych osób z napadami padaczkowymi. Najistotniejsze praktycznie zagadnienie wymagające dalszych badań klinicznych to możliwość terapii przy użyciu immunoglobulin części chorych z napadami padaczkowymi opornymi na leczenie lekami przeciwpadaczkowymi.
Piśmiennictwo
1. Aarli J. A., Fontana A.: Epilepsia, 1980, 21: 451-457.
2. Barinaga M.: Science, 1995, 268, 362-363.
3. Bartolomei F.et al.: Epilepsia, 1996, 37 (10): 922-926.
4. Benson M. et al.: Acta Paediatr. Scand., 1987, 76, 1: 147-150.
5. Członkowska A., Korlak J.: Neur. Neurochir. Pol., 1980, 14, 4: 353-358.
6. Cunningham A.S.: The Lancet, 1975, 2 (7942): 975.
7. Dulac O.: Curr Opin Neurology, 1996, 9, 1: 75-77.
8. Eeg-Olofsson O. et al.: Acta Neurol. Scand., 1985, 72: 140-144.
9. Fontana A. et al.: J. Neurol., 1978, 217: 207-212.
10. Fontana A. et al.: J. Neurol. Neurosurg. Psych., 1978, 41: 593-597.
11. Gilbert J., Pechadre J.C.: Ligue Fracaise contre l´Epilepsie session du 29 novembre 1976.
12. Gross-Tsur V. et al.: Acta Neurol Scand, 1993, 8: 204-209.
13. Hafez M. et al.: Neurogenet, 1987,4: 267-274.
14. Haraldsson A. et al.: Epilepsy Res, 1992, 13, 3: 25-260.
15. Ichiyama T. et al.: Neurology, 1998, 50: 407-411.
16. Iivananen M. et al.: Epilepsia, 1983, 24: 584-587.
17. Karpiak S.E. et al.: Science, 1976, 194: 735-737.
18. Kawada K. Teresaki P.I.: Exp. Hematol, 1987, 15: 133.
19. Leach J.P. et al.: Neurology 1999, 52: 738-792.
20. Levite M. Hermelin A.: J. Autoimm, 1999, 13, 1: 73-82.
21. Lischka A. et al.: Eur Neurol, 1994, 34, 1, 74-78.
22. Lynch W. et al.: Neurology, 1996, 9: 97-102.
23. Margaretten N.C., Warren R.P.: Immunol Invest, 1986, 15, 2: 159-167.
24. Milhailović L.J.T., Cupić D.: Brain Res, 1971, 32: 97-124.
25. Mc Namara J.O. Nature, 1999, 399: A15-A21.
26. Nemni R. et al.: Ann Neurol, 1994, 36: 665-667.
27. Pechadre J.C. et al.: Rev EEG Neurophysiol, 1977, 7: 443-447.
28. Pacifici R. et al.: Epilepsia, 1995, 36 (4): 384-387.
29. Pacifici R. et al.: Epilepsia, 1995, 36 (4): 423-426.
30. Rogers S.W. et al.: Science, 1994, 265: 648-651.
31. Strandjord R. et al.: Acta Neurol Scand, 1980, 61: 260-263.
32. Turkay S. et al.: Turk J Pediatr, 1996, 38,3: 301-305.
33. van Engelen B.G. et al.: Eur J Pediatr, 1994, 153, 10: 762-769.
34. Vlajkocic S., Jankovic B.D.: Int J Neurosci, 1990, 4, 1-2: 165-172.
Postępy Nauk Medycznych 3-4/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych