Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s2/2011, s. 15-22
*Hanna Chwalińska-Sadowska1, Paweł Mielnik2
Zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe**
Dermatomyositis and polymyositis
1Oddział Szybkiej Diagnostyki w Klinice i Poliklinice Układowych Chorób Tkanki Łącznej Instytutu Reumatologii
p.o. Kierownika Kliniki: dr med. Marzena Olesińska
2Revmatologisk Avdeling, Førde sentralsjukehus, Norwegia
Kierownik: dr Kjell Haaland
Streszczenie
Idiopatyczne miopatie zapalne są heteregenną grupą chorób o różnorodnej patogenezie, objawach i rokowaniu. W ich przebiegu może dojść do zajęcia procesem zapalnym nie tylko mięśni, ale także narządów wewnętrznych. Są to choroby rzadkie, niekiedy spotykane kazuistycznie. Względnie częściej rozpoznaje się dwie postacie: zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe. W artykule przedstawiono aktualny stan wiedzy dotyczący patogenezy, diagnostyki oraz leczenia zapalenia wielomięśniowego i skórno-mięśniowego.
Summary
Idiopathic inflammatory myopathies are heterogeneous group of diseases with different pathogenesis, symptoms and prognosis. The diseases are rare, even casuistic. Inflammation can involve not only the skeletal muscles but also internal organs. Dermatomyositis and polymyositis are relatively more commonly diagnosed. The paper reviews current knowledge regarding pathogenesis, diagnostics and treatment of polymyositis and dermatomyositis.
Epidemiologia
Zapalenie wielomięśniowe (PM) i zapalenie skórno-mięśniowe (DM) są chorobami rzadkimi. Zapadalność waha się od 0,5 do 8 przypadków na 1mln na rok (1). Choroba może rozpocząć się w każdym wieku, jednak szczyt zachorowań przypada na 5. i 6. dekadę życia. Obserwuje się również drugi szczyt zachorowań w drugiej dekadzie życia. DM występuje częściej u rasy czarnej. Wykazano częstsze występowanie DM w krajach południowych, co może mieć związek z większą ekspozycją na światło słoneczne.
Etiologia i patogeneza
Etiologia PM/DM nie jest znana. Postuluje się współudział czynników genetycznych i środowiskowych. Najsilniejszy związek z występowaniem PM/DM obserwuje się dla antygenów zgodności tkankowej klasy II (2-4). Typy antygenów związane z zapaleniami mięśni różnią się w zależności od rasy. U rasy kaukaskiej występuje silny związek z HLA DRB1*0301 i DQA1*0501. Szczególnie wyrażony jest on w zespole antysyntetazowym z obecnością przeciwciał anty-Jo-1. U rasy azjatyckiej najsilniejszym czynnikiem ryzyka jest antygen HLAB7.
Szereg czynników fizycznych oraz chemicznych, w tym leków, może prowadzić do uszkodzenia i martwicy mięśni. Jednak w przeważającej większości, nie są one potwierdzonym czynnikiem etiologicznym dla PM/DM. Istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach rozwoju przewlekłego zapalenia mięśni, spełniającego kryteria PM/DM, po zastosowaniu niektórych leków. Jednym z nich jest takrolimus, lek który był również z sukcesem stosowany u chorych z opornym na leczenie PM/DM (5). Z leków wywołujących miopatię wymienia się przede wszystkim: statyny i inne leki zmniejszające stężenie lipidów w surowicy, cymetydynę, chlorochinę oraz kolchicynę. W przypadkach miopatii w przebiegu leczenia ww. lekami nie stwierdza się zwykle nacieków zapalnych w mięśniach.
Wykazano korelację pomiędzy występowaniem DM a ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe (6). Wieloletnie poszukiwania ewentualnego czynnika zakaźnego nie dały jednoznacznych rezultatów. Opisywane są przypadki ostrego zapalenia mięśni w przebiegu zakażenia wirusami Coxsackie, Echo lub grypy, jednak ich znaczenie w rozwoju PM/DM jest nieznane (7).
Dane pochodzące z badań histopatologicznych, badań aktywności układu cytokin oraz aktywnością leukocytów u chorych na miopatie zapalne sugerują, że mechanizmy patologiczne w PM różnią się od tych, które występują w DM. Uogólniając, można stwierdzić, że w DM dominują mechanizmy humoralne, a w PM komórkowe. Oczywiście nie można całkowicie oddzielić układu humoralnego od komórkowego i istnieje wiele dowodów na ścisłe współdziałanie pomiędzy nimi. Również w obu omawianych miopatiach stwierdza się cechy aktywacji obu układów.
W DM w nacieku zapalnym dominują limfocyty T CD4+ oraz zaktywowane limfocyty B. W nacieku zapalnym u chorych na PM przeważają natomiast komórki CD8+ i to zarówno cytotoksyczne, jak i supresorowe. Istnieją dane wskazujące na objęcie procesem chorobowym naczyń wewnątrzmięśniowych. Wskazuje na to występowanie nacieku zapalnego wokół pęczków naczyniowych, aktywacja komórek śródbłonka oraz obecność tzw. kompleksu atakującego błonę komórkową komplementu (C5b-9) (8). Komórki śródbłonka w aktywnym DM wykazują ekspresję antygenów zgodności tkankowej klasy II oraz cząsteczek adhezyjnych. Zdrowe komórki mięśniowe nie mają na swojej powierzchni antygenów MHC klasy I ani II. Nie jest jasne, dlaczego dochodzi do utraty antygenów klasy I, obecnych na większości jądrzastych komórek. W przebiegu zarówno PM, jak i DM stwierdza się ekspresję obu klas MHC (9). Niestety nie jest to patognomoniczne dla miopatii zapalnych. Podobne zjawisko jest przykładowo obserwowane w tkance mięśniowej w trakcie regeneracji po urazie. Udowodniono in vitro, że może dochodzić do ekspresji MCH klasy I i II w wyniku stymulacji komórek mięśniowych cytokinami prozapalnymi (10). Nie jest wiadome jaką dokładnie rolę w patogenezie odgrywa ekspresja antygenów HLA. MCH klasy I prezentują antygeny wewnątrzkomórkowe lub wirusowe komórkom CD8+. W wyniku tej interakcji komórki CD8+ mogą zadziałać cytotoksycznie. Interakcja taka zachodzi poprzez TCR w obecności białek kostymulujących, a ich występowania nie stwierdzono na powierzchni miocytów u chorych na PM/DM. Być może można tłumaczyć wpływ MCH I na komórki mięśniowe poprzez mechanizm tzw. endoplazmatycznego stresu retikulocytarnego (endoplasmatic reticulum stress – ER stress). Dane z badań in vitro wskazują, że nadprodukcja białek wchodzących w skład kompleksu MHC powoduje kumulację niezwiniętych białek w siateczce endoplazmatycznej, co może prowadzić do uszkodzenia, a nawet apoptozy komórki (11).
Układ cytokin odgrywa kluczową rolę w podtrzymywaniu zapalenia. Podobnie dzieje się w przebiegu PM/DM. Zarówno w badaniach na modelach laboratoryjnych, jak i in vivo znaleziono szereg dowodów na aktywację układu cytokin, jednak sposób w jaki wpływają one na przebieg choroby nie jest do końca wyjaśniony.
Rola autoprzeciwciał jest omówiona poniżej.
Objawy kliniczne i nieprawidłowości w badaniach dodatkowych
Głównym objawem PM/DM jest osłabienie mięśni. Dotyczy ono przede wszystkim mięśni proksymalnych – obręczy barkowej oraz biodrowej, ramion, ud, karku. W większości przypadków osłabienie mięśni narasta stopniowo, w ciągu tygodni lub miesięcy. Rzadko dochodzi do rozwoju osłabienia szybko, w ciągu kilku dni. Chorzy zgłaszają najczęściej problemy z chodzeniem po schodach, wstawaniem z krzesła, sięganiem rękami powyżej głowy, czesaniem się itp. Osłabienie mięśni w skrajnych przypadkach może spowodować całkowitą niemożność samodzielnego poruszania się. Mięśnie obwodowe są niezajęte, tak że drobne ruchy rąk są zachowane nawet w przypadku ciężkiego przebiegu choroby. Osłabienie mięśni jest symetryczne. Nie znaczy to, że siła mięśniowa musi być symetryczna w każdym przypadku, a jedynie, że dochodzi do zajęcia tych samych grup mięśniowych. U chorych z większą aktywnością choroby może dojść do zajęcia mięśni gardła i górnej części przełyku. Objawia się to dysfagią, prowadzącą niekiedy do krztuszenia się i zachłystowego zapalenia płuc.
W rzadkich przypadkach dochodzi do jawnego klinicznie zapalenie mięśnia sercowego z objawową niewydolnością krążenia. Często obserwowane są natomiast nieswoiste objawy ze strony serca: tachykardia zatokowa, nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu serca, zaburzenia przewodnictwa w postaci bloków przedsionkowo-komorowych w różnym stopniu zaawansowania. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić elektrokardiograficzne i echokardiograficzne cechy ogniskowej martwicy mięśnia sercowego.
Zmiany skórne występujące w DM są niezwykle różnorodne. Opisano kilkadziesiąt rodzajów rumieni i innego rodzaju zmian, w dużej części niespecyficznych. Jedynie dwa z nich – tzw. objaw heliotropu i grudki Gottrona są na tyle charakterystyczne, że przez niektórych autorów uznawane za patognomoniczne. Objaw heliotropu to rumień w kształcie okularów wokół oczu o fioletowo-brązowo-czerwonym zabarwieniu, niekiedy z towarzyszącym obrzękiem powiek. Grudki Gottrona to fioletowo-ciemno-czerwone grudki z przerostem naskórka po wyprostnej stronie stawów rąk, łokciowych i kolanowych. Nie należy ich mylić z objawem Gottrona – rumieniem występującej w tej samej lokalizacji, lecz bez zmian grudkowatych, bowiem objaw ten nie jest tak wysoce specyficzny. Do innych częstych objawów należą: rumień dekoltu w kształcie litery V, rumień karku i barków (objaw szala), rumień bocznej powierzchni ud i bioder (objaw Holstera), rumień twarzy, owłosionej okolicy głowy, zmiany okołopaznokciowe (rumień z teleangiektazjami), ręce mechanika (pogrubienie, łuszczenie i pękanie skóry na opuszkach palców i powierzchni dłoniowej rąk). Do rzadziej występujących zmian skórnych należą: sinica marmurkowa, paniculitis, erytrodermia, hyperkeratoza, zmiany pęcherzowe, klasyczne leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, nabyta rybia łuska, zmiany łuszczycopodobne. Rumień może uogólniać się, prowadząc do erytrodermi. W przebiegu aktywnych zmian naczyniowych może dochodzić do powstawania owrzodzeń troficznych.
Objawy zajęcia układu oddechowego w przebiegu PM/DM związane są z hipowentylacją spowodowaną osłabieniem mięśni oddechowych, zachłystowym zapaleniem płuc w przebiegu dysfagii i śródmiąższową chorobą płuc. Choroba śródmiąższowa płuc (Interstitial Lung Disease – ILD) występuje z częstością od 10 do 40 procent (12). W jednym doniesieniu raportowano o występowaniu ILD nawet u 65 % chorych (13). Różnice mogą wynikać z odmiennej charakterystyki badanych grup, a także z przyjętych definicji ILD.
Na podstawie obrazu histopatologicznego wyróżnia się następujące typy ILD:
Zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (Bronchitis obliterans organizing pneumonia – BOOP)
Zwykłe śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych (Usual interstitial pneumonitis – UIP).
Niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych (Non-specific interstitial pneumonitis – NSIP).
Rozlane zapalenie pęcherzyków (Alveolitis diffusa).
Objawy kliniczne są niespecyficzne: suchy kaszel, duszność wysiłkowa, osłuchowo trzeszczenia nad polami płucnymi. U części chorych choroba może przebiegać przez długi okres bezobjawowo. Do rozpoznania niezbędne są badania obrazowe, w niektórych przypadkach biopsja płuca.
Zapalenie stawów w przebiegu PM/DM występuje u od ok. 20 do 30% chorych. Z reguły jest ono symetryczne, o dystrybucji podobnej jak w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Jednak w odróżnieniu od reumatoidalnego zapalenia stawów zapalenie w PM/DM jest zwykle niedestrukcyjne. Częstość zapalenia stawów jest większa w tzw. zespole antysyntetazowym (patrz niżej).
W przebiegu PM/DM może dojść do zajęcia przewodu pokarmowego. Poza opisaną powyżej dysfagią mogą występować objawy refluksu żołądkowo-przełykowego, achalazji przełyku i innych zaburzeń motoryki. Przyczyna tych zaburzeń nie jest znana. Zapalenie mięśni obejmuje bowiem jedynie mięśnie poprzecznie prążkowane, nie stwierdza się cech zapalenia w mięśniach gładkich. Zatem objawów z przewodu pokarmowego nie można tłumaczyć zapaleniem mięśni. Na motorykę przewodu pokarmowego może mieć wpływ waskulopatia, jednak nie ma na to bezpośrednich dowodów. Wiadomo, że u chorych z ciężkim przebiegiem DM dochodzi do zmian naczyniowych w drobnych naczyniach przewodu pokarmowego prowadzących do owrzodzeń, mogących być źródłem krwawienia lub przyczyną perforacji. Najczęściej zgłaszanymi objawami ogólnymi są: zmniejszenie masy ciała i osłabienie, które jest trudne do odróżnienia od osłabienia mięśniowego. U części chorych może występować gorączka. U niewielkiego odsetka chorych występuje limfadenopatia. Przyczynę objawów ogólnych w PM/DM należy różnicować z ewentualnymi chorobami towarzyszącymi (zakażeniami, nowotworami).
Opisane objawy mogą pojawiać się w różnej kolejności, np. ILD może wyprzedzać objawy zapalenia mięśni o miesiące lub lata. Dotyczy to również nasilenia objawów. Dla przykładu nasilenie zapalenia mięśni nie musi zawsze korelować z nasileniem zmian skórnych. W krańcowym przypadku może wystąpić tzw. zapalenie skórno-mięśniowe bez zapalenia mięśni (dermatomyositis sine myositis). U chorych z tą postacią pomimo typowych klinicznych objawów skórnych nie stwierdza się klinicznych, biochemicznych, elektromiograficznych ani histopatologicznych cech zapalenia mięśni. W tych przypadkach zaburzenia w metabolizmie mięśni można wykazać w badaniu spektroskopii rezonansu magnetycznego z użyciem fosforu P31 w trakcie ćwiczeń fizycznych.
W badaniach laboratoryjnych typowe jest zwiększenie aktywności enzymów mięśniowych w surowicy. Najczęściej oznacza się aktywność kinazy fosfokreatyninowej (CPK). W okresie aktywnym PM/DM jest ona zwiększona zwykle 3-10 razy powyżej górnej granicy normy (14). W rzadkich przypadkach jej aktywność może wzrosnąć bardziej do wartości kilkudziesięciu tysięcy jednostek. Inne enzymy jak dehydrogenaza mleczanowa i aminotransferaza asperaginianowa mają mniejsze znaczenie w diagnostyce.
Nie zawsze dostępne oznaczenie mioglobiny może być pomocne, zwłaszcza w celu monitorowania zagrożenia rabdomiolizą, będącą bardzo rzadkim, ale niebezpiecznym powikłaniem PM/DM.
Z badań obrazowych potencjalnie pomocne w diagnostyce PM/DM mogą być ultrasonografia (USG), tomografia komputerowa oraz magnetyczny rezonans jądrowy mięśni (MRI). Wszystkie te badania obrazowe ze sporą czułością lecz z małą specyficznością ukazują zmienione zapalnie mięśnie. W tomografii komputerowej mięśni objętych procesem zapalnym stwierdza się osłabienie sygnału. Jednakże obciążenie promieniowaniem i brak możliwości odróżnienia tkanki tłuszczowej od zmienionych zapalnie mięśni obniża przydatność tego badania i w praktyce nie jest ono zalecane (15). W badaniu USG mięśni w PM/DM stwierdzić można większą echogeniczność w mięśniach objętych zapaleniem niż w zdrowych oraz zanik mięśni (16). Echogeniczność mięśni jest mniejsza w DM niż w PM. Badanie to nie różnicuje zmian spowodowanych PM/DM od innych stanów chorobowych mięśni. Badaniem obrazowym, którego wartość diagnostyczna została najlepiej udokumentowana jest MRI, w którym stwierdza się wzmożenie sygnału T1, T2 oraz STIR w mięśniach zmienionych zapalnie (17). Wykazano, że MRI może być użyteczne w wyborze optymalnego miejsca dla pobrania biopsji mięśni.
Autoprzeciwciała w PM/DM
Podobnie jak w innych chorobach układowych tkanki łącznej, w przebiegu PM/DM stwierdza się występowanie autoprzeciwciał. Występują one u około 60% chorych z PM/DM. Rola przeciwciał nie jest do końca poznana. Wiadome jest, że obecność niektórych z nich jest związana z określonymi zespołami objawów. Istnieją również dowody, że niektóre z nich mogą brać udział w podtrzymywaniu procesu zapalnego. Zwyczajowo dzieli się przeciwciała na skojarzone z zapaleniami mięśni i towarzyszące zapaleniom mięśni (tab. 1). Wśród przeciwciał skojarzonych wymienia się grupę przeciwciał przeciwko syntetazom aminoacylo-tRNA, przeciwciała anty-Mi 2 oraz anty-SRP.
Tabela 1. Przeciwciała w zapaleniach mięśni.
PrzeciwciałoCzęstość występowania
Swoiste dla zapalenia mięśni:
Przeciwko syntetzom aminoacylo-tRNA
Anty-Jo-1
Anty-PL-7
Anty-PL-12(1)
Anty-PL-12(2)
Anty-OJ
Anty-EJ
Anty-KJ
Przciwciała anty-SRP
Przeciwciała Anty-Mi-2
Przeciwciała towarzyszące zapaleniom mięśni:
Anty-U1-RNP
Anty-Sm
Anty-La (SSB)
Anty-Ro (SSA)
Anty-PM/scl
Anty-U2RNP
Anty-Ku
20-40%
<5%
<5%
<5%
<5%
<5%
<5%
<1%
5-10%
10-25%
<5%
10-20%
10-20%
5-10%
<3%
<5%
Przeciwciała przeciwko syntetazom aminoacylo-tRNA zwane są inaczej przeciwciałami antysyntetazowymi. Najczęściej stwierdza się przeciwciała przeciwko syntetazie histydylowej – anty-Jo-1. Ogółem wykryto przeciwciała dla 7 syntetaz. Z obecnością przeciwciał antysyntetazowych łączy się ściśle występowanie charakterystycznego zespołu klinicznego tzw. zespołu antysyntetazowego. W skład niego wchodzą zapalenie mięśni (u 91% chorych), choroba śródmiąższowa płuc (80%), objaw Raynaud (93%), zapalenie stawów (90%), gorączka (84%), ręce mechanika (21-70%). Powyższe objawy nie różnią się od występujących u chorych bez przeciwciał antysysntetazowych, jednak występują istotnie częściej niż w populacji chorych na PM/DM bez tych przeciwciał (18).
Wymienione objawy pojawić się mogą w różnej kolejności. Zapalenie mięśni może nie być pierwszym, ani głównym objawem zespołu antysyntetazowego. Zespół antysyntetazowy dobrze odpowiada na agresywne leczenie inicjujące, jednak często dochodzi do nawrotów.
Przeciwciała przeciwko cząsteczce rozpoznającej sygnał (anty-SRP) występują u chorych z zapaleniem wielomięśniowym o ostrym, ciężkim przebiegu, ze znacznym osłabieniem zarówno mięśni proksymalnych, jak i dystalnych, z mialgią oraz częstym (od 33% do nawet 100% chorych) zajęciem mięśnia sercowego (19). Istnieją również obserwacje, w których zajęcie serca było rzadziej stwierdzane (0-13%) (20). Rozbieżności te mogą wynikać z niewielkiej liczebności obserwowanych grup i przyjęcia różnych definicji zajęcia serca. Wydaje się jednak, że ta postać, ze wszystkich podtypów serologicznych, jest obarczona najgorszym rokowaniem.
U chorych z obecnymi przeciwciałami anti-Mi-2, które są skierowane przeciwko helikazie, obserwuje się typowe zapalenie skórno-mięśniowe, z dużą wrażliwością na promieniowanie UV. Postać ta względnie dobrze odpowiada na leczenie glikokortykosteroidami.
Przeciwciała towarzyszące zapaleniom mięśni są znacznie mniej swoiste. Najczęściej występuje przeciwciało anty-Ro52. Często występuje ono wraz z przeciwciałami anty-Jo-1. Pomimo mniejszej swoistości, również przeciwciała towarzyszące zapaleniom mięśni są często związane z charakterystycznymi zespołami klinicznymi. I tak przeciwciała anty-PM-scl występują częściej u chorych z zespołem nakładania zapalenia wielomięśniowego i twardziny układowej. Przeciwciało anty-Ku często występuje u chorych z zespołem nakładania tocznia rumieniowatego układowego z PM/DM.
W ostatnich latach odkryto nowe przeciwciała w przebiegu PM/DM:
– przeciwciało przeciwko syntetazie fenyloanalyno-tRNA (anty-Zo) (21),
– przeciwciało dla polipeptydu o masie 140 kD (anty-CADM-140) stwierdzane u około 20% chorych z dermatomyositis sine myositis (22),
– przeciwciało przeciwko ubikwitynopodobnemu małemu białku modyfikującemu (anti-small ubiquitin-like modifier antibody; anty-SUMO-1) stwierdzane u chorych z ciężkim przebiegiem zmian skórnych i śródmiąższową chorobą płuc (23),
– przeciwciało przeciwko białku jądrowemu o masie 155 i 140 kD (anty-155/140 kD), które wydaje się ściśle związane z DM w przebiegu choroby nowotworowej (24).
Nie ma dotychczas na rynku standardowych testów wykrywających te przeciwciała, a ich rola w etiopatogenezie i diagnostyce wymaga dalszych badań.
Podsumowując, autoprzeciwciała w PM/DM mają nie tylko znaczenie diagnostyczne, ale także prognostyczne.
Zapalenia mięśni a choroby nowotworowe
Związek pomiędzy rozwojem choroby nowotworowej a występowaniem miopatii zapalnej jest znany od początków XX wieku. Jest on szczególnie silny dla zapalenia skórno-mięśniowego.
Jednak w każdym przypadku PM/DM należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku choroby nowotworowej. W różnych grupach chorych na PM/DM donoszono o częstości współistnienia nowotworu wynoszącej od 7 do 24%. Względne ryzyko wystąpienia nowotworu wynosiło od 1,7 do 7,7 i było większe w DM (6,2-7,7) niż w PM (1,7-2,1) (25, 26). Obserwuje się różne typy nowotworów: raka jajnika, raka sutka, narządów rodnych, przewodu pokarmowego, nerki. Nie ustalono standardowego postępowania przesiewowego u chorych z DM. Najistotniejsze jest dokładne badanie podmiotowe i przedmiotowe, na podstawie którego lekarz prowadzący musi ustalić dalsze postępowanie diagnostyczne.
Rozpoznanie
Rozpoznanie ustala się na analizie objawów klinicznych, laboratoryjnych, badania elektromiograficznego oraz histopatologicznego.
W elektromiografii stwierdza się cechy pierwotnego uszkodzenia mięśni: potencjały fibrylacyjne w spoczynku, potencjały motoryczne o niskiej amplitudzie ze skróconym czasem trwania i zwiększonym odsetkiem jednostek polifazowych przy małym skurczu, a przy maksymalnym skurczu cechy patologicznej interferencji. Badanie powinno obejmować mięśnie dystalne i proksymalne kończyn. W przypadku braku zmian w tej lokalizacji proponuje się badanie mięśni osiowych.
W badaniu histopatologicznym w mikroskopie świetlnym stwierdza się jednojądrzaste nacieki zapalne. W PM naciek zapalny jest zlokalizowany w obrębie pęczków mięśniowych i tworzą go głównie limfocyty T cytotoksyczne/supresorowe CD8. Komórki te otaczają włókna mięśniowe i wnikają do komórek mięśniowych. Zanik okołopęczkowy występuje rzadko. W DM w nacieku zapalnym stwierdza się natomiast głównie limfocyty T pomocnicze CD4 i komórki B z markerami aktywacji. Zmiany są zlokalizowane w obszarach okołonaczyniowych i komórki rzadko wnikają do pęczków mięśniowych, natomiast zanik okołopęczkowy jest wyraźny. Śródbłonek ulega przerostowi, co prowadzi do tworzenia zakrzepów i obliteracji naczyń włosowatych. Mikrozawały w mięśniach dają obraz martwicy ze zmianami zwyrodnieniowymi, jak i regeneracji wewnątrz pęczków mięśniowych. Pomocne, choć niepatognomoniczne, jest stwierdzenie ekspresji antygenów zgodności tkankowej na powierzchni miocytów. Mikroskopia elektronowa jest wskazana w przypadkach wątpliwych. Na przykład przy podejrzeniu wtrętowego zapalenia mięśni, bez cech typowych w badaniu klasycznym, albo przy podejrzeniu miopatii niezapalnych.
W ustaleniu rozpoznania często stosuje się kryteria Bohana i Petera (tab. 2) (27). Pomimo wielu istotnych zastrzeżeń oraz kilku propozycji nowych kryteriów, wartość kryteriów Bohena i Petera jest najlepiej udokumentowana. Trwają obecnie prace, koordynowane przez Intenational Assessment and Clinical Studies group (IMACS), mające na celu zdefiniowanie nowych kryteriów, uwzględniających rozwój wiedzy na temat miopatii zapalnych.
Tabela 2. Kryteria diagnostyczne PM/DM (Bohan A., Peter J.B., 1975).
Kryteria diagnostyczne PM/DM (Bohan A., Peter J.B., 1975)
Postępujące symetryczne osłabienie mięśni pasa barkowego i biodrowego
Typowe dla zapalenia mięśni zmiany histologiczne
Zwiększona w surowicy aktywność CPK i/lub aldolazy
Zmiany EMG o cechach pierwotnego uszkodzenia mięśni
Typowe zmiany na skórze (objaw Gottrona, heliotropowy rumień powiek, rumień dekoltu lub ramion).
RozpoznaniePewnePrawdopodobneMożliwe
Ilość objawów
PM432
DM3-421
Oraz charakterystyczne zmiany skórne
W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić szereg chorób, w których może występować osłabienie lub/i cechy uszkodzenia mięśni prążkowanych. Należy wymienić tu choroby metaboliczne, wraz z zaburzeniami wydzielania hormonów, choroby zakaźne, toksyczny wpływ leków i innych substancji chemicznych. Należy pamiętać, że są to choroby rzadkie. Jeżeli chory nie prezentuje typowych dla PM/DM objawów, należy w pierwszym rzędzie brać pod uwagę inne przyczyny uszkodzenia mięśni.
Leczenie i rokowanie
Podstawy leczenia PM/DM są głównie empiryczne, bowiem nie były przeprowadzone badania zgodne z nowoczesną metodyką. Proponowany schemat leczenia przedstawiony został w tabeli 3.
Tabela 3. Leczenie DM/PM.
1. Leczenie pierwszego rzutu:
Prednison: 1 mg/kg m.c. na dobę przez 6 tygodni, następnie dawka stopniowo redukowana
W razie ostrego lub ciężkiego początku choroby lub w razie braku poprawy:
Metylprednisolon: 0,5-1,0 g i.v. (pulsy – 3 dni), a następnie prednison w dawce 30-40 mg/dobę
2. Leczenie drugiego rzutu:
W razie braku poprawy po 4-6 tygodniach lub zaostrzenia po zmniejszeniu dawki prednisonu dołączyć do leczenia glikokortykosteroidami:
– Metotreksat 10-25 mg 1x w tygodniu (p.o. lub i.m.)
lub
– Azatioprina 1,5-2 mg / kg m.c. na dobę lub
– Cyklofosfamid 1 g / miesiąc (i.v. lub p.o.) – leczenie z wyboru u chorych z zajęciem płuc i z objawami zapalenia naczyń
lub
– Cyklosporyna A 3-5 mg / kg m.c. na dobę
Uwaga:
Leczenie lekami cytotoksycznymi i Cyklosporyną A można rozważyć wcześnie, w celu możliwości szybszego zmniejszania dawki sterydów, lub u chorych z ciężkim przebiegiem choroby.
3. Leczenie trzeciego rzutu
– W przypadku ciężkiego przebiegu i braku poprawy po ww. leczeniu należy dodać dożylne preparaty immunoglobulin: od dawki 0,2-0,4 g/ kg m.c. na dobę w czasie 3-5 dni, przez 3-8 miesięcy.
Uwaga:
Leczenie immunoglobulinami można zastosować jako leczenie 2-go rzutu w przypadkach opornych lub o ciężkim przebiegu, a także w przypadku, gdy leczenie lekami cytostatycznymi lub cyklosporyną A jest przeciwwskazane.
– W przypadku uporczywych zmian skórnych Chlorochina 250 mg/dobę lub Hydroxychlorochina 200-400 mg/d
Podstawą leczenia pozostają glikokortykosteroidy (GKS), stosowane najczęściej doustnie. Standardową dawką inicjującą jest 1 mg/kg/dobę, dawkę powyższą zaleca się stosować przez ok. miesiąc, a następnie stopniowo redukować. W cięższych przypadkach można leczenie rozpocząć od podania dożylnego metylprednisolonu w większych dawkach. Wprowadzenie GKS do standardowego postępowania u chorych z PM/DM dramatycznie zmieniło rokowanie.
Do innych leków immunosupresyjnych mających najlepiej udokumentowane działanie w PM/DM należą metotreksat, cyklosporyna oraz azatiopryna. Skuteczność metotreksatu jako dodatku do standardowego leczenia GKS wykazano w kilku małych próbach (28, 29). Zwykle stosowane dawki zawierają się w przedziale 7,5-25 mg raz w tygodniu. Metotreksat, poza GKS, jest lekiem najczęściej i najdłużej stosowanym. Dlatego uważa się, że powinien być stosowany jako główny lek drugiego rzutu. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą nad zastosowaniem azatiopryny w PM/DM w 3-miesięcznym okresie obserwacji nie zauważono istotnej statystycznie różnicy skuteczności w porównaniu do monoterapii GKS. Jednak w otwartej przedłużonej próbie wykazano, że chorzy leczeni terapią skojarzoną mają lepszą siłę mięśniową oraz wymagają mniejszej dawki sterydów (30). Cyklosporyna C była oceniana w kilku małych badaniach klinicznych z otwartą próbą. Wykazano jej korzystne działanie u chorych z ILD w przebiegu zapalenia mięśni. W otwartym badaniu porównującym metotreksat do cyklosporyny, u chorych leczonych również GKS, wyniki były nieco lepsze dla metotreksatu (29). Z innych leków immunosupresyjnych stosowano skutecznie w małych grupach chorych nie reagujących na leczenie standardowe mykofenalat mofetilu lub cyklofofamid (31, 32).
Pomimo braku danych z badań klinicznych coraz częściej sugeruje się wczesne rozpoczynanie terapii skojarzonej w celu szybszego uzyskania remisji oraz zmniejszenia dawki GKS. W małym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą wykazano skuteczność powtarzanych wlewów z immunoglobuliny ludzkiej (33). Jednak ze względu na konieczność stosowania dużych dawek oraz długi czas leczenia jego koszty są ekstremalnie wysokie. Dlatego postępowanie takie może być zarezerwowane dla szczególnie opornych na leczenie chorych, albo dla chorych z istotnymi przeciwskazaniami do standardowego postępowania.
Istnieją teoretyczne przesłanki dla zastosowania leków biologicznych w leczeniu PM/DM. Wiadomo, że TNF-alfa pobudza ekspresję antygenów zgodności tkankowej na miocytach, co może mieć znaczenie dla podtrzymywania zapalenia. Wykazano również ekspresję TNF-alfa w tkance mięśniowej od chorych na PM/DM (34). Brak jest randomizowanych badań klinicznych, jednak donoszono o przypadkach skuteczności infliksimabu oraz etanerceptu w opornych przypadkach miopatii zapalnych (35, 36). Niestety w opublikowanej niedawno pracy, przedstawiającej serię 5 chorych leczonych etanerceptem, doniesiono o zaostrzeniu u wszystkich pacjentów (37). Rituksimab był zastosowany zarówno w DM, jak i w PM w małych otwartych próbach (38, 39). Istnieją podstawy teoretyczne zastosowania tego leku w DM, z powodu udowodnionego istotnego udziału limfocytów B w patogenezie. Aktualnie trwa duże wieloośrodkowe badanie nad zastosowaniem rituksimabu w leczeniu opornego DM. Ponieważ zaplanowano włączenie dość dużej ilości chorych, wyników należy oczekiwać za kilka lat. Opublikowano wyniki pilotażowego badania z zastosowaniem eculizumabu – przeciwciała przeciwko składowej C5 dopełniacza. Wstępne wyniki wskazały na poprawę w zakresie zmian skórnych i ogólnej oceny lekarza w porównaniu do placebo (40).
Na potwierdzenie skuteczności nowych metod terapeutycznych trzeba będzie jeszcze poczekać.

**Praca dedykowana Panu Profesorowi Eugeniuszowi J. Kucharzowi z okazji sześćdziesiątych urodzin.
Piśmiennictwo
1. Wortmann RL: Inflamatory diseases of muscle and other myopathies. [W:] Kelley’s Textbook of Rheumatology. WB Saunders Comp 2001.
2. Hausmanowa-Petrusewicz I, Kowalska-Oledzka E, Miller FW et al.: Clinical, serologic, and immunogenetic features in Polish patients with idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Rheum 1997; 40:1257-1266.
3. Love LA, Leff RL, Fraser DD et al.: A new approach to the classification of idiopathic inflammatory myopathy: myositis-specific autoantibodies define useful homogeneous patient groups. Medicine 1991; 70: 360-374.
4. Miller FW: Humoral immunity and immunogenetics in the idiopathic inflamatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 1991; 3: 902 .
5. Orlandi V, Campieri C, Mosconi G et al.: Tacrolimus-associated myositis: a case report in a renal transplant patient. Transplant Proc 2004; 36: 708-710.
6. Love LA, Weinberg CR, McConnaughey DR et al.: Ultraviolet radiation intensity predicts the relative distribution of dermatomyositis and anti-Mi-2 autoantibodies in women. Arthritis Rheum 2009; 60: 2499-2504.
7. Leff RL, Love LA, Miller FW et al.: Viruses in idiopathic inflammatory myopathies: absence of candidate viral genomes in muscle. Lancet 1992; 339: 1192-1195.
8. Kissel JT, Mendell JR, Rammohan KW: Microvascular deposition of complement membrane attack complex in dermatomyositis. N Engl J Med 1986; 314: 329-334.
9. Emslie-Smith AM, Arahata K, Engel AG: Major histocompatibility complex class I antigen expression, immunolocalization of interferon subtypes, and T cell-mediated cytotoxicity in myopathies. Hum Pathol 1989; 20: 224-231.
10. Keller CW, Fokken C, Turville SG et al.: TNF-alpha induces macroautophagy and regulates MHC class II expression in human skeletal muscle cells. J Biol Chem 2010 Oct 27.
11. Gregersen N, Bross P: Protein misfolding and cellular stress: an overview. Methods Mol Biol 2010; 648: 3-23.
12. Schnabel A, Reuter M, Biederer J et al.: Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis: clinical course and response to treatment. Semin Arthritis Rheum 2003; 32: 273-284.
13. Fathi M, Dastmalchi M, Rasmussen E et al.: Interstitial lung disease, a common manifestation of newly diagnosed polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 297-301.
14. Targoff I: Polymyositis and dermatomyositis in adult. [W:] Oxford textbook of rheumatology. Oxford 2004
15. Swash M, Brown MM, Thakkar C: CT muscle imaging and the clinical assessment of neuromuscular disease. Muscle Nerve 1995; 18: 708-714.
16. Reimers CD, Fleckenstein JL, Witt TN et al.: Muscular ultrasound in idiopathic inflammatory myopathies of adults. J Neurol Sci 1993; 116: 82-92.
17. Fujitake J, Ishikawa Y, Fujii H et al.: Magnetic resonance imaging of skeletal muscles in the polymyositis. Muscle Nerve 1997; 20:1463-1469.
18. Mielnik P, Wiesik-Szewczyk E, Olesinska M et al.: Clinical features and prognosis of patients with idiopathic inflammatory myopathies and anti-Jo-1 antibodies. Autoimmunity 2006; 39: 243-247.
19. Maugars YM, Berthelot JM, Abbas AA et al.:Long-term prognosis of 69 patients with dermatomyositis or polymyositis. Clin Exp Rheumatol 1996; 14: 263-274.
20. Pachman LM, Miller FW: Idiopathic inflamatory myopathies: dermatomyositis, polymyositis, and related disorders. [W:] Samter’s Immunologic Diseases; Lippincott Williams & Wilkins 2001.
21. Betteridge Z, Gunawardena H, North J et al.: Anti-synthetase syndrome: a new autoantibody to phenylalanyl transfer RNA synthetase (anti-Zo) associated with polymyositis and interstitial pneumonia. Rheumatology (Oxford). 2007; 46: 1005-1008.
22. Nakashima R, Imura Y, Kobayashi S et al.: The RIG-I-like receptor IFIH1/MDA5 is a dermatomyositis-specific autoantigen identified by the anti-CADM-140 antibody. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 433-440.
23. Betteridge Z, Gunawardena H, North J et al.: Identification of a novel autoantibody directed against small ubiquitin-like modifier activating enzyme in dermatomyositis. Arthritis Rheum 2007 56: 3132-3137.
24. Kaji K, Fujimoto M, Hasegawa M et al.: Identification of a novel autoantibody reactive with 155 and 140 kDa nuclear proteins in patients with dermatomyositis: an association with malignancy. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 25-28.
25. Stockton D, Doherty VR, Brewster DH: Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis, and follow-up implications: a Scottish population-based cohort study. Br J Cancer 2001, 85: 441-445.
26. Buchbinder R, Forbes A, Hall S et al.: Incidence of malignant disease in biopsy-proven inflammatory myopathy. A population-based cohort study. Ann Intern Med 2001; 134: 1087-1095.
27. Bohan A, Peter JB, Bowman RL, Pearson CM: Computer-assisted analysis of 153 patients with polymyositis and dermatomyositis. Medicine (Baltimore) 1977; 56: 255-286.
28. Dalakas MC: Current treatment of the inflamatory myopathies. Curr Opin Rhematol 1994; 6: 595-601.
29. Vencovsky J, Jarosova K, Machacek S et al.: Cyclosporine A versus methotrexate in the treatment of polymyositis and dermatomyositis. Scand J Rheumatol 2000; 29: 95.
30. Bunch TW: Prednisone and azathiopryne for polymyositis. Arthritis Rheum 1981; 24: 45-48.
31. Chwalińska-Sadowska H, Małdykowa H: Polymyositis/Dermatomyositis: 25 years follow-up of 50 patients. Analisis of clinical sympthoms and signs and result of laboratory test. Materia Medica Polona 1990; 22: 205-215.
32. Kucharz EJ, Widuchowska M, Kopeć-Mędrek M, Kotulska A: Leczenie chorych na zapalenie wielomięśniowe, skórno-mięśniowe I zapalenie mięśni z ciałkami wtrętowymi. Reumatologia 2010; 48, 188-193.
33. Dalakas MC: The role of high-dose immune globulin intravenous in the treatment of dermatomyositis. Int Immunopharmacol 2006; 6: 550-556.
34. Lundberg I, Ulfgren AK, Nyberg P et al.: Cytokine production in muscle tissue of patients with idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Rheum 1997; 40: 865-874.
35. Sprott H, Glatzel M, Michel BA: Treatment of myositis with etanercept (Enbrel), a recombinant human soluble fusion protein of TNF-alpha type II receptor and IgG1. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 524-526.
36. Dastmalchi M, Grundtman C, Alexanderson H et al.: A high incidence of disease flares in an open pilot study of infliximab in patients with refractory inflammatory myopathies. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1670-1677.
37. Iannone F, Scioscia C, Falappone PC et al.: Use of etanercept in the treatment of dermatomyositis: a case series. J Rheumatol 2006; 33: 1802-1804.
38. Lambotte O, Kotb R, Maigne G et al.: Efficacy of rituximab in refractory polymyositis. J Rheumatol 2005; 32: 1369-1370.
39. Levine TD: Rituximab in the treatment of dermatomyositis: an open-label pilot study. Arthritis Rheum 2005; 52: 601-607.
40. Kaplan M: Eculizumab (Alexion). Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 1017-1023.
otrzymano: 2011-05-11
zaakceptowano do druku: 2011-06-02

Adres do korespondencji:
*Hanna Chwalińska-Sadowska
Klinika i Poliklinika Układowych Chorób Tkanki Łącznej, Instytut Reumatologii
ul. Spartańska 1, 02-637 Warszawa
tel./fax: (22) 856-94-20; 844-57-26
e-mail: hanna.chwalinska-sadowska@ir.ids.pl

Postępy Nauk Medycznych s2/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych