Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s2/2011, s. 11-14
*Jacek Szechiński
Leczenie biologiczne w reumatologii**
Treatment with biologics in rheumatology
Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Piotr Wiland
Streszczenie
Leki biologiczne zostały wprowadzone do leczenia zapalnych chorób stawów pod koniec XX wieku. Dzięki wcześniejszemu poznaniu kluczowych szlaków przebiegu procesu zapalnego, leki biologiczne zostały ukierunkowane na zahamowanie lub spowolnienie jego rozwoju. Leki biologiczne nie spełniają kryteriów, które przypisujemy idealnemu lekowi tj. nie działają na przyczynę choroby, której zresztą nie znamy. Działają natomiast na jej objawy, hamują zapalenie, łagodzą ból, zapobiegają destrukcji tkanek.
W reumatologii określa się wprowadzenie leków biologicznych jako kolejny „krok milowy” po poprzednim zastosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych i hormonów kory nadnerczy.
Summary
Biological agents were introduced to treatment of the inflammatory joint diseases at the end of the twentieth century. With prior knowledge of the key routes of inflammatory process, biological agents have been directed to inhibition or slowing of inflammation. Currently, they do not meet the perfect drug criteria i.e. they do not remove the cause of the disease which still remains unknown. However they reduce its symptoms by inhibiting inflammation, relieving pain and eventually preventing tissue destruction.
Biological agents are considered to be the next milestone in rheumatology after non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids introduction.
Na przełomie XX i XXI wieku w leczeniu zapalnych chorób stawów nastąpił szybki postęp, który zawdzięczamy rozwojowi biochemii, immunologii, biologii molekularnej, genetyki i biotechnologii. Wprawdzie patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów (rzs), młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (mizs) oraz spondyloartropatii zapalnych nie została ostatecznie wyjaśniona, jednak uzyskano nowe informacje dotyczące przebiegu samego procesu zapalnego. Wyjaśniono rolę poszczególnych komórek, mechanizmy interakcji międzykomórkowych, szlaków sygnalizacyjnych oraz rolę cytokin w inicjacji, podtrzymywaniu lub wygaszaniu zapalenia. Wykazanie, że molekuła czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) stoi na szczycie kaskady cytokin prozapalnych, skierowało badaczy na drogę uzyskania antagonistów (inhibitorów) tej cytokiny.
W 1989 r. Brennan i wsp. (1) wykonali proste doświadczenie na synowiocytach in vitro, w którym wykazali, że blokada TNF-α wiedzie do zahamowania produkcji interleukiny-1.Wkrótce potem Ravinder Maini i wsp. (cyt. wg 2)zastosowali inhibitor TNF-α w eksperymentalnym zapaleniu stawów u zwierząt, a następnie po uzyskaniu korzystnych wyników u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.
Zastosowanie inhibitorów cytokin prozapalnych w leczeniu zapaleń stawów to jeden z „kamieni milowych” w tej dziedzinie, porównywalny z odkryciem kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz hormonów kory nadnerczy w hamowaniu zapalenia. W przypadku NLPZ najpierw zastosowano leki i wykazano ich korzystny wpływ na ograniczenie zapalenia i redukcję bólu, a dopiero później poznano mechanizm ich działania polegający na supresji syntezy prostaglandyn przez inhibicję enzymu cyklooksygenazy (nagroda Nobla dla Johna Vaina). Podobnie w 1948 r. Philip S. Hench, opierając się na badaniach molekularnych Edwarda Kendalla i Tadeusza Reichsteina zastosował po raz pierwszy kortyzon u chorej na rzs, uzyskując spektakularną poprawę. Następnie w Mayo Clinic w otwartej próbie klinicznej przeprowadzono badania u 16 pacjentów z rzs i po przedstawieniu wyników Hench i Kendall i Reichstein w 1950 r. uzyskali nagrodę Nobla. Obecnie w leczeniu procesów zapalnych stosuje się steroidy, mimo że mechanizm ich działania nie został dokładnie wyjaśniony.
Skuteczność inhibitorów TNF-α w leczeniu chorych na rzs, mizs, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i łuszczycowe zapalenie stawów została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych i dzięki postępom technik obrazowania może być dokładniej monitorowana (2).
Określenie „leki biologiczne” zostało przyjęte z języka angielskiego „biologics” i obejmuje substancje białkowe uzyskane na drodze inżynierii molekularnej, które posiadają właściwości hamowania lub modyfikacji poszczególnych ogniw procesu zapalnego. Leki biologiczne to strukturalnie przede wszystkim przeciwciała monoklonalne i białka fuzyjne, rzadziej cytokiny lub ich receptory (3). Początkowo uzyskano przeciwciała mysie, które ze względu na indukowanie u ludzi przeciwciał antymysich oraz występowanie innych objawów niepożądanych, starano się drogą inżynierii genetycznej poddać „humanizacji”. Obecnie w terapii rzs stosuje się przeciwciała monoklonalne zawierające około 25% przeciwciał mysich (infliksymab), około 5% przeciwciał mysich (certolizumab) oraz czysto ludzkie przeciwciała (adalimumab (3) i golimumab (4)). Następnym etapem tworzenia leków biologicznych było wyprodukowanie białek fuzyjnych. Białka te składają się z fragmentu Fc przeciwciała (zwykle klasy IgG), dzięki któremu białko łączy się z komórkami efektorowymi układu immunologicznego (np. makrofagami) oraz wybranej cząsteczki o określonych właściwościach receptora wiążącego daną cytokinę. Przykładem jest etanercept (5).
Kolejną próbą mającą na celu poprawę bezpieczeństwa i skuteczności leku biologicznego jest usunięcie fragmentu Fc i połączenie humanizowanego fragmentu Fab´ z cząsteczką glikolu polietylenowego (pegylowanie). Takim lekiem jest certolizumab pegol. Lek dzięki obecności glikolu polietylenowego PEG podlega dystrybucji do wszystkich istotnych narządów, ale nie przenika przez barierę krew-mózg (6). Ponadto lek pozwala na uniknięcie potencjalnych zjawisk zachodzących przy udziale Fc, takich jak cytotoksyczność zależna od dopełniacza (CDC) i cytotoksyczność zależna od przeciwciał (ADCC) (6).
Oprócz przeciwciał monoklonalnych (mab) i białek fuzyjnych (cept) działających bezpośrednio na cytokiny prozapalne lub na ich receptory, leki biologiczne mogą oddziaływać na subpopulacje komórkowe np. rituksymab na limfocyty B (posiadające na błonie komórkowej białko CD20) – indukuje ich apoptozę i reakcje cytotoksyczności z udziałem układu dopełniacza (3).
Po uzyskaniu informacji, że pełna aktywacja limfocyta T wymaga oprócz pierwszego sygnału, w którym bierze udział komórka prezentująca antygen w połączeniu z cząsteczkami MHC, także drugiego sygnału aktywacji uwarunkowanego połączeniem między CD80/CD86 na powierzchni komórki prezentującej antygen i CD28 na limfocycie, został zsyntetyzowany abatacept (białko fuzyjne złożone z fragmentu antygenu CTLA-4 oraz Fc ludzkiej IgG1, mający właściwości hamowania interakcji międzykomórkowej opisanej wyżej (3).
Przykładem leków działających bezpośrednio na cytokiny prozapalne lub ich receptory są: anakinra – antagonista receptora interleukiny-1 oraz tocilizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi interleukiny-6 (7).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2011-05-11
zaakceptowano do druku: 2011-06-02

Adres do korespondencji:
*Jacek Szechiński
ul. Borowska 213, 50-556 Wrocław
tel. (71) 734-33-00
e-mail: sekreum@reum.am.wroc.pl

Postępy Nauk Medycznych s2/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych