Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s2/2011, s. 34-38
*Jacek Pazdur
Niesteroidowe leki przeciwzapalne – wciąż jeszcze nie zamknięty rozdział farmakologii**
Non-steroid anti-inflammatory drugs – the chapter of pharmacology that is not closed yet
Instytut Reumatologii w Warszawie
Dyrektor Instytutu: dr med. Andrzej Włodarczyk (urlop bezpłatny) wz. prof. dr hab. med. Jerzy Stelmachów
Streszczenie
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) syntetyzowane i stosowane w praktyce lekarskiej są od ponad stu lat, a mimo to wciąż są przedmiotem badań i publikacji pojawiających się w piśmiennictwie medycznym. Dzieje się tak dlatego, że dobrej skuteczności tych leków wykazujących działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe towarzyszą liczne, często poważne objawy działania niepożądanego. Przy obecnym stanie wiedzy niestety nie ma preparatu NLPZ, którego stosowanie byłoby całkowicie bezpieczne. Celem artykułu jest przedstawienie przyczyn działania niepożądanego NLPZ i propozycji postępowania umożliwiającego uzyskanie korzystnego efektu leczenia przy niskim ryzyku działania niepożądanego. Postępowanie takie wydaje się konieczne do czasu wykrycia nowego NLPZ, który w sposób selektywny będzie hamował indukcję syntazy cyklooksygenazy wyłącznie w komórkach efektorowych gromadzących się w ognisku zapalnym.
Summary
Although non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) are synthetised and used in medical practice since more than one hundred years, they are still a subject of investigations and publications in medical literature. It is resulted from association of beneficial anti-inflammatory and analgesic effects of these drugs and numerons adverse and commonly serious effects. However there is no substance among the NSAIDs that could be used as a safe drug. The aim of this paper is presentation of mechanism of adverse events caused by NSAIDs and the proposals of treatment that would enable to achieve the benefit along with low risk of adverse events. That kind of treatment seems to be necessary in anticipation of a new NSAID that would selectively block the synthase of cyclooxigenase exclusively in the effector cells that infiltrate the inflammatory focus.
W odpowiedzi na stymulację przez czynniki obce, zagrażające uszkodzeniem tkanek w ustroju człowieka wzbudzona zostaje reakcja zapalna. Ten powszechnie pojawiający się proces był znany i opisywany już w czasach starożytnych. Bez względu na naturę bodźca, który może wywołać odpowiedź nieswoistą lub swoistą, z gromadzących się komórek tworzących ognisko zapalne uwalniane są mediatory wykazujące różnorodną aktywność biologiczną. Produkowane wśród nich czynniki stymulujące receptory czuciowe neuronów powodują odczuwanie bólu, co zmusza chorego do poszukiwania pomocy. W tym przypadku ból jest sygnałem ochraniającym chorego, bowiem profesjonalna pomoc jest w stanie często usunąć przyczynę zapalenia. Jeśli jednak przyczyny nie udaje się usunąć natychmiast, konieczne staje się stosowanie leków przeciwzapalnych i przeciwbólowych. Truizmem stało się powiedzenie, że życie w bólu się rodzi i w bólu się kończy. Stąd walka z bólem jest tematem stale aktualnym i nie ma chyba miesiąca, by gdzieś w piśmiennictwie medycznym nie pojawił się artykuł na temat niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). W piśmiennictwie polskim prace przeglądowe na temat NLPZ lub ich roli w zwalczaniu bólu ukazują się w ostatnim dziesięcioleciu niemal co roku (1-5). Czy można jeszcze na ten temat pisać i nie być oskarżonym o plagiat, czy można powiedzieć jeszcze coś nowego? Otóż o ile na temat farmakologii i farmakokinetyki tych leków można przeczytać w podręcznikach prawie wszystko, bo nikt w nauce nie odważy się powiedzieć, że wie już wszystko, to wciąż pozostaje do rozwiązania wiele problemów klinicznych. Klinika to nie laboratorium, w którym można powtarzać raz wykonany eksperyment. Różnorodność czynników zmiennych w ustroju człowieka sprawia, że ten sam lek podany w tej samej dawce i tą samą drogą z tych samych wskazań dwóm różnym osobom może nie wykazywać oczekiwanego identycznego skutku, a co gorsze – stać się przyczyną objawów niepożądanych. Wobec znacznej liczby preparatów o różnej strukturze molekularnej wchodzących w skład grupy określonej nazwą NLPZ wiedzą, którą musi posiadać lekarz zlecający lek z tej grupy choremu jest to: komu?, jaki?, w jakiej dawce?, jaką drogą? i jak długo? można podawać określony preparat, by uzyskać skuteczność, a uniknąć działań niepożądanych.
Pierwsze z pytań jest najłatwiejsze, bo jeśli lek podaje się zgodnie ze wskazaniami to jest oczywiste, że NLPZ otrzymują pacjenci z rozpoznaniem choroby zapalnej. W niektórych jednostkach chorobowych, w szczególności w reumatologii, leki te wciąż pełnią rolę leków podstawowych, w innych wykorzystywane są jako leki pomocnicze. Jednostkami chorobowymi z dziedziny reumatologii, w których NLPZ podawane są jako lek podstawowy są:
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa – ale z wyraźnym zastrzeżeniem, że chodzi o postać bez zajęcia stawów obwodowych i/lub narządów wewnętrznych, i przebiegające z niskimi wartościami wskaźników laboratoryjnych aktywności zapalnej. Stanowisko to może jednak wkrótce ulec zmianie, bowiem w ostatnich latach po wprowadzeniu do terapii preparatów biologicznych anty-TNFα, rozważa się możliwość stosowania tych leków we wczesnym okresie choroby, gdy zmiany zapalne w stawach krzyżowo-biodrowych można dostrzec tylko w obrazie tomografii rezonansu magnetyczno-jądrowego.
Choroby reumatyczne tkanek miękkich układu ruchu. Nazwa obejmuje niejednorodną grupę zapalnych chorób, obejmujących tkanki okołostawowe, których wspólną cechą jest dotkliwy ból nasilający się przy ruchu. Stan zapalny w tych tkankach może być inicjowany przez uraz, liczne mikrourazy lub tworzące się zmiany zwyrodnieniowe. Wymienić tu można: zapalenie kaletek (najczęstsze to – podbarkowa, stawu łokciowego, kulszowa, przed-rzepkowa i ścięgna Achillesa), zapalenie ścięgien (najczęstsze – stożka ścięgien mięśni rotatorów barku, pochewek ścięgien nadgarstka, ścięgien rzepki), zapalenie zlepne torebki stawu ramiennego oraz zapalenia przyczepów ścięgien, czyli entezopatie (najczęstsze – nadkłykcia kości ramiennej bocznego i przyśrodkowego).
Choroba zwyrodnieniowa stawów w okresach aktywności zapalnej. Poza tymi okresami preferowane są leki przeciwbólowe (szczególnie paracetamol).
Ból odczuwany przez pacjenta w przebiegu toczącego się w tkankach zapalenia jest powodem stosowania NLPZ jako leków wspomagających leczenie podstawowe praktycznie we wszystkich zapalnych chorobach reumatycznych. Warto też wspomnieć o przeciwgorączkowym efekcie działania NLPZ, co wykorzystuje się w leczeniu pacjentów z chorobą Stilla.
Najtrudniejsze pytanie, na które nie ma jeszcze ostatecznej odpowiedzi to: który z licznych dostępnych preparatów NLPZ wybrać dla konkretnego chorego. Dla dokonania właściwego wyboru niezbędna jest z jednej strony wiedza o farmakokinetyce wybranego leku, jego działaniu niepożądanym i interferencji z innymi lekami, a z drugiej strony właściwa ocena stanu chorego, a w szczególności zdolności metabolizowania i wydalenia leku z ustroju. Odpowiedź na pierwszą część zadania można znaleźć w licznych publikacjach cytowanych także w tej pracy. Wybierając lek należy wiedzieć:
– czy mamy do czynienia z lekiem, czy pro-lekiem, który do postaci aktywnej metabolizowany jest najczęściej w wątrobie;
– jaki jest czas półtrwania leku w ustroju;
– jaki jest mechanizm działania leku.
Niektóre preparaty (np. nabumeton) wykazują słabsze działanie przeciwzapalne niż ich metabolity, stąd przy zmniejszonej sprawności układu enzymatycznego komórki wątrobowej efekt leczenia może być gorszy od oczekiwanego.
Szereg czynników wpływa na czas półtrwania NLPZ w ustroju. Stosunkowo najmniejsze znaczenie ma biodostępność leku, ponieważ po podaniu doustnym wchłaniają się łatwo. W osoczu w 50-90% wiążą się z albuminami, a siła tego wiązania w głównej mierze determinuje zarówno czas przebywania leku w krążeniu, jak i konkurencyjne wypieranie innych leków z połączenia z białkami, a zatem interferencję z innym prowadzonym równolegle leczeniem (6). Stąd też u osób z hypoalbuminemią efekt działania NLPZ może być słabszy. Niewielka ilość NLPZ wydalana jest w postaci niezmienionej w moczu, natomiast większość metabolizowana jest w wątrobie (najczęściej wiązana z kwasem glukuronowym) i wydalana przez nerki. Część metabolitów wydalana jest w żółci do jelit. Dla celów praktycznych wyróżnia się więc NLPZ o krótkim czasie półtrwania (do 6 godz.) i długim. Do tej pierwszej grupy spośród częściej stosowanych w Polsce preparatów należą:
– Kwas acetylosalicylowy,
– Diklofenak,
– Ketoprofen,
– Ibuprofen,
– Indometacyna,
– Lornoksykam.
Wśród preparatów drugiej grupy znajdują się:
– Celekoksyb,
– Naproksen,
– Meloksykam,
– Nabumeton,
– Piroksykam (powyżej 24 godz.).
Kolejny podział klasyfikacyjny NLPZ wynika z ich mechanizmu działania, który poznany został pod koniec ubiegłego wieku (7). Stwierdzono wówczas, że pod wpływem bodźców zapalnych oprócz wzrostu aktywności cyklooksygenazy-1 (COX-1) odpowiedzialnej za przemianę kwasu arachidonowego do prostaglandyn, indukowana jest w komórkach efektorowych ogniska zapalnego izoforma tego enzymu – cyklooksygenaza-2 (COX-2). Wydawało się zatem, że wystarczy wyprodukować preparat, który będzie selektywnym inhibitorem COX-2, by uzyskać efekt przeciwzapalny leku, nie zaburzając jednocześnie fizjologicznej roli COX-1. Niestety brzydka rzeczywistość bezlitośnie weryfikuje genialne pomysły i po próbach klinicznych okazało się, że chociaż leki te rzeczywiście w istotny sposób zmniejszyły zagrożenie wystąpienia powikłań po leczeniu NLPZ ze strony przewodu pokarmowego, to jednocześnie zwiększyły zagrożenie ze strony układu sercowo-naczyniowego (8). Błąd wynikł z błędnego założenia, że COX-2 jest enzymem indukowanym wyłącznie przez proces zapalny.
Obecnie wiadomo, że COX-2 fizjologicznie produkowana w komórkach śródbłonka naczyniowego, komórkach nerek, narządu rodnego i układu nerwowego odgrywa istotną rolę w prawidłowej funkcji ustroju. W ośrodkowym układzie nerwowym wykryto ponad to cyklooksygenazę nazwaną COX-3, której struktura molekularna nieznacznie tylko różni się od COX-1. Sądzi się, że jest ona odpowiedzialna za ośrodkową percepcję bólu. Inhibitorem tej izoformy COX jest paracetamol (9). Klasyfikacja NLPZ oparta na stopniu selektywności działania w stosunku do COX-1 lub COX-2 ma więc istotne znaczenie dla wyboru leku dla chorego, u którego istnieją konkretne zagrożenia działania niepożądanego tych leków. Klasyfikację najczęściej stosowanych w praktyce NLPZ przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Klasyfikacja NLPZ uwzględniająca mechanizm działania tych leków.
Preferencyjne
Inhibitory COX-1
Działanie
nieselektywne
Preferencyjne
Inhibitory COX-2
Selektywne
Inhibitory COX-2
kwas acetylosalicylowy
indometacyna
ketoprofen
acemetacin
diklofenak
ibuprofen
naproksen
nabumeton
lornoksykam
piroksykam
meloksykam
nimesulid (*)
celekoksyb
rofekoksyb (**)
Legenda: *ograniczone wskazania
**lek wycofany z produkcji w 2004 roku.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Wordliczek J, Dobrogowski J: Nieopioidowe leki przeciwbólowe. [W:] Wordliczek J, Dobrogowski J (red.): Leczenie bólu. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007.
2. Głuszko P, Lowenhoff T: 30 lat po odkryciu Johna Vane`a: co wiemy o mechanizmach działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych? Terapia 2001; 6, 27-29.
3. Zubrzycka-Sienkiewicz A: Niesteroidowe leki przeciwzapalne. Lek w Polsce 2002; 12, 66-84.
4. Kucharz EJ: Leczenie bólu w chorobach reumatycznych. Magazyn Medyczny 2004; 9, 21-26.
5. Lisowska B, Rell-Bakalarska M, Rutkowska-Sak L: Niesteroidowe leki przeciwzapalne – blaski i cienie. Reumatologia 2006; 4, 106-111.
6. Kostka-Trąbka, Woroń J: Interakcje leków w praktyce klinicznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006.
7. Frőlich J: A classification of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxygenase isoenzymes. Trends Pharmacol Sci 1997; 18, 30-34.
8. Konstam M, Weir A, Reicin D et al.: Cardiovascular thrombotic events in controlled clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001; 104, 2280-2285.
9. Chandrasekharan N, Dai H, Roos K: COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/anipyreyic drugs: cloning, structure and expression. Proc Natl Acad Sci 2002; 99, 13926-13931.
10. Heerdink E, Leufkens H, Ron M et al.: NSAIDs associated with increased of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch Intern Med 1998; 158,1108-1112.
11. Raskin J: Gastrointestinal effects of nonsteroidal antiinflammatory therapy. Am J Med 1999; 106, S3-S12.
12. Masso Gonzales E, Patrignani P, Tacconelli S et al.: Variability among nonsteroidal aniinflammatory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding. Arthritis Rheum 2010; 62, 592-1601.
13. Fries JF: NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal. J Rheumatol 1991; 18 (suppl. 28), 6-10.
14. Kearney P, Baigent, Goodwin J et al.: Do selective cyclooxygenase-2 inhibitors and traditional non steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Metaanalysis of randomised trials. Brit Med J 2006; 332, 1302-1305.
15. Whelton A: Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiological foundation and clinical implications. Am J Med 1999; 106 (suppl.), 13-18.
16. Rubenstein J, Laine L: The hepatotoxicity of NSAID. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20, 373-380.
17. Woessner K, Simon R, Stevenson D: The safety of celecoxib in patients with aspirin-sensitive asthma. Arthritis Rheum 2002; 46, 2201-2206.
otrzymano: 2011-05-11
zaakceptowano do druku: 2011-06-02

Adres do korespondencji:
*Jacek Pazdur
Instytut Reumatologii w Warszawie
ul. Spartańska 1, 02-637 Warszawa
tel. (22) 844-42-41
e-mail: jacek.pazdur@ir.ids.pl

Postępy Nauk Medycznych s2/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych