© Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2006, s. 45-53
*Małgorzata Michalska-Jakubus1, Tomasz Jakubus2, Dorota Krasowska1
Czerniak – epidemiologia, etiopatogeneza i rokowanie
Malignant melanoma – epidemiology, etiopathogenesis and prognosis
1Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Dermatologii Dziecięcej AM w Lublinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Grażyna Chodorowska
2Klinika Chorób Wewnętrznych, Zawodowych i Toksykologii Instytutu Medycyny Wsi w Lublinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Wojciech Sodolski
Summary
Malignant melanoma is one of the most rapidly increasing cancers worldwide over the last decades. There are about 133 000 new cases of melanoma diagnosed each year. The main and wellknown risk factor for melanoma development is UV irradiation but some genetic predisposition seems to be involved, too. There is still no effective therapy for this tumor, so it is a potentially fatal disease. However there is a chance of complete cure if detected early enough. The future for melanoma vaccines is promising.
This paper will discuss present data about epidemiology. pathogenesis and prognostic factors in malignant melanomas.
Czerniak (łac. melanoma malignum) jest nowotworem złośliwym wywodzącym się z melanocytów komórek barwnikowych pochodzenia neuroektodermalnego, które we wczesnym okresie rozwoju embrionalnego wywędrowują z cewy nerwowej do różnych tkanek i narządów (skóra, błony śluzowe przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, dróg oddechowych, opony mózgowe, błona naczyniowa oka). Komórki te występują w warstwie podstawnej naskórka, gdzie syntetyzują i wydzielają swoisty barwnik – melaninę, warunkujący fenotyp skóry (tzw. karnację) i jej wrażliwość na promieniowanie ultrafioletowe (UV). Najczęstszym punktem wyjścia czerniaka jest skóra, ale niemal co 10-ty czerniak rozwija się pierwotnie w innych niż skóra narządach, najczęściej w gałce ocznej oraz błonach śluzowych jamy ustnej i narządów płciowych (tab. 1) (14).
Tabela 1. Umiejscowienie czerniaka na podstawie Warszawskiego Rejestru Nowotworów (1987-2003).
Umiejscowienie czerniaka%
Skóra91
? kończyny dolne32,6 (głównie u kobiet)
? tułów31,6 (głównie u mężczyzn)
? kończyny górne14,9
? głowa i szyja11,1
? inne9,8
Pozaskórne9
? spojówki oka i gałka oczna70,9
? okolica anogenitalna16,5
? nosogardło, krtań i zatoki7,1
? CUN2,4
? żołądek0,8
Epidemiologia
Pomimo, że czerniak stanowi zaledwie 1% nowotworów występujących u człowieka, to stanowi istotny problem współczesnej onkologii i dermatologii, ze względu na obserwowany od kilkudziesięciu lat ogólnoświatowy dynamiczny wzrost zachorowalności oraz z uwagi na stosunkowo młody wiek chorych (30-50 lat) i związane z tym konsekwencje społeczne (13, 22).
Badania epidemiologiczne wskazują, że zapadalność na czerniaka wzrasta średnio o 5% rocznie, a co 10 lat liczba nowych przypadków ulega podwojeniu (12, 16). Wzrost zachorowań dotyczy przede wszystkim rasy białej. Obecnie liczbę zachorowań na świecie szacuje się na 133 tys. rocznie (22). Przewiduje się, że w roku 2010 życiowe ryzyko zachorowania na czerniaka wzrośnie 2-4-krotnie (z 1/100-1/200 do 1/50) (3, 7).
Zachorowalność wykazuje znaczne różnice geograficzne. Najwyższe współczynniki zachorowalności obserwuje się wśród ludności napływowej Australii i Ameryki Północnej oraz w Europie (tab. 2) (22).
Tabela 2. Współczynniki zachorowalności na czerniaka skóry na świecie na podstawie CIFC (1993-1997).
KrajMężczyźniKobiety
Australia27,324,6
Europa10,0
Szwajcaria15,513,1
Francja9,411,0
Wielka Brytania5,87,4
Włochy5,55,9
Polska4,14,1
USA11,39,3
Japonia0,30,3
Indie0,30,2
Polska należy do krajów o średnioniskiej zachorowalności na czerniaka. Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów w 2002 roku w Polsce rozpoznano 1831 nowych zachorowań na czerniaka skóry, co daje 15 miejsce wśród zachorowań na nowotwory złośliwe (22). Natomiast jako przyczyna zgonu na nowotwór złośliwy czerniak zajął w 2002 roku 19 miejsce z liczbą zgonów 875 u obu płci (424 mężczyzn i 451 kobiet). Surowy współczynnik umieralności wynosił w tym samym roku 2,3/100 tys. u obu płci, natomiast współczynnik standaryzowany był wyższy u mężczyzn (1,8) niż u kobiet (1,4). Podobnie jak na świecie, także w Polsce obserwuje się dynamiczny wzrost zachorowań. W latach 1982-2002 liczba nowych przypadków czerniaka skóry wzrosła w polskiej populacji blisko 3-krotnie, a liczba zgonów w tym samym okresie – ponad 2-krotnie (ryc. 1 i 2). Zmniejszył się natomiast wskaźnik śmiertelności (iloraz liczby zgonów do liczby zachorowań), co świadczy o nieco lepszej wyleczalności czerniaka w Polsce w ostatnich latach (22).
Ryc. 1. Liczba zachorowań na czerniaka skóry w Polsce w latach 1982-2002.
Ryc. 2. Liczba zgonów z powodu czerniaka skóry w Polsce w latach 1982-2002.
Czerniak jest nowotworem osób w średnim wieku, a zachorowania u dzieci przed okresem pokwitania należą do rzadkości. W rejonach o największej zachorowalności nie stwierdza się istotnych różnic w zależności od płci. W Polsce czerniaki nieco częściej rozpoznaje się u kobiet (stosunek M:K = 4:5). Natomiast w niektórych krajach (np. w Szkocji) wzrost zachorowań wśród kobiet osiągnął plateau, podczas gdy u mężczyzn wykazuje tendencję wzrostową. U mężczyzn choroba ma też zwykle cięższy przebieg i gorsza jest odpowiedź na leczenie (12, 22, 24).
Czerniak należy do najbardziej złośliwych nowotworów, ponieważ charakteryzuje się wczesnymi przerzutami, niską wrażliwością na leki cytostatyczne, a w związku z tym wysoką śmiertelnością (11, 12, 22).
Należy jednak podkreślić, że rokowanie u pacjentów z czerniakiem rozpoznanym we wczesnym stadium rozwoju jest bardzo dobre (12).
Przykładem jest sytuacja epidemiologiczna w krajach o wysokiej zachorowalności na ten nowotwór, gdzie dzięki wysokiej świadomości onkologicznej społeczeństwa i wyczuleniu lekarzy, zwłaszcza pierwszego kontaktu, na różnicowanie zmian barwnikowych i wczesne rozpoznawanie czerniaka skóry, ponad 90% przypadków diagnozowanych jest w okresie wzrostu miejscowego (ograniczonego do skóry/błony śluzowej). W Polsce większość chorych zgłasza się do lekarza z już zaawansowanym czerniakiem i obecnością przerzutów w węzłach chłonnych lub narządach wewnętrznych (24).
Patogeneza
Odpowiedź na pytanie „jak powstaje czerniak” pozostaje niepełna. Uważa się, że rozwój tego nowotworu, podobnie jak wielu innych guzów złośliwych, jest wynikiem wzajemnego oddziaływania szkodliwych czynników egzogennych (środowiskowych) oraz endogennych, przede wszystkim zmian w genomie melanocytów warunkujących większą wrażliwość tych komórek na mutagenne działanie czynników zewnątrzpochodnych (15).
Coraz częściej czerniak określany jest jako choroba genetyczna, spowodowana kumulowaniem się mutacji, tzn. trwałych zmian, w genomie melanocytów. W rozwoju czerniaka bierze się pod uwagę udział co najmniej 4 genów zlokalizowanych na chromosomach 1, 6, 7 i 9, a należących do genów supresorowych i naprawy DNA, genów czynników transkrypcyjnych oraz genów związanych z przekaźnictwem sygnałów komórkowych. Główną rolę w nabywaniu przez melanocyty fenotypu złośliwego przypisuje się zaburzeniu równowagi między genami supresorowymi a protoonkogenami. Inaktywacja genów należących do pierwszej grupy odgrywa rolę w rozwoju ponad 50% przypadków czerniaka. Zidentyfikowano niektóre zmiany o kluczowym znaczeniu w procesie transformacji nowotworowej melanocytów i nabywaniu przez komórki czerniaka zdolności do tworzenia przerzutów, m.in. zahamowanie ekspresji genu p16/INK4 (MTS1 – multiple tumor supressor gene 1), którego produkt białkowy (białko p16) pełni istotną rolę w regulacji cyklu komórkowego, a jego brak prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek. Wypadnięcie funkcji tego genu stwierdza się w 25-40% przypadków sporadycznie występującego czerniaka, a odziedziczone mutacje w genie aż u 30-50% osób z tzw. czerniakiem rodzinnym, czyli pochodzących z rodzin o dużej częstości występowania tego nowotworu (3, 15, 20). Test wykrywający mutacje w obrębie genu MTS1 (Melaris(r); Myriad Genetic Laboratories) jest obecnie jedynym dostępnym klinicznie testem w diagnostyce rodzinnych predyspozycji do zachorowania na czerniaka (4). Warto podkreślić, że silnym czynnikiem inaktywującym p16/INK4 jest promieniowanie UV (15).
Dużą rolę w patogenezie czerniaka przypisuje się zmianom w obrębie głównego genu supresorowego, którego produkt – białko p53 zapobiega trwałym mutacjom DNA indukowanym przez światło słoneczne. W miarę progresji guza dochodzi do utraty ekspresji nawet 30-40 genów supresorowych, dlatego czerniaka określa się jako „chorobę genów supresorowych”. Niemniej jednak aktywacja niektórych onkogenów (m.in. rodziny genów RAS) również odgrywa rolę w rozwoju tego nowotworu (15).
Uważa się, że zmiany dziedziczne odgrywają rolę w rozwoju około 10% przypadków czerniaka. Za znaczeniem czynników dziedzicznych przemawia m.in. wyższe ryzyko zachorowania u osób pochodzących z rodzin z dodatnim wywiadem w kierunku tego nowotworu oraz rozwój czerniaka w tym samym wieku i tej samej lokalizacji u bliźniąt monozygotycznych. Identyfikacja mutacji może mieć znaczenie w badaniu predyspozycji rodzinnych do zachorowania, w diagnostyce i rokowaniu, a nawet mieć wpływ na wybór terapii (15). Należy jednak podkreślić, że choroby nowotworowe (w tym czerniak) nie są chorobami dziedzicznymi. Dziedziczy się tylko predyspozycje do zachorowania związane z utrwalonymi zmianami w genomie melanocytów (20).
Czynniki ryzyka
Najistotniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju czerniaka skóry jest ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe (UV), przede wszystkim o długości fali 280-320 nm (UVB) zarówno naturalne jak i sztuczne (solaria). Uważa się, że większą rolę niż przewlekła ekspozycja ogrywają krótkie, ale intensywne ekspozycje na światło słoneczne (nawet raz lub dwa razy w czasie wakacji), a przede wszystkim ciężkie oparzenia słoneczne z odczynem pęcherzowym przed 15 rokiem życia (6, 12). Wyjątek stanowią czerniaki wywodzące się ze złośliwej plamy soczewicowatej (tab. 3), które wykazują silny związek z przewlekłą ekspozycją na UV (6). Szkodliwość promieniowania słonecznego i ryzyko rozwoju czerniaka zależy w dużej mierze od szerokości geograficznej – im bliżej równika tym większe natężenie promieniowania UV docierającego do ziemi i większe ryzyko zachorowania. Podobna zależność dotyczy wysokości n.p.m. (3).
Tabela 3. Typy histogenetyczne czerniaka skóry (1, 5, 7, 14).
TypCharakterystyka
Czerniak szerzący się powierzchownie (superficial spreading melanoma - SSM)- najczęstsza postać kliniczna (70%)
- zwykle u osób młodych i w średnim wieku po krótkich, ale intensywnych ekspozycjach na promieniowanie UV
- w skórze odsłoniętej, ale bez cech uszkodzenia posłonecznego
- u kobiet najczęściej na kończynach dolnych (podudzia), u mężczyzn na tułowiu
- płaskie lub płasko-wyniosłe zmiany barwnikowe, początkowo wyraźnie odgraniczone, o policyklicznym brzegu
- długi okres wzrostu śródnaskórkowego (faza in situ), późno przerzuty loko-regionalne
- stosunkowo dobre rokowanie
Czerniak guzkowy (nodular melanoma - NM)- druga co do częstości postać kliniczna (10-20%)
- częściej u mężczyzn (2:1), po 40 rż.
- typowa lokalizacja: skóra głowy, karku i górnej części pleców
- w skórze klinicznie niezmienionej
- wyniosły lub kopulasty guzek, bardzo ciemno zabarwiony i szybko się powiększający, zwykle z owrzodzeniem na powierzchni
- wywiad w kierunku istnienia zmiany zazwyczaj krótki (1-2 lata)
- niemal od początku wzrost wertykalny, szybko daje przerzuty
Czerniak z plamy soczewicowatej (lentigo maligna melanoma - LMM)- 5-10% czerniaków skóry
- u osób starszych, po 60 roku życia
- 2 razy częściej u kobiet
- w skórze odsłoniętej z cechami uszkodzenia posłonecznego jako wynik przewlekłej ekspozycji na promieniowanie UV
- typowa lokalizacja: twarz (policzki, nos, okolica skroniowa lub czołowa)
- nieostro odgraniczona płaska zmiana barwnikowa o dość dużych wymiarach, nieregularnym kształcie i rozkładzie barwnika z obecnością ciemniejszego guzka
- powolny rozwój komponenty inwazyjnej w obrębie złośliwej plamy soczewicowatej (15-20 lat)
Czerniak podpaznokciowo-kończynowy (dawniej odmiana akralna wywodząca sią ze złośliwej plamy soczewicowatej - acral lentiginous melanoma - ALM)
- czerniak powierzchni dłoniowej lub podeszwowej
- czerniak podpaznokciowy
- rzadko u osób rasy kaukaskiej, najczęstsza odmiana czerniaka u osób należących do rasy czarnej oraz u Azjatów
- prawdopodobnie bez związku z promieniowaniem słonecznym
- skóra powierzchni podeszwowej stóp lub powierzchni dłoniowej rąk oraz okolica około- i podpaznokciowa (najczęściej w obrębie palców, przede wszystkim kciuka i palucha)
- przebieg powolny (1-3 lata)
- początkowo przypomina LMM lub SSM
- nieregularne przebarwienie i zniekształcenie płytki paznokciowej, wynaczynienie krwi pod płytką paznokciową, obrzęk palca
- objaw Hutchinsona (szerzenie się przebarwienia z płytki paznokciowej na obrąbek naskórkowy i/lub opuszkę palca
- tworzenie się wykwitów guzkowych (często amelanotyczne) i przerzuty we wczesnych fazach rozwoju
- ulega rozpadowi ze zniszczeniem płytki paznokciowej
- zwykle złe rokowanie ze względu na późne rozpoznanie
- błędnie rozpoznawane i leczone jako brodawki wirusowe lub krwiaki podpaznokciowe
Czerniak amelanotyczny (bezbarwnikowy)- bardzo rzadka postać
- brak lub znikome ilości barwnika jako wynik mniejszego zróżnicowania komórek, a tym samym większej złośliwości
- zmiany płaskie lub guzkowe
Fakt występowania czerniaka w miejscach nieeksponowanych na światło słoneczne, takich jak błony śluzowe jamy ustnej i narządów płciowych, sugeruje udział innych czynników w etiopatogenezie tego nowotworu (3). Ważnym czynnikiem ryzyka jest obecność na skórze znamion melanocytowych, zwłaszcza znamion atypowych (patrz niżej) i dużych (> 20 cm średnicy) znamion wrodzonych, tzw. znamion kąpielowych (6, 14).
Trzecim istotnym czynnikiem są ww. uwarunkowania genetyczne związane z czerniakiem rodzinnym oraz fenotyp skóry. Ryzyko zachorowania wzrasta wraz ze zmniejszeniem się zawartości barwnika (melaniny) w skórze, który to barwnik odgrywa kluczową rolę w „odpowiedzi” skóry na światło słoneczne. Reakcja skóry zależy także od typu melaniny. Stwierdzono 4-krotnie większe ryzyko wystąpienia czerniaka u osób z czerwoną odmianą melaniny (feomelaniną) w porównaniu do osób ciemnoskórych, u których dominuje czarna eumelanina, dająca lepsze zabezpieczenie przed UVB. Synteza i rodzaj melaniny jest kontrolowany przez hormon MSH (melanocyte stimulating hormone), który działa przez gen MCR1 (melanocortin receptor 1) występujący w różnych wariantach dla osób o jasnej i ciemnej karnacji (1). Uważa się, że polimorfizm tego receptora może modyfikować ryzyko rozwoju czerniaka w rodzinach z mutacjami w obrębie MTS1 (7). Najbardziej narażone na zachorowanie są więc osoby o jasnej karnacji, rudych lub blond włosach, niebieskich oczach, których skóra łatwo ulega oparzeniom słonecznym (3, 6, 12).
Do grupy szczególnego ryzyka należą także osoby, u których już wcześniej rozpoznano i leczono czerniaka skóry – ryzyko wystąpienia drugiego czerniaka wynosi od 3 do 5% (24). Najwyższe, nawet 1000-krotne (w stosunku do populacji ogólnej) ryzyko rozwoju czerniaka skóry występuje u osób z xeroderma pigmentosum (skóra pergaminowata i barwnikowa), niezwykle rzadką, dziedziczoną autosomalnie recesywnie dermatozą, w której łatwo dochodzi do uszkodzeń genomu melanocytów pod wpływem promieniowania UV ze względu na defekt mechanizmów naprawczych DNA (2).
Do czynników ryzyka rozwoju czerniaka skóry zalicza się także ogólny spadek odporności, np. przy stosowaniu immunosupresji czy w AIDS oraz zmiany hormonalne okresu pokwitania, ciąży i połogu, a także niektóre składniki diety, alkohol, światło lamp fluorescencyjnych i farby do włosów (12).
Czerniak skóry jest nowotworem o zróżnicowanym obrazie klinicznym i kilku podtypach histologicznych różniących się w sposób istotny rokowaniem (tab. 3).
U 50-60% osób do rozwoju czerniaka dochodzi de novo w obrębie skóry pozornie niezmienionej, dlatego lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na pojawianie się nowych zmian barwnikowych, zwłaszcza u osób dorosłych. Pozostałe przypadki czerniaka powstają na podłożu wcześniej istniejących zmian, tzw. prekursorów czerniaka lub stanów przedczerniakowych. Najczęstszymi prekursorami czerniaka są wrodzone znamiona melanocytowe oraz znamiona dysplastyczne. Przemiana złośliwa dotyczy od 5-40% znamion wrodzonych. Ponadto punktem wyjścia czerniaka mogą być znamiona barwnikowe nabyte typu brzeżnego, tzn. z komponentem skórno-naskórkowym. Rzadko przemianie złośliwej ulegają znamiona błękitne (14, 24).
Znamiona barwnikowe wrodzone (naevi congenitales) najczęściej umiejscawiają się na tułowiu, są zwykle większe niż znamiona nabyte (nawet> 20 cm średnicy), bywają owłosione i guzowate. Jeżeli jest to możliwe technicznie i nie spowoduje oszpecenia, to zaleca się ich profilaktyczne wycięcie chirurgiczne jeszcze przed okresem pokwitania (6, 24).
Znamiona barwnikowe atypowe (dysplastyczne) mogą występować jako zmiany pojedyncze lub w tzw. zespole znamion dysplastycznych (ZZD, rodzinny zespół znamion atypowych i czerniaka złośliwego – FAMMM), który często jest uwarunkowany rodzinnie (dziedziczenie autosomalne dominujące). Występują one u około 2-9% populacji i stanowią pośredni etap między zmianą łagodną a czerniakiem. Są większe od zwykłych znamion nabytych i wykazują cechy morfologiczne podobne do czerniaka, a mianowicie nieregularny kształt, nierównomierną powierzchnię, często z obecnością centralnie położonego guzka (tzw. wygląd „sadzonego jajka”) oraz niejednolite zabarwienie. Ryzyko rozwoju czerniaka w przypadku sporadycznie występujących znamion dysplastycznych jest 3-8 razy większe niż dla populacji ogólnej, natomiast w przypadku obciążenia rodzinnego ryzyko to sięga nawet 100% (6, 8, 24). Znamiona melanocytowe nabyte typu łączącego (naevi junctionales) pojawiają się najczęściej u dzieci lub u młodzieży w okresie pokwitania, są płaskie lub tylko nieznacznie wyniosłe, o średnicy nieprzekraczającej 5 mm i jednolitym jasno- lub ciemnobrązowym zabarwieniu. Zdecydowanie mniejsze ryzyko zezłośliwienia dotyczy znamion błękitnych (naevi coerulei), które są zwykle niewielkimi (do 0,5 cm), lekko wyniosłymi lub guzkowymi zmianami o gładkiej powierzchni i charakterystycznym niebieskawym zabarwieniu (6, 24).
U osoby rasy kaukaskiej stwierdza się przeciętnie około 20-25 nabytych znamion barwnikowych. Usuwanie ich ze względów profilaktycznych nie jest uzasadnione, chociaż niektórzy autorzy uważają, że duża ilość znamion łączących zwiększa ryzyko rozwoju czerniaka. Wskazana jest ścisła obserwacja znamion oraz okresowa kontrola onkologiczna (w przypadku ZZD co 6 miesięcy), najlepiej z dokumentacją fotograficzną i badaniem dermatoskopowym (patrz niżej) (3, 6). Znamiona budzące jakiekolwiek podejrzenie należy usuwać (w całości!) chirurgicznie i poddać badaniu histopatologicznemu. Profilaktyczne wycięcie nawet łagodnie wyglądającej zmiany barwnikowej należy rozważyć w przypadku narażenia na przewlekłe drażnienie i mikrourazy (np. kołnierzykiem, gumką od bielizny, butami), które stanowią czynniki sprzyjające transformacji nowotworowej (3, 12).
Jakie zmiany w obrębie znamienia mogą sugerować przemianę złośliwą? Podejrzane są znamiona o średnicy powyżej 6-7 mm, powiększające się oraz te, które stają się wyniosłe, ulegają zgrubieniu. Ponadto dla czerniaka charakterystyczna jest asymetria, zarówno co do kształtu, jak i barwy (nierównomierny rozkład barwnika) oraz nierówne brzegi. Niebezpieczne są także objawy, takie jak owrzodzenie, sączenie czy krwawienie ze zmiany oraz świąd i pieczenie. Wymienione cechy makroskopowe i objawy czerniaka skóry zostały zgrupowane w systemie literowym, który stanowi podstawę klinicznego różnicowania zmian barwnikowych skóry i rozpoznawania czerniaka (tab. 4) (3).
Tabela 4. Reguła ABCDE oceny klinicznej znamion barwnikowych wg Amerykańskiego Towarzystwa Nowotworowego (3, 12).
A (asymmetry) = asymetria
B (borders) = brzegi nierówne, postrzępione
C (color) = kolor różnorodny, niejednolity nierównomierny rozkład barwnika
D (diameter) = średnica > 6-7 mm
E (elevation) = uniesienie zmiany
lub (extention) = powiększanie się średnicy
Typowym stanem przedczerniakowym są złośliwe plamy soczewicowate (plamy Hutchinsona), uważane nawet za wolno wzrastającego czerniaka w fazie in situ (nieprzekraczającej błony podstawnej naskórka), który może przejść w postać inwazyjną. Występują u osób starszych (po 60 rż.), częściej u kobiet. Typowo lokalizują się w obrębie skóry odsłoniętej z cechami uszkodzenia posłonecznego (twarz, powierzchnia grzbietowa dłoni) i są wynikiem przewlekłej ekspozycji na promieniowanie UV. Początkowo mają postać niewielkich plam barwy brązowej do czarnej, które stopniowo powiększają się, przyjmują nieregularne kształty i zabarwienie, są nieostro odgraniczone od skóry otaczającej. Przebieg i rokowanie są trudne do przewidzenia. Do rozwoju komponenty inwazyjnej dochodzi w około jednej czwartej złośliwych plam soczewicowatych, średnio po 10-20 latach. Dlatego zaleca się ich profilaktyczne usuwanie chirurgiczne (3, 14).
Rokowanie
Rokowanie w czerniaku co do przebiegu klinicznego i nawrotu oraz szanse przeżycia chorych można dość precyzyjnie ustalić na podstawie wskaźników histopatologicznych i klinicznych (12, 18, 19). Określenie stopnia zaawansowania choroby oraz rokowania dotyczy guza pierwotnego, przerzutów lokoregionalnych oraz przerzutów odległych (tab. 5) (19). Identyfikacja cech o znaczeniu prognostycznym ma również istotny wpływ na wybór odpowiedniego leczenia. Zespół najważniejszych czynników rokowniczych uwzględniono także w najnowszej klasyfikacji stopnia zaawansowania klinicznego choroby (AJCC, 2002 r.), opierającej się na systemie TNM (T-tumor, N-nodules, M-metastases) (12, 19).
Tabela 5. Czynniki rokownicze w czerniaku. (5, 7, 18, 19).

Czynnik rokowniczy

dotyczący ogniska pierwotnego (I i II stopień zaawansowania klinicznego) 
grubość guza pierwotnego w milimetrach wg Breslowa- silna, odwrotnie proporcjonalna zależność między grubością zmiany w mm a 5-letnim przeżyciem
- większe ryzyko przerzutów odległych i do regionalnych węzłów chłonnych wraz z każdym milimetrem głębokości naciekania guza
obecność owrzodzenia- stwierdzane w 6-60% przypadków czerniaka, przejaw większej aktywności biologicznej nowotworu, odsetek przeżyć 10-letnich niższy o 30%
poziom naciekania warstw skóry wg Clarka- mniej wyraźny związek z szansą 5-letniego przeżycia, ale im głębsze naciekanie warstw skóry, tym gorsze rokowanie
- znaczenie rokownicze w czerniakach "cienkich"
- większe ryzyko przerzutów w przypadku czerniaków o grubości Ł 1 mm i głębszym poziomie naciekania (IV/V stopień wg Clarka)
podtyp histopatologiczny- najlepsze rokowanie w przypadku podtypu LMM (mała tendencja do przerzutowania)
- najgorsze rokowanie
- w podtypach: guzkowym (NM), podpaznokciowo-kończynowym (ALM), amelanotycznym
lokalizacja ogniska pierwotnego- czerniaki umiejscowione pierwotnie na skórze klatki piersiowej, proksymalnej części ramion, szyi i głowy cechują się gorszym rokowaniem niż czerniaki skóry kończyn, wykazują większą tendencję do przerzutowania związaną z układem spływu chłonnego i sieci naczyń krwionośnych
- gorsze rokowanie w przypadku lokalizacji: na granicy skóry i błony śluzowej, w okolicy podpaznokciowej oraz na powierzchni podeszwowej stóp

Czynniki osobnicze

wiek pacjenta- lepsze rokowanie u młodszych pacjentów
płeć- cięższy przebieg i gorsza odpowiedź na leczenie u mężczyzn
ciąża- zastępcze leczenie hormonalne (HTZ) lub doustna antykoncepcja nie są przeciwwskazane u kobiet chorych na czerniaka lub po jego usunięciu
- zachorowanie na czerniaka nie jest bezwzględnym wskazaniem do przerwania ciąży!
- nie zaleca się powtórnej ciąży w okresie do 2 lat po leczeniu czerniaka ze względu na wysokie ryzyko rozsiewu choroby
czerniak w rodzinie- nie pogarsza rokowania
immunosupresja- prawdopodobnie związana z gorszym przebiegiem choroby

Czynniki związane z obecnością przerzutów

przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych (III stopień zaawansowania klinicznego)- jeden z najważniejszych niezależnych czynników rokowniczych
- odsetek przeżyć wśród pacjentów z zajęciem węzłów chłonnych 25-50%, bez przerzutów ponad 90%
- najistotniejsza jest LICZBA przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych oraz RODZAJ PRZERZUTU (mikroprzerzut < 2 mm średnicy vs. makroprzerzut = w powiększonym i wyczuwalnym klinicznie węźle chłonnym)
przerzuty do narządów odległych (IV stopień zaawansowania klinicznego)- najlepiej rokują przerzuty do tkanki podskórnej i pozaregionalnych węzłów chłonnych oraz izolowane przerzuty do płuc
- wzrost poziomu LDH w surowicy
- niekorzystnym czynnikiem rokowniczym
Do najważniejszych czynników rokowniczych u chorych z czerniakiem w okresie wzrostu miejscowego (I i II stopień zaawansowania klinicznego) należą: grubość guza pierwotnego wyrażona w milimetrach (skala Breslowa) oraz obecność lub brak na jego powierzchni mikroowrzodzenia, które wykazują silną ujemną korelację z odsetkiem przeżyć 5-letnich (19). Grubość nacieku w skali Breslowa jest mierzona od warstwy ziarnistej naskórka lub dna owrzodzenia do najgłębiej położonych komórek nowotworowych (6). Im mniejsza grubość w chwili ustalenia rozpoznania i leczenia chirurgicznego tym dłuższy przewidywany okres przeżycia (18, 19). Dodatkowe znaczenie w przypadku zmian o grubości nie przekraczającej 1 milimetra (tzw. cienkie czerniaki) ma poziom naciekania warstw skóry wg Clarka (19).
Ważnym czynnikiem prognostycznym jest charakterystyka i dynamika wzrostu guza odmienna dla poszczególnych typów histogenetycznych czerniaka. Odmiany SSM, LMM i AML wykazują początkowo wzrost radialny (poziomy), nawet przez kilka lat nie przekraczając granicy skórno-naskórkowej, a dopiero w późniejszym okresie naciekają do skóry właściwej (wzrost wertykalny). Istotny jest fakt, że w fazie wzrostu poziomego zwykle nie dochodzi do rozsiewu choroby i możliwe jest wyleczenie chorego. Natomiast w fazie wzrostu wertykalnego (pionowego) guz przyrasta na grubość, dochodzi do naciekania głębszych warstw skóry właściwej i następuje rozsiew komórek nowotworowych drogą naczyń limfatycznych i krwionośnych do węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych. Ten typ wzrostu charakteryzuje niemal od początku czerniaka guzkowego (NM). Taka klasyfikacja czerniaków skóry, oparta na koncepcji progresji nacieku guza, ma istotne znaczenie rokownicze i stosowana jest przede wszystkim przez onkologów (14).
Zależność rokowania od umiejscowienia zmiany pierwotnej dotyczy przede wszystkim chorych w II stopniu zaawansowania klinicznego. Najkrótsze przeżycia obserwuje się wśród pacjentów z czerniakami owłosionej skóry głowy (mediana przeżycia ok. 25 miesięcy), szyi i klatki piersiowej, co uwarunkowane jest układem spływu chłonnego oraz bogatą siecią naczyń krwionośnych. Złym rokowaniem charakteryzują się czerniaki umiejscowione w miejscach „nietypowych”, przede wszystkim na błonach śluzowych jamy ustnej i narządów moczowo-płciowych – odsetki przeżyć 5-letnich sięgają średnio około 5%. Guzy o takiej lokalizacji rozpoznaje się zwykle w zaawansowanym stadium, ponieważ objawy są lekceważone zarówno przez pacjentów jak i lekarzy. U 50% pacjentów już w czasie pierwszej wizyty stwierdza się obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych, a u 20% w narządach wewnętrznych (17). Ponadto, w przypadku czerniaków błon śluzowych klasyczne parametry prognostyczne, tj. grubość guza pierwotnego, poziom naciekania wg Clarka oraz obecność owrzodzenia nie mają istotnego znaczenia rokowniczego. Znamienne pogorszenie rokowania stwierdzono dla 3 parametrów: polimorfizmu komórkowego, inwazji naczyniowej i obecności martwicy w obrębie guza (10).
Drugą ważną cechą o znaczeniu prognostycznym jest stan regionalnych węzłów chłonnych, które są pierwszym miejscem przerzutowania czerniaka u 50-60% chorych (3, 18, 19).
Czerniak ma wyjątkowo dużą zdolność do przerzutowania zarówno drogą naczyń chłonnych jak i krwionośnych (węzły chłonne, tkanka podskórna, narządy wewnętrzne) oraz przez bezpośrednie naciekanie sąsiadujących tkanek. Swoiste dla czerniaka są przerzuty do skóry i tkanki podskórnej – tzw. guzki satelitarne (w odległości do 2 cm od pierwotnego ogniska czerniaka skóry) oraz przerzuty in-transit (w odległości ponad 2 cm od ogniska pierwotnego wzdłuż przebiegu naczyń chłonnych). Przerzuty odległe najczęściej lokalizują się w płucach, CUN (tkanka nerwowa, opony mózgowe, sploty naczyniówkowe, przewód słuchowy wewnętrzny), przewodzie pokarmowym (jelita, żołądek, przełyk), wątrobie i kościach (12, 19, 21).
Około 80% przerzutów ujawnia się w ciągu pierwszych 3 lat, ale mogą one powstawać nawet po upływie 10-30 lat od usunięcia ogniska pierwotnego (3).
Ryzyko pojawienia się przerzutów lokoregionalnych (III stopień zaawansowania klinicznego) rośnie wraz z każdym milimetrem głębokości naciekania guza pierwotnego (tab. 6) i obecnością mikroowrzodzenia na jego powierzchni. Najczęściej i najwcześniej zmiany przerzutowe w węzłach chłonnych pojawiają się w czerniakach guzkowych, najrzadziej w przypadku LMM (18).
Tabela 6. Grubość guza pierwotnego wg Breslowa i poziom naciekania warstw skóry wg Clarka a ryzyko przerzutów lokoregionalnych i odsetki przeżyć 5-letnich (9, 15, 19).
Grubość guza pierwotnego wg Breslowa (mm)Poziom naciekania warstw skóry wg Clarka % przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych5-letnie przeżycie (%)Grupy rokownicze
< 0,75
(≤ 1,0)
I/IInaskórek (melanoma in situ) +/- górna część warstwy brodawkowatej skóry właściwej898małego ryzyka
0,76-1,5
(1,01-2,0)
IIIcała grubość warstwy brodawkowatej2091umiarkowanego ryzyka
1,51-3,99
(2,01-4,0)
IVwarstwa siateczkowata3671wysokiego ryzyka
> 4,0Vtkanka podskórna5746
Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych koreluje z ryzykiem rozsiewu ogólnoustrojowego oraz ryzykiem nawrotu choroby i zgonu (12, 18, 19). Dlatego niezwykle ważnym elementem diagnostyki czerniaka jest wczesna ocena regionalnego spływu chłonnego (12, 13, 18). Standardem diagnostyki i leczenia chorych na czerniaka po wycięciu diagnostycznym ogniska pierwotnego i bez klinicznych cech przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych stała się biopsja węzła wartowniczego (bww), który jest pierwszym i najczęstszym miejscem przerzutów (SLNB – sentinel lymphnode biopsy). Umożliwia ona wykrycie przerzutów w fazie przedklinicznej (niepowiększone i niewyczuwalne klinicznie węzły chłonne) w 94-100% przypadków oraz wykonanie selektywnej limfadenektomii zmienionych węzłów. Wprowadzenie bww umożliwiło właściwą kwalifikację chorych do terapii uzupełniającej, poprawiając wyniki leczenia i jakość życia pacjentów (13, 18).
Ponadto zastosowanie bww przyniosło zmianę systemu zaawansowania klinicznego (TNM), wprowadzając nowe, istotne czynniki rokownicze, m.in. wielkość ogniska przerzutowego w węźle chłonnym (mikroprzerzut vs. makroprzerzut) oraz zmieniając znaczenie znanych czynników rokowniczych. Stwierdzono, że u chorych w III stopniu zaawansowania klinicznego liczba zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych znajdowanych w preparacie po limfadenektomii (mikroprzerzuty) ma większe znaczenie rokownicze niż wielkość (poniżej i powyżej 3 cm) powiększonych i wyczuwalnych klinicznie węzłów regionalnego spływu chłonnego. Lepsze rokowanie i większe odsetki przeżyć 5-letnich (55%) obserwuje się u osób z pojedynczym przerzutem, niż z dwoma lub więcej zmienionymi przerzutowo węzłami chłonnymi (27%) (18, 19). Stwierdzono istotnie wyższe (nawet do 29%) odsetki przeżyć wśród chorych z węzłami chłonnymi zmienionymi tylko w obrazie histopatologicznym (mikroprzerzutami) w porównaniu do chorych z klinicznie zmienionymi węzłami chłonnymi (12). Dodatkowo wprowadzenie pojęcia mikroprzerzutu spowodowało „migrację” chorych z I i II stopnia zaawansowania do III stopnia zaawansowania klinicznego w przypadku dodatniej bww (18).
Dzięki zastosowaniu bww można dokładniej określić grupę chorych o dobrym rokowaniu oraz chorych z wysokim ryzykiem rozsiewu ogólnoustrojowego (18, 19).
Uwzględniając stopień zaawansowania guza pierwotnego w skali Breslowa oraz rodzaj przerzutu i ilość przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych określono 3 podstawowe grupy chorych o znaczeniu rokowniczym (tab. 6). Do grupy wysokiego ryzyka należą wszyscy chorzy z ogniskiem pierwotnym przekraczającym 4 mm grubości i mikroowrzodzenia na jego powierzchni z lub bez przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych oraz bez mikroowrzodzenia ale z makroprzerzutem w przynajmniej 1 węźle danego spływu chłonnego. Osoby w takim stadium zaawansowania choroby stanowią około 10% wszystkich chorych na czerniaka, a odsetek przeżyć 10-letnich dla tej grupy nie przekracza 50% (1, 18, 19).
Wartość prognostyczną u chorych w IV stopniu zaawansowania klinicznego ma również lokalizacja narządowa przerzutów odległych. Najlepiej rokują przerzuty do skóry, tkanki podskórnej, pozaregionalnych węzłów chłonnych oraz izolowane przerzuty do płuc (19).
Rozpoznanie i leczenie izolowanych ognisk przerzutowych wpływa przede wszystkim na poprawę komfortu życia pacjenta (np. ustąpienie dolegliwości bólowych), w mniejszym stopniu na przedłużenie życia (3, 9, 11).
Rokowanie u chorych w I stadium zaawansowania klinicznego, czyli z czerniakiem w fazie wzrostu miejscowego (ograniczonym do ogniska pierwotnego) o grubości nacieku nieprzekraczającym 2 mm i bez owrzodzenia jest dobre – nawet 90% przeżywa 10 lat po leczeniu chirurgicznym. Rzadko obserwowane w tej grupie chorych przerzuty lub nawroty następują przede wszystkim na drodze krwiopochodnej i są zwykle wieloogniskowe. Natomiast rokowanie w przypadku czerniaka bardziej zaawansowanego miejscowo, tzn. grubości nacieku powyżej 2 mm (II stopień zaawansowania klinicznego) i/lub przerzutami w węzłach chłonnych (III stopień zaawansowania klinicznego) jest zdecydowanie gorsze, a wskaźnik przeżyć 10-letnich waha się między 15 -65% (9).
Wśród chorych z obecnością przerzutów czerniaka do narządów wewnętrznych szansa przeżycia 15 lat wynosi zaledwie 2% (9, 24).
Leczenie
W przypadku czerniaka, podobnie jak innych nowotworów, najważniejszym celem leczenia jest opanowanie procesu chorobowego oraz przedłużenie życia. Podstawą leczenia chorych na czerniaka jest postępowanie chirurgiczne, które obejmuje usunięcie guza pierwotnego oraz limfadenektomię zmienionych przerzutowo węzłów regionalnego spływu chłonnego. Od jego skuteczności zależy przeżycie pacjentów i jakość przedłużonego życia (9, 11, 12).
W czerniakach odpowiednio wcześnie rozpoznanych wycięcie chirurgiczne ogniska pierwotnego i ewentualnie zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych może być leczeniem radykalnym. W pozostałych przypadkach do wyboru pozostaje zwykle tylko leczenie objawowe, paliatywne, obejmujące chirurgiczne usuwanie pojedynczych przerzutów, radioterapię, chemioterapię i immunoterapię (9, 11).
Pomimo stosowania chemioterapii w leczeniu czerniaka od około 30 lat dotychczas nie osiągnięto zadowalających wyników, a rola leczenia systemowego (adiuwantowego czy paliatywnego) pozostaje dyskusyjna. Obecnie metody leczenia systemowego obejmują głównie stosowanie czynników biologicznych, takich jak INF-alfa i IL-2 (immunoterapia), leków cytostatycznych (chemioterapia) oraz ich skojarzone podawanie (immunochemioterapia) chorym w stadium uogólnienia (9, 11, 12, 24).
Nie określono jednak standardów leczenia czerniaka przerzutowego, który wykazuje oporność na konwencjonalną chemioterapię, stanowiąc poważne wyzwanie dla współczesnej onkologii i farmakologii (11).
Odsetki odpowiedzi na leczenie dekarbazyną czy temozolamidem sięgają zaledwie 15-20% z medianą czasu trwania odpowiedzi od 4 do 7 miesięcy i wskaźnikami przeżyć 5-letnich w granicach kilku procent. Nie wykazano również znamiennego statystycznie wydłużenia czasu przeżycia w grupie chorych, u których stosowano programy wielolekowej chemioterapii (m.in. DTCI + winblastyna + cisplatyna) w porównaniu z chorymi leczonymi jednym lekiem cytostatycznym. Należy pamiętać, że polichemioterapia wiąże się jednocześnie z większą toksycznością i działaniami niepożądanymi, a tym samym pogorszeniem jakości życia pacjentów (9, 11).
Spośród wielu badanych schematów immunochemioterapii, najbardziej obiecujące są doświadczenia z łączeniem cisplatyny z IL-2 i INF-alfa – uzyskiwano odpowiedzi u około 50% chorych z medianą przeżycia 11-12 miesięcy (9). INF-alfa 2b jest jedynym lekiem o udokumentowanym korzystnym wpływie na czas przeżycia wolny od nawrotu stosowanym w terapii adiuwantowej. Jest on zarejestrowany w leczeniu uzupełniającym czerniaka w Stanach Zjednoczonych i tylko niektórych krajach poza USA. W wielu badaniach klinicznych udowodniono, że INF-alfa podawany w wysokich dawkach (nawet 10 mln j.m./m2 3-5x w tygodniu) znamiennie wydłuża czas wolny od nawrotu oraz zwiększa wskaźnik przeżycia 5-letniego o ok. 10% (9, 11).
Obecnie trwają badania kliniczne nad zastosowaniem i skutecznością nowych kombinacji leków cytostatycznych oraz modyfikatorów odpowiedzi immunologicznej, m.in. GM-SCF, bevacizumabu, fotemustyny i pegylowanego INF-alfa (11).
Nadzieje na poprawienie wyników leczenia czerniaka w przyszłości stwarzają szczepionki przeciwczerniakowe (5).
Oceniano skuteczność terapeutyczną różnych typów szczepionek, zarówno swoistych (z autologicznych komórek czerniaka) jak i nieswoistych (BCG, Corynebacterium parvum) (23, 24). Do tej pory nie osiągnięto jednak spodziewanych efektów terapeutycznych.
Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez progresji choroby oraz w długości przeżyć całkowitych między grupą chorych szczepionych i grupą kontrolną (23).
Obecnie nie znamy metody leczniczej pozwalającej w sposób istotny przedłużyć życie chorych na czerniaka w IV stopniu zaawansowania klinicznego. Mediana przeżycia tych chorych wynosi 6-9 miesięcy, a wskaźnik przeżycia 5-letniego nie przekracza 1-2% (9).
Często jednak dla pacjenta ważniejsza staje się jakość przedłużonego terapią życia niż usilna walka o jego wydłużenie. Należy pamiętać, że każda choroba, a zwłaszcza choroba nowotworowa obniża jakość życia pacjenta. Choroba nie tylko przysparza cierpienia, ale pogarsza sprawność fizyczną i stan psychiczny pacjenta oraz wywołuje zmiany emocjonalne i często jest przyczyną dysfunkcji w pełnieniu ról społecznych, zawodowych i rodzinnych.
Chorzy z czerniakiem w stadium rozsiewu stanowią nie tylko problem współczesnej onkologii, ale przede wszystkim wyzwanie dla opieki paliatywnej, ponieważ często są osobami młodymi w okresie pełnej aktywności zawodowej i rodzinnej (9, 16).
Ze względu na ograniczone metody leczenia czerniaka i wyjątkową złośliwość tego nowotworu najistotniejszą rolę odgrywa profilaktyka pierwotna (poprawa nawyków zdrowotnych) i wtórna (badania przesiewowe), pozwalająca na wczesne rozpoznanie choroby (9). Odsetek nieprawidłowych klinicznie rozpoznań czerniaka sięga 10-20% (3). Najważniejszym celem profilaktyki pierwotnej jest odpowiednie szkolenie personelu medycznego oraz szeroko zakrojone programy edukacji społecznej wskazujące na szkodliwość promieniowania UV, konieczność stosowania ochrony przeciwsłonecznej (kremy z filtrem o faktorze SPF minimum 15, w zależności od fenotypu skóry) oraz umiejętność samobadania skóry (3, 6). Niezwykle ważne jest również przygotowanie lekarzy, zwłaszcza pierwszego kontaktu co do profilaktyki wtórnej – rozpoznawania podejrzanych onkologicznie zmian barwnikowych skóry i kierowania do specjalisty – onkologa lub dermatologa (16, 24).
Wczesne rozpoznanie daje bowiem najlepszą możliwość leczenia i największą szansę pacjentom na przeżycie. Dzięki dokładnemu określeniu cech klinicznych czerniaka, zasad jego rozpoznawania oraz wprowadzeniu nowych, skuteczniejszych metod przesiewowych, wczesna rozpoznawalność czerniaka znacząco wzrosła w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat (9). Odsetki przeżyć 5-letnich u chorych na czerniaka wzrosły w Polsce w ciągu minionych 30 lat o średnio 15% u obu płci. Nadal jednak należą do najniższych (badanie EUROCARE-3) (22).
Piśmiennictwo
1. Bajcar S., Grzegorczyk L.: Epidemiologia czerniaka. [W:] Atlas diagnostyki zmian barwnikowych skóry. Bajcar S., Grzegorczyk L. (red.). Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2000, 9-14. 2. Braun-Falco O., i wsp.: Choroby powstałe pod wpływem ekspozycji na czynniki środowiskowe lub uraz. [W:] Dermatologia. Gliński W., Wolska H. (red. wyd. pol.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2004, 495-543. 3. Braun-Falco O., i wsp.: Zmiany melanocytowe. [W:] Dermatologia. Gliński W., Wolska H., (red. wyd. pol.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2004, 1419-1463. 4. Burrall B.A.: Melanoma Update 2003: Clinical types, genetic testing. http//www.medscape.com. 5. Demierre M-F., et al.: New treatments for melanoma. http//www.medscape.com. 6. Du Vivier A.: Znamiona barwnikowe i czerniak złośliwy. [W:] Atlas dermatologii klinicznej. Majewski S. (red. wyd. pol.). Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner, Wrocław 2005, 203-235. 7. Heymann W.R.: New strategies in melanoma. J. Am. Acad. Dermatol., 2006, 54, 147. 8. Kraemer K.H., Green M.H.: Dysplastic nevus syndrome: Familial and sporadic precursors of cutaneous melanoma. Dermatol. Clin., 1985, 3, 225. 9. Krzakowski M.: Leczenie systemowe czerniaka skóry. Współczesna Onkologia, 2003, 7(8), 604. 10. Kunz R.M., Matusik J.: Amelanotyczny czerniak złośliwy jamy ustnej u 16-latki. http//www.oncology.am.poznan.pl/pathology/przypadek5. 11. Langiewicz P., i wsp.: Biochemioterapia przerzutowego czerniaka skóry – doświadczenia kliniczne i analiza perspektyw. Współczesna onkologia, 2003, 7(8), 611. 12. Murawa P., Murawa D.P.: Współczesne metody diagnostyki i leczenia czerniaka skóry. Postępy Dermatologii i Alergologii XIX, 2002, 3, 166. 13. Nejc D.: Biopsja węzła wartowniczego jest ważnym elementem diagnostyki u chorych na czerniaka skóry. Współczesna onkologia, 2003, 7(8), 641. 14. Niesierowska-Guttmejer A.: Patologia czerniaka skóry. [W:] Czerniaki skóry u dorosłych. Ruka W., Nowecki Z.I., Rutkowski P. (red.). MediPage, Warszawa 2005, 16-27. 15. Pawlak W.Z., i wsp.: Biologia molekularna czerniaka skóry. Współczesna Onkologia, 2003, 7(8), 548. 16. Rataj D., i wsp.: Ocena jakości życia pacjentów po radykalnym usunięciu czerniaka skóry. Dermatologia Kliniczna, 2004, 6(4), 215. 17. Rogers R.S., Gibson L.E.: Mucosal, genital and unusual clinical variants of melanoma. Mayo Clinic Proceedings, 1997, 72, 362. 18. Ruka W., i wsp.: Biopsja węzła wartowniczego u chorych na czerniaka skóry – co osiągnęliśmy i dokąd zmierzamy? Współczesna Onkologia, 2003, 7(8), 580. 19. Rutkowski P.: Czynniki rokownicze i klasyfikacja stopni zaawansowania. [W:] Czerniaki skóry u dorosłych. Ruka W., Nowecki Z.I., Rutkowski P. (red.). MediPage, Warszawa 2005, 33-45. 20. Siedlecki J.A.: Biologia molekularna czerniaka. [W:] Czerniaki skóry u dorosłych. Ruka W., Nowecki Z.I., Rutkowski P. (red.). MediPage, Warszawa 2005, 27-33. 21. Sielużycka J.: Diagnostyka obrazowa w czerniaku złośliwym. Współczesna Onkologia, 2003, 7(8), 569. 22. Wronkowski Z., Zwierko M.: Epidemiologia czerniaka skóry. [W:] Czerniaki skóry u dorosłych. Ruka W., Nowecki Z.I., Rutkowski P. (red.). MediPage, Warszawa 2005, 9-16. 23. Wysocki P.J., Mackiewicz A.: Szczepionki czerniakowe. Współczesna Onkologia, 2003, 7(8), 626. 24. http//www.onkolink.pl: Czerniak złośliwy skóry.
otrzymano: 2006-03-30
zaakceptowano do druku: 2006-05-15

Adres do korespondencji:
*Małgorzata Michalska-Jakubus
Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Dermatologii Dziecięcej AM w Lublinie
ul. Radziwiłłowska 13, 20-080 Lublin
tel. (0-81) 534-96-55
e-mail: mjm@poczta.onet.eu

Medycyna Rodzinna 2/2006
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna