Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Medycyna Rodzinna » 4/2004 » Zaburzenia metabolizmu węglowodanów powodowane mutacjami i rola diety jako terapii. I. Galaktozemia
- reklama -
Babuszka.pl
rosyjski online
z lektorem
Mamy sprzęt do ręcznej obróbki krawędzi i ślizgów - serwis narciarski Warszawa
- reklama -
© Borgis - Medycyna Rodzinna 4/2004, s. 106-112
Leszek Szablewski1, Anna Skopińska
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów powodowane mutacjami i rola diety jako terapii. I. Galaktozemia
Metabolic disorders of saccharides due to mutations and role of a diet as a mode of therapy. I. Galactosemia
1z Zakładu Biologii Ogólnej i Parazytologii,
Kierownik Zakładu: dr hab. prof. nadzw. Barbara Grytner-Zięcina 2ze Studenckiego Koła Naukowego przy Zakładzie Biologii z Centrum Biostruktury, Akademii Medycznej w Warszawie Opiekun Koła: dr n. med. Monika Turkowicz
Summary
Galactosemia is an autosomal, recessive metabolic disorder resulting from the inability to metabolize of galactose. Galactosemia is caused by mutations in genes coding enzymes: GALK, GALT and GALE. Depending on the mutation, clinical manifestations can range from an asymptomatic to an acute. Treatment is based on elimination of galactose and lactose from the diet. Diet without galactose and source of this monosaccharide can ease the symptoms or privent them. Dietary restriction is, as yet, the only method of managing galactosemia.
Key words: galactosemia, mutations, diet.
Reklama
Wstęp
Galaktoza może być zużytkowana jako substrat energetyczny po przekształceniu w glukozę. Główny szlak jej metabolizmu w organizmie zwierzęcym został poznany w latach 1951-1953 przez Leloira i Kalckara i jest nazywany szlakiem Leloira (1). Galaktoza i glukoza są epimerami różniącymi się konfiguracją przy węglu C-4. Reakcja epimeryzacji galaktozy do glukozy, która zachodzi poprzez szlak wzajemnych przemian galaktoza-glukoza, umożliwia wykorzystanie galaktozy do celów energetycznych (2). Istotą tej reakcji jest zmiana położenia grupy -OH przy węglu 4. Pierwszy etap tego szlaku polega na fosforylacji galaktozy do glukozo-1-fosforanu przez enzym galaktokinazę. Następnie, przy udziale urydylotransferazy heksozo-1-fosforanowej, nazywanej także urydylotransferazą galaktozo-1-fosforanową, galaktozo-1-fosforan reaguje z urydynodisosfoglukozą (UDP-glukozą), w wyniku czego powstają dwa produkty: glukozo-1-fosforan (glu-1-P) i urydynodifosfogalaktoza (UDP-gal) (1). UDP-galaktoza pod wpływem 4-epimerazy UDP-galaktozowej, z powrotem jest przekształcana do UDP-glukozy, która może reagować z następną cząsteczką galaktozo-1-fosforanu, uwalniając glukozo-1-fosforan. Ostatecznie z glukozo-1-fosforanu pod działaniem fosfoglukomutazy powstaje glukozo-6-fosforan, który z kolei pod wpływem glukozo-6-fosfatazy, jest przekształcany do glukozy.
Ten ciąg reakcji metabolicznych umożliwia włączenie galaktozy, po przemianie do glukozy, do procesu glikolizy (3). Wrodzony niedobór jednego z trzech enzymów przemiany galaktozy – urydylilotransferazy heksozo-1-fosforanowej (GALT), galaktokinazy (GALK) lub UDP-galaktozo-4-epimerazy (GALE) jest przyczyną choroby zwanej galaktozemią.
Galaktozemia jest autosomalnie recesywnie dziedziczonym zaburzeniem metabolizmu galaktozy. Poszczególne deficyty enzymatyczne powodują wystąpienie choroby o różnym obrazie klinicznym i różnej częstotliwości występowania (4). Najczęstszym niedoborem u wszystkich społeczności i zarazem najważniejszym ze względu na ostry przebieg, jest niedobór enzymu transferazy (GALT), który jest przyczyną ,,klasycznej glaktozemii” (5).
Informacje na temat pacjentów nietolerujących galaktozy w pokarmie pojawiły się w literaturze medycznej w 1908 roku. W następnych latach w literaturze opisywano chorych z objawami niedożywienia, cukromoczu, białkomoczu, żółtaczki i powiększenia wątroby, u których następowała poprawa stanu zdrowia po wyeliminowaniu laktozy (galaktozy) z diety.
Wskutek istnienia bloku metabolicznego, dochodzi do gromadzenia się w tkankach i płynach ustrojowych galaktozy oraz toksycznie działającego galaktozo-1-fosforanu (gal-1-P). Może to prowadzić do marskości wątroby oraz uszkodzenia nerek. We krwi obserwuje się podwyższone stężenie galaktozy i obniżone glukozy. Wskutek podwyższonego stężenia gal-1-P w mózgu, dochodzi do niedorozwoju umysłowego. Redukcja części nagromadzonej galaktozy do galaktitolu, który kumuluje się w soczewce oka powoduje zaćmę. Obserwuje się skłonność do wymiotów po spożyciu mleka, brak przyrostu wagi i zahamowanie wzrostu (3).
Dieta bezgalaktozowa/bezlaktozowa zmniejsza przypadki śmiertelne wskutek infekcji Escherichia coli, odwraca proces zahamowania wzrostu i tworzenia się zaćmy oraz zapobiega poważnym chorobom wątroby. Jednak modyfikacje w diecie nie zmniejszają ryzyka wystą-pienia defektów mowy, upośledzenia umysłowego oraz przedwczesnej dysfunkcji jajników (6).
Wtórne komplikacje, jakie mogą pojawić się w późniejszym okresie to również: opóźnienie w rozwoju, dyspraksja, ataksja oraz inne dysfunkcje neurologiczne. Niewiele jednak wiadomo, dlaczego u niektórych pacjentów pojawiają się objawy galaktozemii, mimo wczesnego rozpoznania i wczesnego rozpoczęcia leczenia. Prawdopodobnie rolę odgrywa zarówno genotyp, jak i środowisko (7).
Rozpoznanie galaktozemii opiera się na badaniu przesiewowym noworodków w kierunku galaktozemii wykonanym w 4-5 dobie życia. Jego podstawą jest oznaczenie stężenia galaktozy we krwi. Wykorzystuje się test mikrobiologiczny lub fluorymetryczny, wykrywające podwyższony poziom galaktozy we krwi lub test Beutlera i Baludy, oparty na wykrywaniu aktywności GALT w suchej kropli krwi. Badaniem przesiewowym w kierunku galaktozemii objęte są aktualnie wszystkie noworodki w większości stanów USA, w niektórych krajach Europy (Niemcy, Szwajcaria, Szwecja, Irlandia) oraz w Japonii.
Galaktozemia wywołana deficytem galk (,,postać lżejsza”)
Ogólna charakterystyka enzymu
W organizmie człowieka występują dwie izoformy galaktokinazy, oznaczane GALK1 (GK1) oraz GALK2 (GK2). Gen kodujący pierwszą izoformę jest zlokalizowany na chromosomie 17, a drugą – na chromosomie 15 (1).
GALK1 jest białkiem zbudowanym z 342 aminokwasów, którego deficyt jest związany z rozwojem zaćmy. Natomiast rola GALK2, który składa się z 458 aminokwasów, nie jest jeszcze dokładnie określona. Aktywność galaktokinazy została wykryta w erytrocytach i wątrobie. Badania na grupie zdrowych kobiet wykazały, że istnieją różnice populacyjne aktywności GALK. Aktywność tego enzymu w grupie afroamerykanek była znacznie niższa niż w populacji kaukaskiej, co sugeruje istnienie polimorfizmu rasowego (1).
Ogólne objawy choroby
Galaktozemia wywołana deficytem GALK została opisana po raz pierwszy w roku 1965 przez Gitzelmana. Jedynym objawem klinicznym tej postaci choroby jest izolowana wrodzona zaćma (5), która rozwija się zwykle w okresie niemowlęcym (powyżej 1 miesiąca życia). Innym objawem, jaki może się pojawić, powodowanym także sporadycznie brakiem transferazy, jest obrzęk mózgu, który wiąże się z gromadzeniem galaktitolu (1).
Deficyt GALK jest najrzadziej występującym niedoborem enzymatycznym, wywołującym galaktozemię (1: 1 000 000). Jednak jest szczególnie częsty w populacji Romów. W Szwajcarii stanowią oni ponad 50% z deficytem galaktokinazy, a w Bułgarii – 100% (1).
Mutacje w genie GALK
Dotychczas zidentyfikowano 13 mutacji w genie GALK. Są to mutacje zmiany sensu, nonsens, delecje i insercje. W niektórych populacjach obserwuje się wyższą częstość pewnych mutacji. Przykładem może być mutacja P28T, którą opisano u 8 rodzin bułgarskich Romów, zaś nosicielstwo wykazano u 5% tej populacji. Innym przykładem może być mutacja A198V, warunkująca wariant Osaka GALK. Dominuje ona wśród ludności azjatyckiej, szczególnie wśród Japończyków i Koreańczyków (1). Dla populacji europejskiej charakterystyczne są na przykład mutacje G36R, R204insGfs, S254delGfs (Szwedzi), H44Y, G349S (Niemcy) oraz L76ins67bpfs, E80X i T94ins7bpfs (Hiszpanie). Zaskakujące jest natomiast, że dla Romów bułgarskich charakterystyczne są mutacje P28T oraz V32M, a dla Romów szwedzkich – V338insGfs oraz G346S (1).
Galaktozemia wywołana deficytem galt (,,klasyczna galaktozemia”)
Ogólna charakterystyka enzymu
Urydylilotransferaza galaktozo-1-fosforanowa występuje w erytrocytach, leukocytach, fibroblastach, mózgu, wątrobie, nerwach obwodowych, nerkach, błonie śluzowej jelita, mięśniach szkieletowych, jajnikach i jądrach. W skład enzymu wchodzi 379 aminokwasów, a gen kodujący to białko jest zlokalizowany na chromosomie 9. Enzym występuje w kilku izoformach, różniących się aktywnością i różną częstotliwością występowania w różnych populacjach (1).
Najczęściej występującą izoformą enzymu jest tzw. wariant Duarte (D-2). U osób homozygotycznych aktywność GALT jest obniżona do 50% wartości prawidłowej, zaś u heterozygotycznych do 75%. Wariant Duarte może współistnieć z „klasyczną galaktozemią” (złożony układ heterozygotyczny). Skutkiem takiego układu jest obniżenie aktywności enzymu do 25% wartości prawidłowej. U osób o takim genotypie występują objawy nietolerancji galaktozy, ale mniej nasilone niż przy całkowitym braku aktywności GALT (1).
Natomiast wariant Los Angeles (D-1) charakteryzuje się podwyższoną aktywnością GALT w stosunku do prawidłowej GALT, ale nie obserwuje się w tym przypadku żadnych nieprawidłowości klinicznych (1).
Wariant Negro spotykany jest często w czarnej grupie etnicznej. Charakteryzuje się obniżeniem lub całkowitym zniesieniem aktywności GALT w erytrocytach z zachowaniem 10% aktywności enzymu w wątrobie i błonie śluzowej jelit. W układzie homozygotycznym wariantu Negro, tzw. czarny wariant galaktozemii, występują objawy galaktozemii w okresie noworodkowym z powodu dużej podaży galaktozy. Wczesne rozpoznanie i wdrożenie leczenia dietetycznego daje pozytywne rokowania a dieta bezgalaktozowa (bezmleczna) powoduje całkowite ustąpienie ostrych objawów (7).
Pozostałe warianty GALT, takie jak Rennes, Indiana, Chicago, czy Münster są zaliczane do rzadkich i stwierdzane z reguły u pojedynczych pacjentów (1).
Ogólne objawy choroby
Choroba występuje z częstością 1: 62 000 w ogólnej populacji, a 0,9-1,25% populacji, która jest obciążona nosicielstwem. Natomiast w Polsce, na podstawie badań przesiewowych noworodków prowadzonych w Instytucie Matki i Dziecka w latach siedemdziesiątych, częstość występowania „klasycznej galaktozemii” szacuje się na 1: 35 000 (1).
Objawy chorobowe, będące konsekwencją kumulacji toksycznych metabolitów, pojawiają się już po pierwszych karmieniach mlekiem u noworodków urodzonych w stanie dobrym (5). Opisywano także przypadki wewnątrzmacicznego uszkodzenia płodu (8).
U noworodków z „klasyczną galaktozemią” pojawiają się narastające wymioty, biegunka, dochodzi do pogorszenia stanu ogólnego (brak łaknienia, brak przyrostu masy ciała, powiększenie wątroby i śledziony, żółtaczka, zaburzenie krzepnięcia krwi, hipoglikemia). Rozwijają się objawy posocznicy bakteryjnej. Charakterystyczna dla galaktozemii jest posocznica wywołana przez Escherichia coli (1, 5). W późniejszym okresie pojawiają się obja-wy uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia pracy nerek w postaci tubulopatii kanalika proksymalnego (najczęściej: aminoaciduria, glikozuria, galaktozuria, albuminuria i kwasica metaboliczna) (1) oraz zaćma (5). Zmiany w obrębie soczewek są obserwowane u blisko połowy noworodków chorych na galaktozemię (1). Innym powikłaniem ocznym związanym z galaktozemią jest krwotok ciała szklistego. Jest to bardzo rzadkie zaburzenie oczne opisane u 5 dzieci z galaktozemią (17). Opisano ponadto 4 podobne przypadki w literaturze. Istotne jest, że szybkie rozpoznanie i terapia w przypadku koagulopatii, najprawdopodobniej zapobiegłyby krwotokowi ciała szklistego w galaktozemii (17).
Ważnym objawem galaktozemii, ponieważ występuje także jako objaw izolowany, jest patologiczna żółtaczka, która pojawia się z reguły wcześniej niż żółtaczka fizjologiczna. W przebiegu „klasycznej galaktozemii” występują także inne formy patologicznej żółtaczki: przedłużona żółtaczka noworodków, utrzymująca się do 2-3 miesiąca życia z umiarkowanym powiększeniem wątroby oraz żółtaczka nawracająca z samoistnymi okresami bezżółtaczkowymi (1).
Do rzadziej obserwowanych objawów galaktozemii w okresie noworodkowym należy obrzęk mózgu, spowodowany prawdopodobnie nagromadzeniem galaktitolu. W badaniach, z zastosowaniem metody H-NMR (protonowy rezonans magnetyczny) na żywo stwierdzono, że u noworodka z galaktozemią i encefalopatią występuje podwyższony poziom galaktitolu w mózgu, związany z rozległym obrzękiem obrzękiem substancji białej. Wyniki badań u osoby żywej potwierdziły wcześniejsze obserwacje wykonane w badaniach pośmiertnych. Sugeruje to, że nagromadzenie galaktitolu w tkance mózgowej może odgrywać rolę w patogenezie obrzęków mózgu w galaktozemii (9).
Jeśli noworodek z defektem przemiany galaktozy jest karmiony piersią lub poddany regularnej diecie mlecznej, wówczas przebieg kliniczny galaktozemii jest ciężki i wyraźnie postępujący. Może zdarzyć się również, że noworodek umiera przed ustaleniem rozpoznania, jakkolwiek przypadki takie obecnie występują coraz rzadziej. Należy brać pod uwagę także galaktozemię o przebiegu „łagodnym”. W tym przypadku brak jest ostrych objawów w okre-sie noworodkowym, jednak wskutek powolnej i długotrwałej intoksykacji, dochodzi do nieodwracalnych zmian narządowych. Do rozpoznania dochodzi zwykle w wieku kilku miesięcy, czasem nawet w wieku 3-5 lat (1).
Należy brać pod uwagę także późne następstwa galaktozemii. Do takich następstw należą: zaburzenia rozwoju umysłowego (np. zaburzenia percepcji wzrokowej, koordynacji wzrokoworuchowej, koncentracji uwagi, słaba wyobraźnia itp.), powikłania neurologiczne (np. drżenie kończyn górnych, zmniejszone napięcie mięśniowe, niezborny chód itp.), zaburzenia czynności jajników (np. przedwczesna dysfunkcja jajników, hipogonadyzm hipergonadotropowy itp.), zaburzenia mineralizacji kośćca (1, 10, 11,12).
Mutacje w genie GALT
Dotychczas zidentyfikowano ponad 160 różnych mutacji w genie GALT, które wyrażają się różną ekspresją fenotypową. W przypadku mutacji tzw. silnych, które wiążą się z ciężkim przebiegiem klinicznym, stwierdza się całkowity brak aktywności enzymu. Natomiast „łagodniejszy” fenotyp, powodowany przez mutacje,,łagodne´´, wiąże się ze szczątkową aktywnością enzymu.
Najczęściej występującymi mutacjami, około 60% wszystkich mutacji, są mutacje zmiany sensu. Mutacje typu nonsens stanowią około 10% mutacji w genie GALT i z podobną częstością występują mutacje typu delecje i inercje. Natomiast mutacje zakłócające proces wycinania intronów odpowiadają za około 5% przypadków. Istotnym podkreślenia jest fakt, że tylko kilka mutacji występuje stosunkowo często (np. Q188R, S135L, K285N), natomiast większość mutacji jest spotykana u nielicznych chorych. Wydaje się także, że częstość występowania poszczególnych mutacji jest specyficzna populacyjnie (1).
Najbardziej powszechną mutacją „silną” w GALT, charakterystyczną dla białych pacjentów jest Q188R. Ta mutacja jest przyczyną „klasycznej galaktozemii” u 70% białych pacjentów (7). Jest ona efektem podstawienia guaniny w miejsce adeniny w pozycji 563 w 6 eksonie (15). Także wśród chorych populacji kaukaskiej jest to najczęściej występująca mutacja wśród chorych na „klasyczną galaktozemię” (16). Natomiast nie stwierdzono tej mutacji wśród chorych z populacji japońskiej i czarnoskórej populacji Afryki Południowej (1).
Mutacja Q188R w postaci homozygotycznej powoduje całkowity brak aktywności GALT. Skutkiem tego jest ciężki przebieg choroby oraz występowanie późnych powikłań galaktozemii. W układzie heterozygotycznym (Q188R/prawidłowy) aktywność GALT jest obniżona do 50% wartości prawidłowej i nie występują żadne objawy kliniczne. Natomiast układ heterozygotyczny z innymi, rzadkimi mutacjami, prowadzi zazwyczaj do pełnoobjawowej galaktozemii.
Przykładem innej „silnej” mutacji, jest K285N. Powstaje ona wskutek zamiany tyminy w miejsce guaniny w pozycji 855 w 9 eksonie. Ponad 70% wszystkich zmutowanych alleli wśród chorych na galaktozemię rasy białej stanowią mutacje K285N oraz Q188R (14). Częstość występowania tych mutacji wynosi odpowiednio 0,29% i 0,062% (13).
Kolejną częstą mutacją jest mutacja S135L. Stanowi ona główną przyczynę galaktozemii u chorych rasy czarnej (62%) (14). Przyczyną tej mutacji jest substytucja cytozyny na tyminę w pozycji 405 w 5 eksonie. Omawiana mutacja jest przyczyną ponad 90% przypadków galaktozemii w grupie negroidalnych pacjentów południowej Afryki oraz 48% u Amerykanów afroamerykańskich. Badania przeprowadzone przez Laboratoria Dziecięcego Szpitala Czerwonego Krzyża w Afryce Południowej wykazały, że częstość tej mutacji u noworodków rasy czarnej w tym rejonie wynosi 1/60 i jest znacząco wyższa w porównaniu z częstością 1/505 u afrykańskich Amerykanów (6).
U homozygotycznych pacjentów z mutacją S135L stwierdza się znacznie obniżoną aktywność GALT lub aktywność tego enzymu jest całkowicie zahamowana w erytrocytach. Natomiast jest zachowana nieznaczna aktywność tego enzymu (10% w porównaniu z prawidłową aktywnością) w wątrobie i błonie śluzowej jelita oraz 5% prawidłowej aktywności GALT w leukocytach (15). Tę specyficzność tkanek związaną z aktywnością GALT określa się mianem „czarnego wariantu galaktozemii” (7), bądź „wariantem Negro” (1). Pacjenci o genotypie S135L/S135L mogą mieć lepsze wyniki kliniczne niż chorzy o genotypie Q188R/Q188R, nawet jeśli obie grupy są leczone od wczesnego dzieciństwa (7).
Łagodniejszy przebieg choroby wiąże się ze szczątkową aktywnością GALT. Prawdopodobnie dzięki temu płody homozygotyczne względem allelu S135L są chronione w macicy oraz noworodki tuż po urodzeniu przed patologicznymi zmianami spowodowanymi całkowitym brakiem aktywności GALT, obserwowanymi u pacjentów o genotypie Q188R/Q188R. Sądzi się, że u noworodków o genotypie S135L/S135L, wczesne rozpoznanie i wdrożenie leczenia dietetycznego (w ciągu trzech pierwszych tygodni życia noworodka) daje dobre rokowania (1). Chorzy ci, mimo ograniczonej aktywności GALT, utleniają znaczne ilości galaktozy i wytwarzają mniej galaktitolu w porównaniu z pacjentami z „klasyczną galaktozemią” (1).
Istotne znaczenie ma mutacja N314D, której przyczyną jest zamiana adeniny na guaninę w pozycji 940 w 10 eksonie (13, 15). Mutacja ta została zidentyfikowana w obrębie alleli warunkujących powstanie dwóch polimorficznych form transferazy – wariantu Duarte i wariantu Los Angeles. Z badań przeprowadzonych in vitro wynika, że sama mutacja N314D nie wpływa na aktywność GALT i że dodatkowe zmiany nukleotydowe, często o charakterze polimorfizmów, są odpowiedzialne za różny stopień aktywności enzymu (1).
Dla alleli wariantu Los Angeles charakterystyczne jest współwystępowanie mutacji L218L polegającej na zamianie cytozyny na tyminę w pozycji 652 w 7 eksonie, natomiast dla alleli D-2 charakterystyczne są zwłaszcza polimorfizmy intronowe (IVS5nt-24?a, IVS5nt+62g?a i IV54-27g?c) oraz delecja 4 par zasad (GTCA) w obrębie nieulegającego translacji regionu 5´ (13).
Na podstawie obserwacji osób heterozygotycznych (N314D/prawidłowy) lub homozygotycznych (N314D/N314D) sądzi się, że mutacja nie powoduje żadnych objawów chorobowych. Pojawiają się one zazwyczaj w przypadku złożonych genotypów, tzn. oprócz N314D w jednym z alleli, obecna jest także jedna z „silnych mutacji” w drugim. W przypadku trzech mutacji, trzecia z nich znajduje się w tym samym allelu co N314D. Efektem tego jest obniżenie aktywności GALT od 25% wartości prawidłowej do całkowitego jej braku. W populacji polskiej zidentyfikowano przede wszystkim mutacje: S135L, Q188R i K285N (1).
Galaktozemia wywołana deficytem gale
Galaktozemia wywołana deficytem GALE jest najsłabiej poznanym zaburzeniem metabolizmu galaktozy. Spowodowane jest to stosunkowo rzadkim przypadkami występowania tej choroby oraz faktem, że nie zawsze bywa rozpoznawana, szczególnie tzw. postać obwo-dowa galaktozemii.
Ogólna charakterystyka enzymu
4´-epimeraza UDP-galaktozowa (GALE) jest trzecim enzymem w szlaku przemiany galaktozy. Gen kodujący enzym jest zlokalizowany na chromosomie 1 i koduje białko zbudowane z 348 aminokwasów (1).
Ogólne objawy choroby
Znane są dwie postacie kliniczne tego defektu. W zależności od lokalizacji deficytu aktywności enzymatycznej w tkankach, choroba może przebiegać całkowicie bezobjawowo (postać „obwodowa”, łagodna) lub przypominać klinicznie „klasyczną galaktozemię” (postać „uogólniona”, ciężka). Przyczyna dwojakiego obrazu klinicznego jest jak dotąd nieznana (18). W przypadku „łagodnej” postaci galaktozemii, deficyt GALE ogranicza się tylko do erytrocytów i leukocytów, natomiast w postaci „uogólnionej” deficyt dotyczy wielu tkanek (m. in. wątroby, fibroblastów) (1).
Postać łagodna jest stwierdzana zazwyczaj podczas badań przesiewowych noworodków w kierunku galaktozemii i prawdopodobnie wiele przypadków, szczególnie w krajach, które nie prowadzą tych badań, nie jest rozpoznawanych. U pacjentów z „obwodową” postacią galaktozemii nie ma konieczności stosowania odpowiedniej diety. Ich wzrost i rozwój przebiegają prawidłowo, nie dochodzi do zaćmy, powiększenia wątroby, objawów neurologicznych. Choroba ma przebieg bezobjawowy i leczenie nie jest potrzebne (18). Częstość łagodnego deficytu GALE jest stosunkowo wysoka w populacji afroamerykańskiej – 1: 6 000. Dla porównania – w białej populacji USA 1: 64 800, w Japonii 1: 23 000 (4).
Postać ciężka „uogólniona” choroby występuje niezwykle rzadko. Opisano dotychczas 5 przypadków pochodzących z dwóch rodzin (pakistańskiej i azjatycko-muzułmańskiej). Rodzice chorych dzieci byli spokrewnieni (1). Objawy kliniczne i przebieg choroby są podob-ne do objawów „klasycznej galaktozemii” (zaćma, hepatomegalia, żółtaczka, wymioty). U wszystkich chorych wystąpiło w późniejszym okresie upośledzenie wzrostu i utrzymująca się hipotonia mięśniowa (1). Eliminacja galaktozy z diety powoduje szybkie ustąpienie ostrych objawów. Mimo, że postać „uogólniona” występuje niezwykle rzadko, należy ją brać pod uwagę w przypadku niemowląt z objawami galaktozemii i prawidłową aktywnością GALT (18).
Mutacje w genie GALE
Do roku 2000 wykryto zaledwie 8 mutacji w genie GALE. Jest to spowodowane bardzo niską częstością występowania „uogólnionej” postaci galaktozemii oraz bezobjawowym przebiegiem postaci „obwodowej´´. U chorych z „uogólnioną” postacią galaktozemii wykryto tylko jedną mutację – V94M (w populacji pakistańskiej). Natomiast u pacjentów z „obwodową” postacią choroby opisywano najczęściej dwie różne mutacje w dwu homologgicznych allelach. Natomiast w populacji kaukaskiej opisano mutację N34S, w azjatyckiej – G90E, D103G oraz L313M, w pakistańskiej – L183P, a w afroamerykańskiej – K257R i G319E (1).
Zasady leczenia dietetycznego w galaktozemii
Przy ciągłej podaży galaktozy, wskutek istnienia bloku metabolicznego wywołanego niedoborem jednego z trzech enzymów odpowiedzialnych za przemianę tego cukru, dochodzi do gromadzenia się w tkankach i płynach ustrojowych galaktozy, gal-1P, galaktitolu oraz ga-laktotianu, wywierających działanie toksyczne. Kumulacja tych związków powoduje wystąpienie objawów chorobowych. Wystąpieniu objawów w wielu przypadkach można zapobiec stosując dietę bezgalaktozową (bezlaktozową).
Źródła galaktozy w diecie
Galaktoza jest cukrem szeroko rozpowszechnionym w przyrodzie, jakkolwiek w wolnej postaci występuje w niewielkich ilościach. Można ją jednak wykryć w wielu cukrach złożonych i pochodnych cukrowych białek i tłuszczów. Najbardziej jest rozpowszechniona w połączeniu z glukozą jako laktoza (tzw. cukier mleczny). Ten dwucukier występuje w mleku wszystkich ssaków. Obecność galaktozy stwierdzono w prawie wszystkich produktach roślinnych. Wśród przebadanych 45 owoców i warzyw, galaktoza w postaci wolnej została wykryta w 41. Stosunkowo najmniej tego cukru zawierają karczochy, pieczarki, zielone oliwki i orzeszki ziemne (<0,1 mg/100 g produktu). Powyżej 10 mg galaktozy na 100 g produktu stwierdzono m.in. w arbuzach, daktylach i pomidorach. Stosunkowo najwięcej tego cukru występuje w śliwkach daktylowych (35,4 mg/100 g produktu) (19). Potencjalnym źródłem galaktozy są także nukleoglikoproteidy występujące w dużych ilościach w wątrobie, nerkach, mózgu i jajkach. Ponieważ ilość wchłanianej galaktozy z nukleoglikoproteidów jest niewielka, dyskusyjna jest konieczność wykluczenia ich z diety dziecka z galaktozemią. Zaleca się jednak ograniczenie podaży tych produktów u niemowląt i we wczesnym dzieciństwie u pacjentów z galaktozemią (20).
Leczenie dietetyczne noworodków i niemowląt chorych na galaktozemię
Leczenie galaktozemii polega na wykluczeniu z diety galaktozy i laktozy, co jest niezwykle trudne w przypadku noworodków i niemowląt, ponieważ laktoza będąca podstawowym cukrem mleka wszystkich ssaków, stanowi ich nieodłączny składnik pokarmowy. Należy pamiętać, że w okresie niemowlęcym, 20% energii pochodzi z galaktozy. Wynika z tego, że dieta bezgalaktozowa/bezlaktozowa oznacza w praktyce zastąpienie karmienia naturalnego mieszanką bezlaktozową. Dietę taką należy stosować we wszystkich przypadkach potwierdzających galaktozemię, jak również w przypadku noworodków z klinicznym podejrzeniem choroby przed uzyskaniem wyników badań diagnostycznych (1).
W żywieniu dzieci chorych na galaktozemię stosuje się preparaty mlekozastępcze, jakimi są mleka sojowe i hydrolizaty białkowe. W przypadku mleka sojowego, opartego na izolowanym białku soi, źródłem węglowodanów jest skrobia kukurydziana lub produkty jej hydrolizy (polimery glukozy). Są więc one bezgalaktozowe i bezlaktozowe. Hydrolizaty białkowe są zmodyfikowanym mlekiem krowim, w którym białko (kazeina i białka serwatkowe) poddane zostaje hydrolizie, celem obniżenia jego właściwości antygenowych. Podkreślenia wymaga fakt, że hydrolizaty białkowe zawierają pewne ilości galaktozy (60-90 mg/100 ml) (1).
Noworodki bez znacznych dysfunkcji wątroby najlepiej karmić preparatami sojowymi. Przy znacznym uszkodzeniu wątroby, najbardziej odpowiednie są hydrolizaty białkowe z dodatkiem MCT (średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe) (1). Po wyeliminowaniu galaktozy z diety, pozostałe zasady żywienia dziecka w okresie rozwojowym pod względem ilościowego i jakościowego składu posiłków, odpowiadają normom przyjętym dla zdrowego dziecka (20).
Galaktozemia, zwłaszcza w początkowym okresie życia, ma zwykle ciężki przebieg z licznymi zaburzeniami, co wymaga także leczenia objawowego (1). Podstawą oceny efektów leczenia żywieniowego dzieci z galaktozemią jest prawidłowy rozwój fizyczny i psychiczny. Z tego powodu konieczna jest regularna kontrola kliniczna, biochemiczna i dietetyczna. U niemowląt i w początkowym okresie leczenia przynajmniej raz w miesiącu, u małych dzieci co 2-3 miesiące, dzieci starsze i młodzież nie rzadziej niż raz w roku, aż do wieku dorosłego. Zaleca się w tym przypadku stosowanie diety bezgalaktozowej przez całe życie (20).
Leczenie długotrwałe – dieta bezgalaktozowa, produkty przeciwwskazane i dozwolone
Znaczące ilości galaktozy znajdują się w suchych nasionach roślin strączkowych, czyli grochu, fasoli, soczewicy i ziarnie soi. Duże ilości tego cukru występują także w pomidorach i dyni, więc także należy ich unikać. Natomiast w większych ilościach można spożywać takie warzywa jak: szparagi, szpinak, seler, cukinia, rzodkiewki, czerwone buraki oraz kapusta włoska, ponieważ zawierają one stosunkowo niewiele galaktozy (<3 mg/100 g produktu).
Owoce, które bezwzględnie należy wyeliminować z diety to: arbuzy, papaja oraz śliwka daktylowa, ponieważ zawierają one znaczne ilości galaktozy (15-35 mg/100 g produktu). Natomiast owoce takie jak: awokado, morele, pomarańcze, czy zielone winogrona zawierają niewiele galaktozy (<5 mg/100 g owocu), dlatego mogą być spożywane w większych ilościach, z kolei żadnego ograniczenia nie wymagają orzeszki ziemne, zielone śliwki, karczochy oraz pieczarki, gdyż nie wykryto w nich galaktozy (19).
Także produkty zwierzęce mogą dostarczać galaktozy. Z tego powodu, ograniczenia wymaga, zwłaszcza u niemowląt i małych dzieci z galaktozemią, spożywanie wątroby, nerek, mózgu i jajek. Laktozę, a więc potencjalnie także galaktozę, mogą zawierać fabryczne przetwory mięsa (pasztety, parówki). Dlatego należy zastępować je czystym mięsem lub rybami. Dozwolone są wyłącznie wędliny wysokiego gatunku (20). W tabeli 1 przedstawiono produkty przeciwwskazane i dozwolone.
Tabela 1. Produkty przeciwwskazane i dozwolone do spożycia w galaktozemii.
Produkty przeciwwskazaneProdukty dozwolone
- mleko, napoje mleczne (jogurt, kefir), desery mleczne, śmietana, twaróg, ser topiony, ser żółty, lody, zabielacze do kawy, koktajle oraz wszystkie przetwory mleczne
- masło, margaryna mleczna
- chleb mleczny, pieczywo tostowe, kaszki błyskawiczne mleczno-zbożowe, ciasta z dodatkiem mleka lub masła, rogale maślane, serniki, ciasta z bitą śmietaną
- wyroby garmażeryjne, wyroby panierowane, ograniczać podroby wątrobowe, nerki, móżdżek, pasztety, parówki
- gotowe wyroby z dodatkiem mleka
- zupy kremy, cukierki mleczne, czekolada mleczna, napoje alkoholowe, leki zawierające laktozę
- preparaty mlekozastępcze (preparaty sojowe i hydrolizaty białkowe)
- margaryna bezmleczna, oleje roślinne, smalec, majonez bez dodatku śmietany
- chleb i bułki niezawierające mleka, wszystkie rodzaje mąki, kasze, makarony, ryż, płatki kukurydziane, płatki müsli
- mięso, drób, ryby, wędliny wysokiego gatunku
- wszystkie świeże warzywa i owoce1
- świeże zioła, musztarda, drożdże, cukier, dżem, powidła, miód, kakao2
1 Z wyjątkiem warzyw i owoców zawierających znaczne ilości galaktozy, wymienionych w tekście.
2 W ograniczonych ilościach u małych dzieci, gdyż kakao jest źródłem galaktozydów (20).
Należy także pamiętać, że laktoza wchodzi w skład wielu leków (syropów, tabletek, drażetek). Z tego powodu, w miarę możliwości zaleca się przyjmowanie preparatów wolnych od laktozy. Jeśli jednak istnieje konieczność, nie wolno zaniechać leczenia tylko z powodu zawartości laktozy w leku (1).
Całkowita eliminacja galaktozy z diety jest praktycznie niemożliwa, ze względu na szerokie rozpowszechnienie tego cukru w przyrodzie. Dlatego przyjęto, że przy diecie ściśle pozbawionej galaktozy można spożyć do 125 mg galaktozy dziennie (wolna galaktoza z owoców i warzyw) (19).
Stosowanie diety bezmlecznej wymaga suplementowania wapnia i witaminy D. W okresie niemowlęcym, mimo zastąpienia diety mlecznej mieszankami bezlaktozowymi, dobowe zapotrzebowanie na wapń jest całkowicie pokryte. Dodatkowa podaż wapnia jest wskaza-na dopiero po ukończeniu pierwszego roku życia. Zaleca się przyjmowanie przynajmniej 800 mg wapnia dziennie u dzieci przed okresem pokwitania oraz 1200 mg w wieku 11-25 lat (1).
W przypadku deficytu GALK dieta bezmleczna włączona w okresie noworodkowym zapobiega wystąpieniu zaćmy. Leczenie dietetyczne rozpoczęte przed upływem 4-6 tygodni życia dziecka ze stwierdzonym zmętnieniem soczewek, powoduje cofnięcie się zmian. Nato-miast zaćma utrwalona, trwająca kilka miesięcy, jest nieodwracalna i nie poddaje się leczeniu żywieniowemu. Dieta niskogalaktozowa powinna być stosowana zarówno u osób z całkowitym brakiem aktywności GALK, jak i ze zmniejszoną aktywnością enzymu.
Dieta bezmleczna powinna być stosowana w przypadku całkowitego braku aktywności GALT przez całe życie, natomiast przy znacznym deficycie (25% normy i mniej) powinno się ją stosować od okresu niemowlęcego do drugiego roku życia. Po tym okresie nie są konieczne ograniczenia dietetyczne.
Obwodowa postać deficytu GALE nie wymaga leczenia dietetycznego, które jest konieczne w postaci „uogólnionej”. Dieta bezgalaktozowa jest zalecana w ostrej fazie choroby. W późniejszym okresie choroby dozwolone jest dostarczanie galaktozy w niewielkich ilościach, z uwagi na jej rolę w syntezie glikoprotein i galaktolipidów (1).
Reklama
Piśmiennictwo
1. Cabalska B. (red.).: Wybrane choroby metaboliczne u dzieci. PZWL, 2002, 171-176. 2.Hades B.D., i wsp.: Krótkie wykłady z biochemii. PWN, 1999, 251-271. 3.Maśliński S., Ryżewski J. (red.).: Patofizjologia. PZWL, 2002, 343-350, 768-770. 4.Radomska B.: Efektywność badań przesiewowych galaktozemii. Nowa strategia postępowania w Polsce. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2001, 5, 52-54. 5.Kubicka K., Kawalec W. (red.). Pediatria. PZWL, 2003, 174-179. 6.Henderson H., et al.: The clinical and molecular spectrum of galactosemia in patients from the Cape Town region of South Africa. BMC Pediatrics, 2002, 2, 7. 7.Lai K., et al.: A prevalent mutation of galactosemia among black Americans. J. Pediatr., 1996, 128, 89-95. 8.Zbieg-Sendecka E., i wsp.: Galaktozemia: Wczesne rozpoznawanie, leczenie, poradnictwo fanatyczne. Materiały IMiD w Warszawie, 1990, 8-10. 9.Berty G.T., et al.: In vivo evidence of brain galactitol accumulation in an infant with galactosemia and encephalopathy. J. Pediatr., 2001, 138, 260-262. 10.Radomyska B., Bielicka-Cymerman J. Zaburzenia neurologiczne w przebiegu galaktozemii. Neurol. Dziec., 1997, 6, 11. 11.Radomska B., Zaorska K.: Galaktozemia – doświadczenia polskie. Ped. Pol. (Supl. 6), 1997, 63-67. 12.Guerro N.V., et al.: Risk factors for premature ovarian failure in females with galactosemia. J. Pediatr., 2000, 137, 833-841. 13.Suzuki M., et al.: Large-scale molecular screening for galactosemia alleles in a pan-ethnic population. Hum. Genet., 2001, 109, 210-215. 14.Elsas L.J., Lai K.: The molecular biology of galactosemia. Genet. Med., 1998, 1, 40-48. 15.Landt M., et al.: Black children deficient in galactose-1-phosphate uridyltransferase: Correlation of activity and immunoreactive protein in erythrocytes and leukocytes. J. Pediatr., 1997, 130, 972-980. 16.Lukac-Bajalo J., et al.: Frequencies of Q188R and N314D mutations and IVS5-24g>A intron variation in the galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT) gene in Slovenian population. Clin. Chem. Lab. Med., 2002, 40, 1109-1113. 17.Levy H.L., et al.: Vitreous hemorrhage as an ophthalmic complication of galactosemia. J. Pediatr., 1996, 129, 922-925. 18.Behrmann R.E., i wsp.: Podręcznik pediatrii. PWN, 1996, 402-405. 19.Gross K.C.: Acosta P.B. Fruits and vegetables are source of galactose: implications in planning the diets of patients with galactosemia. J. Inher. Metab. Dis., 1991, 14, 253-258. 20.Socha J. (red.): Żywienie dzieci zdrowych i chorych. PZWL, 1998, 14-19, 266-271.
Medycyna Rodzinna 4/2004
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
- reklama -

Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2017 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies