Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Medycyna Rodzinna 4/2004, s. 106-112
Leszek Szablewski1, Anna Skopińska
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów powodowane mutacjami i rola diety jako terapii. I. Galaktozemia
Metabolic disorders of saccharides due to mutations and role of a diet as a mode of therapy. I. Galactosemia
1z Zakładu Biologii Ogólnej i Parazytologii,
Kierownik Zakładu: dr hab. prof. nadzw. Barbara Grytner-Zięcina 2ze Studenckiego Koła Naukowego przy Zakładzie Biologii z Centrum Biostruktury, Akademii Medycznej w Warszawie Opiekun Koła: dr n. med. Monika Turkowicz
Summary
Galactosemia is an autosomal, recessive metabolic disorder resulting from the inability to metabolize of galactose. Galactosemia is caused by mutations in genes coding enzymes: GALK, GALT and GALE. Depending on the mutation, clinical manifestations can range from an asymptomatic to an acute. Treatment is based on elimination of galactose and lactose from the diet. Diet without galactose and source of this monosaccharide can ease the symptoms or privent them. Dietary restriction is, as yet, the only method of managing galactosemia.
Key words: galactosemia, mutations, diet.
Wstęp
Galaktoza może być zużytkowana jako substrat energetyczny po przekształceniu w glukozę. Główny szlak jej metabolizmu w organizmie zwierzęcym został poznany w latach 1951-1953 przez Leloira i Kalckara i jest nazywany szlakiem Leloira (1). Galaktoza i glukoza są epimerami różniącymi się konfiguracją przy węglu C-4. Reakcja epimeryzacji galaktozy do glukozy, która zachodzi poprzez szlak wzajemnych przemian galaktoza-glukoza, umożliwia wykorzystanie galaktozy do celów energetycznych (2). Istotą tej reakcji jest zmiana położenia grupy -OH przy węglu 4. Pierwszy etap tego szlaku polega na fosforylacji galaktozy do glukozo-1-fosforanu przez enzym galaktokinazę. Następnie, przy udziale urydylotransferazy heksozo-1-fosforanowej, nazywanej także urydylotransferazą galaktozo-1-fosforanową, galaktozo-1-fosforan reaguje z urydynodisosfoglukozą (UDP-glukozą), w wyniku czego powstają dwa produkty: glukozo-1-fosforan (glu-1-P) i urydynodifosfogalaktoza (UDP-gal) (1). UDP-galaktoza pod wpływem 4-epimerazy UDP-galaktozowej, z powrotem jest przekształcana do UDP-glukozy, która może reagować z następną cząsteczką galaktozo-1-fosforanu, uwalniając glukozo-1-fosforan. Ostatecznie z glukozo-1-fosforanu pod działaniem fosfoglukomutazy powstaje glukozo-6-fosforan, który z kolei pod wpływem glukozo-6-fosfatazy, jest przekształcany do glukozy.
Ten ciąg reakcji metabolicznych umożliwia włączenie galaktozy, po przemianie do glukozy, do procesu glikolizy (3). Wrodzony niedobór jednego z trzech enzymów przemiany galaktozy – urydylilotransferazy heksozo-1-fosforanowej (GALT), galaktokinazy (GALK) lub UDP-galaktozo-4-epimerazy (GALE) jest przyczyną choroby zwanej galaktozemią.
Galaktozemia jest autosomalnie recesywnie dziedziczonym zaburzeniem metabolizmu galaktozy. Poszczególne deficyty enzymatyczne powodują wystąpienie choroby o różnym obrazie klinicznym i różnej częstotliwości występowania (4). Najczęstszym niedoborem u wszystkich społeczności i zarazem najważniejszym ze względu na ostry przebieg, jest niedobór enzymu transferazy (GALT), który jest przyczyną ,,klasycznej glaktozemii” (5).
Informacje na temat pacjentów nietolerujących galaktozy w pokarmie pojawiły się w literaturze medycznej w 1908 roku. W następnych latach w literaturze opisywano chorych z objawami niedożywienia, cukromoczu, białkomoczu, żółtaczki i powiększenia wątroby, u których następowała poprawa stanu zdrowia po wyeliminowaniu laktozy (galaktozy) z diety.
Wskutek istnienia bloku metabolicznego, dochodzi do gromadzenia się w tkankach i płynach ustrojowych galaktozy oraz toksycznie działającego galaktozo-1-fosforanu (gal-1-P). Może to prowadzić do marskości wątroby oraz uszkodzenia nerek. We krwi obserwuje się podwyższone stężenie galaktozy i obniżone glukozy. Wskutek podwyższonego stężenia gal-1-P w mózgu, dochodzi do niedorozwoju umysłowego. Redukcja części nagromadzonej galaktozy do galaktitolu, który kumuluje się w soczewce oka powoduje zaćmę. Obserwuje się skłonność do wymiotów po spożyciu mleka, brak przyrostu wagi i zahamowanie wzrostu (3).
Dieta bezgalaktozowa/bezlaktozowa zmniejsza przypadki śmiertelne wskutek infekcji Escherichia coli, odwraca proces zahamowania wzrostu i tworzenia się zaćmy oraz zapobiega poważnym chorobom wątroby. Jednak modyfikacje w diecie nie zmniejszają ryzyka wystą-pienia defektów mowy, upośledzenia umysłowego oraz przedwczesnej dysfunkcji jajników (6).
Wtórne komplikacje, jakie mogą pojawić się w późniejszym okresie to również: opóźnienie w rozwoju, dyspraksja, ataksja oraz inne dysfunkcje neurologiczne. Niewiele jednak wiadomo, dlaczego u niektórych pacjentów pojawiają się objawy galaktozemii, mimo wczesnego rozpoznania i wczesnego rozpoczęcia leczenia. Prawdopodobnie rolę odgrywa zarówno genotyp, jak i środowisko (7).
Rozpoznanie galaktozemii opiera się na badaniu przesiewowym noworodków w kierunku galaktozemii wykonanym w 4-5 dobie życia. Jego podstawą jest oznaczenie stężenia galaktozy we krwi. Wykorzystuje się test mikrobiologiczny lub fluorymetryczny, wykrywające podwyższony poziom galaktozy we krwi lub test Beutlera i Baludy, oparty na wykrywaniu aktywności GALT w suchej kropli krwi. Badaniem przesiewowym w kierunku galaktozemii objęte są aktualnie wszystkie noworodki w większości stanów USA, w niektórych krajach Europy (Niemcy, Szwajcaria, Szwecja, Irlandia) oraz w Japonii.
Galaktozemia wywołana deficytem galk (,,postać lżejsza”)
Ogólna charakterystyka enzymu
W organizmie człowieka występują dwie izoformy galaktokinazy, oznaczane GALK1 (GK1) oraz GALK2 (GK2). Gen kodujący pierwszą izoformę jest zlokalizowany na chromosomie 17, a drugą – na chromosomie 15 (1).
GALK1 jest białkiem zbudowanym z 342 aminokwasów, którego deficyt jest związany z rozwojem zaćmy. Natomiast rola GALK2, który składa się z 458 aminokwasów, nie jest jeszcze dokładnie określona. Aktywność galaktokinazy została wykryta w erytrocytach i wątrobie. Badania na grupie zdrowych kobiet wykazały, że istnieją różnice populacyjne aktywności GALK. Aktywność tego enzymu w grupie afroamerykanek była znacznie niższa niż w populacji kaukaskiej, co sugeruje istnienie polimorfizmu rasowego (1).
Ogólne objawy choroby
Galaktozemia wywołana deficytem GALK została opisana po raz pierwszy w roku 1965 przez Gitzelmana. Jedynym objawem klinicznym tej postaci choroby jest izolowana wrodzona zaćma (5), która rozwija się zwykle w okresie niemowlęcym (powyżej 1 miesiąca życia). Innym objawem, jaki może się pojawić, powodowanym także sporadycznie brakiem transferazy, jest obrzęk mózgu, który wiąże się z gromadzeniem galaktitolu (1).
Deficyt GALK jest najrzadziej występującym niedoborem enzymatycznym, wywołującym galaktozemię (1: 1 000 000). Jednak jest szczególnie częsty w populacji Romów. W Szwajcarii stanowią oni ponad 50% z deficytem galaktokinazy, a w Bułgarii – 100% (1).
Mutacje w genie GALK
Dotychczas zidentyfikowano 13 mutacji w genie GALK. Są to mutacje zmiany sensu, nonsens, delecje i insercje. W niektórych populacjach obserwuje się wyższą częstość pewnych mutacji. Przykładem może być mutacja P28T, którą opisano u 8 rodzin bułgarskich Romów, zaś nosicielstwo wykazano u 5% tej populacji. Innym przykładem może być mutacja A198V, warunkująca wariant Osaka GALK. Dominuje ona wśród ludności azjatyckiej, szczególnie wśród Japończyków i Koreańczyków (1). Dla populacji europejskiej charakterystyczne są na przykład mutacje G36R, R204insGfs, S254delGfs (Szwedzi), H44Y, G349S (Niemcy) oraz L76ins67bpfs, E80X i T94ins7bpfs (Hiszpanie). Zaskakujące jest natomiast, że dla Romów bułgarskich charakterystyczne są mutacje P28T oraz V32M, a dla Romów szwedzkich – V338insGfs oraz G346S (1).
Galaktozemia wywołana deficytem galt (,,klasyczna galaktozemia”)
Ogólna charakterystyka enzymu
Urydylilotransferaza galaktozo-1-fosforanowa występuje w erytrocytach, leukocytach, fibroblastach, mózgu, wątrobie, nerwach obwodowych, nerkach, błonie śluzowej jelita, mięśniach szkieletowych, jajnikach i jądrach. W skład enzymu wchodzi 379 aminokwasów, a gen kodujący to białko jest zlokalizowany na chromosomie 9. Enzym występuje w kilku izoformach, różniących się aktywnością i różną częstotliwością występowania w różnych populacjach (1).
Najczęściej występującą izoformą enzymu jest tzw. wariant Duarte (D-2). U osób homozygotycznych aktywność GALT jest obniżona do 50% wartości prawidłowej, zaś u heterozygotycznych do 75%. Wariant Duarte może współistnieć z „klasyczną galaktozemią” (złożony układ heterozygotyczny). Skutkiem takiego układu jest obniżenie aktywności enzymu do 25% wartości prawidłowej. U osób o takim genotypie występują objawy nietolerancji galaktozy, ale mniej nasilone niż przy całkowitym braku aktywności GALT (1).
Natomiast wariant Los Angeles (D-1) charakteryzuje się podwyższoną aktywnością GALT w stosunku do prawidłowej GALT, ale nie obserwuje się w tym przypadku żadnych nieprawidłowości klinicznych (1).
Wariant Negro spotykany jest często w czarnej grupie etnicznej. Charakteryzuje się obniżeniem lub całkowitym zniesieniem aktywności GALT w erytrocytach z zachowaniem 10% aktywności enzymu w wątrobie i błonie śluzowej jelit. W układzie homozygotycznym wariantu Negro, tzw. czarny wariant galaktozemii, występują objawy galaktozemii w okresie noworodkowym z powodu dużej podaży galaktozy. Wczesne rozpoznanie i wdrożenie leczenia dietetycznego daje pozytywne rokowania a dieta bezgalaktozowa (bezmleczna) powoduje całkowite ustąpienie ostrych objawów (7).
Pozostałe warianty GALT, takie jak Rennes, Indiana, Chicago, czy Münster są zaliczane do rzadkich i stwierdzane z reguły u pojedynczych pacjentów (1).
Ogólne objawy choroby
Choroba występuje z częstością 1: 62 000 w ogólnej populacji, a 0,9-1,25% populacji, która jest obciążona nosicielstwem. Natomiast w Polsce, na podstawie badań przesiewowych noworodków prowadzonych w Instytucie Matki i Dziecka w latach siedemdziesiątych, częstość występowania „klasycznej galaktozemii” szacuje się na 1: 35 000 (1).
Objawy chorobowe, będące konsekwencją kumulacji toksycznych metabolitów, pojawiają się już po pierwszych karmieniach mlekiem u noworodków urodzonych w stanie dobrym (5). Opisywano także przypadki wewnątrzmacicznego uszkodzenia płodu (8).
U noworodków z „klasyczną galaktozemią” pojawiają się narastające wymioty, biegunka, dochodzi do pogorszenia stanu ogólnego (brak łaknienia, brak przyrostu masy ciała, powiększenie wątroby i śledziony, żółtaczka, zaburzenie krzepnięcia krwi, hipoglikemia). Rozwijają się objawy posocznicy bakteryjnej. Charakterystyczna dla galaktozemii jest posocznica wywołana przez Escherichia coli (1, 5). W późniejszym okresie pojawiają się obja-wy uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia pracy nerek w postaci tubulopatii kanalika proksymalnego (najczęściej: aminoaciduria, glikozuria, galaktozuria, albuminuria i kwasica metaboliczna) (1) oraz zaćma (5). Zmiany w obrębie soczewek są obserwowane u blisko połowy noworodków chorych na galaktozemię (1). Innym powikłaniem ocznym związanym z galaktozemią jest krwotok ciała szklistego. Jest to bardzo rzadkie zaburzenie oczne opisane u 5 dzieci z galaktozemią (17). Opisano ponadto 4 podobne przypadki w literaturze. Istotne jest, że szybkie rozpoznanie i terapia w przypadku koagulopatii, najprawdopodobniej zapobiegłyby krwotokowi ciała szklistego w galaktozemii (17).
Ważnym objawem galaktozemii, ponieważ występuje także jako objaw izolowany, jest patologiczna żółtaczka, która pojawia się z reguły wcześniej niż żółtaczka fizjologiczna. W przebiegu „klasycznej galaktozemii” występują także inne formy patologicznej żółtaczki: przedłużona żółtaczka noworodków, utrzymująca się do 2-3 miesiąca życia z umiarkowanym powiększeniem wątroby oraz żółtaczka nawracająca z samoistnymi okresami bezżółtaczkowymi (1).
Do rzadziej obserwowanych objawów galaktozemii w okresie noworodkowym należy obrzęk mózgu, spowodowany prawdopodobnie nagromadzeniem galaktitolu. W badaniach, z zastosowaniem metody H-NMR (protonowy rezonans magnetyczny) na żywo stwierdzono, że u noworodka z galaktozemią i encefalopatią występuje podwyższony poziom galaktitolu w mózgu, związany z rozległym obrzękiem obrzękiem substancji białej. Wyniki badań u osoby żywej potwierdziły wcześniejsze obserwacje wykonane w badaniach pośmiertnych. Sugeruje to, że nagromadzenie galaktitolu w tkance mózgowej może odgrywać rolę w patogenezie obrzęków mózgu w galaktozemii (9).
Jeśli noworodek z defektem przemiany galaktozy jest karmiony piersią lub poddany regularnej diecie mlecznej, wówczas przebieg kliniczny galaktozemii jest ciężki i wyraźnie postępujący. Może zdarzyć się również, że noworodek umiera przed ustaleniem rozpoznania, jakkolwiek przypadki takie obecnie występują coraz rzadziej. Należy brać pod uwagę także galaktozemię o przebiegu „łagodnym”. W tym przypadku brak jest ostrych objawów w okre-sie noworodkowym, jednak wskutek powolnej i długotrwałej intoksykacji, dochodzi do nieodwracalnych zmian narządowych. Do rozpoznania dochodzi zwykle w wieku kilku miesięcy, czasem nawet w wieku 3-5 lat (1).
Należy brać pod uwagę także późne następstwa galaktozemii. Do takich następstw należą: zaburzenia rozwoju umysłowego (np. zaburzenia percepcji wzrokowej, koordynacji wzrokoworuchowej, koncentracji uwagi, słaba wyobraźnia itp.), powikłania neurologiczne (np. drżenie kończyn górnych, zmniejszone napięcie mięśniowe, niezborny chód itp.), zaburzenia czynności jajników (np. przedwczesna dysfunkcja jajników, hipogonadyzm hipergonadotropowy itp.), zaburzenia mineralizacji kośćca (1, 10, 11,12).
Mutacje w genie GALT
Dotychczas zidentyfikowano ponad 160 różnych mutacji w genie GALT, które wyrażają się różną ekspresją fenotypową. W przypadku mutacji tzw. silnych, które wiążą się z ciężkim przebiegiem klinicznym, stwierdza się całkowity brak aktywności enzymu. Natomiast „łagodniejszy” fenotyp, powodowany przez mutacje,,łagodne´´, wiąże się ze szczątkową aktywnością enzymu.
Najczęściej występującymi mutacjami, około 60% wszystkich mutacji, są mutacje zmiany sensu. Mutacje typu nonsens stanowią około 10% mutacji w genie GALT i z podobną częstością występują mutacje typu delecje i inercje. Natomiast mutacje zakłócające proces wycinania intronów odpowiadają za około 5% przypadków. Istotnym podkreślenia jest fakt, że tylko kilka mutacji występuje stosunkowo często (np. Q188R, S135L, K285N), natomiast większość mutacji jest spotykana u nielicznych chorych. Wydaje się także, że częstość występowania poszczególnych mutacji jest specyficzna populacyjnie (1).
Najbardziej powszechną mutacją „silną” w GALT, charakterystyczną dla białych pacjentów jest Q188R. Ta mutacja jest przyczyną „klasycznej galaktozemii” u 70% białych pacjentów (7). Jest ona efektem podstawienia guaniny w miejsce adeniny w pozycji 563 w 6 eksonie (15). Także wśród chorych populacji kaukaskiej jest to najczęściej występująca mutacja wśród chorych na „klasyczną galaktozemię” (16). Natomiast nie stwierdzono tej mutacji wśród chorych z populacji japońskiej i czarnoskórej populacji Afryki Południowej (1).
Mutacja Q188R w postaci homozygotycznej powoduje całkowity brak aktywności GALT. Skutkiem tego jest ciężki przebieg choroby oraz występowanie późnych powikłań galaktozemii. W układzie heterozygotycznym (Q188R/prawidłowy) aktywność GALT jest obniżona do 50% wartości prawidłowej i nie występują żadne objawy kliniczne. Natomiast układ heterozygotyczny z innymi, rzadkimi mutacjami, prowadzi zazwyczaj do pełnoobjawowej galaktozemii.
Przykładem innej „silnej” mutacji, jest K285N. Powstaje ona wskutek zamiany tyminy w miejsce guaniny w pozycji 855 w 9 eksonie. Ponad 70% wszystkich zmutowanych alleli wśród chorych na galaktozemię rasy białej stanowią mutacje K285N oraz Q188R (14). Częstość występowania tych mutacji wynosi odpowiednio 0,29% i 0,062% (13).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Cabalska B. (red.).: Wybrane choroby metaboliczne u dzieci. PZWL, 2002, 171-176. 2.Hades B.D., i wsp.: Krótkie wykłady z biochemii. PWN, 1999, 251-271. 3.Maśliński S., Ryżewski J. (red.).: Patofizjologia. PZWL, 2002, 343-350, 768-770. 4.Radomska B.: Efektywność badań przesiewowych galaktozemii. Nowa strategia postępowania w Polsce. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2001, 5, 52-54. 5.Kubicka K., Kawalec W. (red.). Pediatria. PZWL, 2003, 174-179. 6.Henderson H., et al.: The clinical and molecular spectrum of galactosemia in patients from the Cape Town region of South Africa. BMC Pediatrics, 2002, 2, 7. 7.Lai K., et al.: A prevalent mutation of galactosemia among black Americans. J. Pediatr., 1996, 128, 89-95. 8.Zbieg-Sendecka E., i wsp.: Galaktozemia: Wczesne rozpoznawanie, leczenie, poradnictwo fanatyczne. Materiały IMiD w Warszawie, 1990, 8-10. 9.Berty G.T., et al.: In vivo evidence of brain galactitol accumulation in an infant with galactosemia and encephalopathy. J. Pediatr., 2001, 138, 260-262. 10.Radomyska B., Bielicka-Cymerman J. Zaburzenia neurologiczne w przebiegu galaktozemii. Neurol. Dziec., 1997, 6, 11. 11.Radomska B., Zaorska K.: Galaktozemia – doświadczenia polskie. Ped. Pol. (Supl. 6), 1997, 63-67. 12.Guerro N.V., et al.: Risk factors for premature ovarian failure in females with galactosemia. J. Pediatr., 2000, 137, 833-841. 13.Suzuki M., et al.: Large-scale molecular screening for galactosemia alleles in a pan-ethnic population. Hum. Genet., 2001, 109, 210-215. 14.Elsas L.J., Lai K.: The molecular biology of galactosemia. Genet. Med., 1998, 1, 40-48. 15.Landt M., et al.: Black children deficient in galactose-1-phosphate uridyltransferase: Correlation of activity and immunoreactive protein in erythrocytes and leukocytes. J. Pediatr., 1997, 130, 972-980. 16.Lukac-Bajalo J., et al.: Frequencies of Q188R and N314D mutations and IVS5-24g>A intron variation in the galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT) gene in Slovenian population. Clin. Chem. Lab. Med., 2002, 40, 1109-1113. 17.Levy H.L., et al.: Vitreous hemorrhage as an ophthalmic complication of galactosemia. J. Pediatr., 1996, 129, 922-925. 18.Behrmann R.E., i wsp.: Podręcznik pediatrii. PWN, 1996, 402-405. 19.Gross K.C.: Acosta P.B. Fruits and vegetables are source of galactose: implications in planning the diets of patients with galactosemia. J. Inher. Metab. Dis., 1991, 14, 253-258. 20.Socha J. (red.): Żywienie dzieci zdrowych i chorych. PZWL, 1998, 14-19, 266-271.
Medycyna Rodzinna 4/2004
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna