Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2016, s. 59-69
Paweł Moćko1, Paweł Kawalec1, Katarzyna Antoniewicz2, Andrzej Pilc3
Leki biologiczne w terapii zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK) – przegląd systematyczny
Biological drugs in the treatment of ankylosing spondylitis (AS) – systematic review
1Instytut Zdrowia Publicznego, Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum, Kraków
2Zakład Ubezpieczeń Społecznych, Oddział w Krakowie
3Zakład Neurobiologii, Instytut Farmakologii, Polska Akademia Nauk, Kraków
Summary
Introduction. Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory rheumatic disease that mainly affects the axial joints, including the sacroiliac joints connecting the base of the spine to the pelvis, small joints of the spine, fibrous rings and ligaments of the spine. It is predominantly a disease of progressive and leads gradually to the above-mentioned joint stiffness.
Aim. Presentation of current and alternative therapies of AS using biological drugs.
Material and methods. We identified eligible studies by searching MEDLINE, Embase and CENTRAL from inception to June 17, 2014. We included a phase III, randomized controlled trials (RCT) that compared efficacy and safety of adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, abatacept, certolizumab pegol, rituximab or tocilizumab compared with placebo or another active comparator in patients with AS.
Results. 10 RCT were included in our systematic review. All identified studies with placebo controls. The review of the literature did not identify any studies that met the inclusion criteria for the use of abatacept, rituximab or tocilizumab. Clinical outcomes of interest included a reduction of pain intensity, stiffness and fatigue of the spine and the improvement of the measured aspects of quality of life associated with pain and fatigue (BASDAI, BASFI and BASMI) and ASAS responses (ASAS20, ASAS40, ASAS5/6). The analysis of the safety profile showed that the most commonly reported adverse events (AEs) were: the incidence of injection site reactions, upper respiratory tract infection. Analysis also demonstrated a higher risk of AEs associated with adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol and golimumab.
Conclusions. Adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab or certolizumab pegol are an effective therapeutic method for patients with AS.
Wstęp
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), inaczej choroba Bechterewa, jest przewlekłą zapalną chorobą reumatyczną, która dotyka głównie stawów osiowych, w tym stawów krzyżowo-biodrowych łączących podstawę kręgosłupa z miednicą, drobne stawy kręgosłupa, pierścienie włókniste i więzadła kręgosłupa. Jest to choroba przeważnie postępująca i prowadzi stopniowo do zesztywnienia ww. stawów (1). Charakterystycznymi objawami ZZSK są: ból, obrzęk oraz sztywność w miejscach, w których choroba się rozwija (2).
ZZSK jest drugą pod względem rozpowszechnienia chorobą zapalną stawów. Częstość jej występowania w Polsce nie jest jednoznacznie określona. Szacuje się, że choroba ta dotyczy około 38 tys. osób (2). Częstość występowania ZZSK w Europie szacuje się na około 0,3-0,5%, wśród rasy kaukaskiej 0,05-0,23%, natomiast na świecie ocenia się ją na około 0,2-1,4% (2-4). ZZSK najczęściej rozpoznaje się w trzeciej dekadzie życia (poniżej 30. roku życia), czyli pod koniec okresu dojrzewania, bądź u młodych dorosłych. Sporadycznie pierwsze objawy choroby pojawiają się u osób powyżej 40. roku życia (4). Częściej na chorobę zapadają mężczyźni (65-80%), przy czym choroba ma u nich ostrzejszy przebieg (2). ZZSK stanowi poważny problemem dla zdrowia publicznego. Dotyka przede wszystkim osób młodych, które znajdują się w okresie największej aktywności zawodowej, w związku z czym zmniejszona produktywność powoduje ogromne starty dla społeczeństwa. Absencja chorobowa z powodu ZZSK w 2013 roku wynosiła blisko 108 tys. dni, a w 2012 roku – 105 tys. dni. W 2011 roku z powodu ZZSK rehabilitacji zostało poddane 170 osób, w tym 160 mężczyzn i 10 kobiet (5).
Do tej pory nie została poznana etiologia ZZSK. W patogenezie choroby ważną rolę odgrywają limfocyty T. Badania immunohistochemiczne zmienionych zapalnie stawów wykazały obecność nacieków złożonych z limfocytów T CD4+ i CD8+ oraz makrofagów (4). Zostały również udowodnione znacznie zwiększone nacieki komórek jednojądrzastych wykazujących obecność mRNA dla TNF-α w tkance chrzęstnej stawów krzyżowo-biodrowych oraz przyczepów ścięgnistych u chorych na ZZSK. W związku z tym w leczeniu choroby stosuje się leki biologiczne, tzw. blokery TNF-α, które zobojętniają cytokiny prozapalne i prowadzą do zahamowania rozwoju choroby (1).
Ze względu na stopniowe narastanie symptomów początek choroby jest najczęściej trudny do uchwycenia. Objawy podmiotowe obejmują: ze strony narządu wzroku – zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej oka; układu ruchu – ból w okolicy lędźwiowo-krzyżowej, promieniujący do pachwin, pośladków i stawów kolanowych, zapalenie stawów kolanowych i skokowych; układu krążenia – niedomykalność zastawki aortalnej, zapalenie aorty wstępującej, zaburzenia przewodnictwa, zapalenie osierdzia; układu oddechowego – mogą wystąpić zmiany śródmiąższowe w górnych płatach płuc; układu pokarmowego – wrzody żołądka lub dwunastnicy; moczowo-płciowego – białkomocz (4).
W terapii zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa stosuje się leczenie niefarmakologiczne, farmakologiczne oraz operacyjne. Zgodnie z oceną Międzynarodowego Stowarzyszenia do Spraw Oceny Spondyloartropatii (Ankylosing Spondylitis Assessment Group – ASAS) i Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej (European League Against Rheumatism – EULAR) największe efekty przynosi połączenie dwóch pierwszych metod terapii (leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego). W leczeniu niefarmakologicznym ważną rolę odgrywają: aktywność fizyczna, fizjoterapia oraz rehabilitacja, które są niezbędnym elementem terapii wpływającym na poprawę mobilności, funkcjonowania oraz ogólnego zdrowia osób chorych na ZZSK (6). Leczenie farmakologiczne obejmuje stosowanie: niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), środków przeciwbólowych (paracetamol i słabe leki opioidowe), glikokortykosteroidów, systematycznych leków modyfikujących przebieg choroby (sulfasazyna, metotreksat) oraz inhibitorów TNF – leków biologicznych. W pierwszym rzucie choroby stosuje się głównie NLPZ. Glikokortykosteroidy podawane są miejscowo bądź dostawowo. Drugi wariant zalecany jest w przypadku występowania ostrych stanów zapalnych w jednym lub dwóch stawach obwodowych. Leki biologiczne stanowią ostatni etap terapii farmakologicznej ZZSK (7). Leczenie operacyjne stosuje się u chorych z bardzo silnym bólem lub dużą niesprawnością (4).
Zastosowanie leków biologicznych w leczeniu ZZSK przyczyniło się do znacznego postępu terapeutycznego, w szczególności wśród pacjentów, u których leczenie środkami NLPZ nie przyniosło oczekiwanego efektu (8). Aktualnie stosowanymi w terapii ZZSK lekami biologicznymi są inhibitory TNF-α (czynnik martwicy nowotworów α; ang. tumor necrosis factor-α), które odgrywają dużą rolę w leczeniu przewlekłych schorzeń zapalnych. Do leków tych należą: etanercept, infliksimab, adalimumab oraz golimumab (9). Terapia biologiczna stosowana jest u pacjentów ze znacznie rozwiniętą chorobą oraz u których standardowe leczenie jest nieskuteczne. Leczenie biologiczne ZZSK można rozpocząć, gdy zostaną spełnione trzy kryteria opracowane przez ASAS: nieskuteczność wcześniejszego standardowego leczenia co najmniej dwoma lekami z grupy NLPZ podawanymi osobno przez 4 tygodnie, wskaźnik aktywności ZZSK ≥ 4 (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity IndexBASDAI) oraz stwierdzona przez reumatologa, utrzymująca się przez co najmniej 4 tygodnie aktywność choroby (4). Do oceny skuteczności leczenia ZZSK obecnie stosuje się wskaźniki: BASDAI, BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) oraz BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index).
BASDAI to wskaźnik aktywności choroby. Oblicza się go za pomocą formularza składającego się z 6 pytań dotyczących 5 głównych objawów ZZSK, tj.: zmęczenia, bólu kręgosłupa, bólu lub obrzęku stawów, zapalenia ścięgien i więzadeł, sztywności porannej. W formularzu określa się natężenie bólu, zmęczenia i dyskomfortu w skali 0-10 (od najsłabszego do najmocniejszego) (3).
BASMI określa się w skali 0-10 punktów, w której 0 oznacza ruchomość stawów bez ograniczeń, a 10 – duże ograniczenia w ruchomości stawów. Składa się z 5 pomiarów klinicznych, które wykonywane są w celu oceny stanu stawów osiowych (3).
BASFI to wskaźnik funkcjonalności ZZSK. Jest to formularz opracowany przy współudziale chorych. Składa się z 10 pytań, przy czym 8 pierwszych dotyczy oceny ograniczeń funkcjonalnych związanych z przebiegiem choroby, a dwa ostatnie oceniają zdolność pacjenta do radzenia sobie w życiu codziennym. Określa się go za pomocą analogowej skali wzrokowej od „łatwo” do „niemożliwe” (skala 0-10) (3).
W 2001 roku ASAS wprowadziła nowe wskaźniki do oceny skuteczności leczenia ZZSK: ASAS20, ASAS40 oraz ASAS5/6. Są one dokładniejsze od wcześniej opisanych (3). ASAS20 oznacza poprawę o 20% (o 1 jednostkę) w co najmniej 3 z 4 kryteriów, czyli: całościowej ocenie pacjenta, bólu kręgosłupa, BASDAI, BASMI, BASFI. ASAS40 oznacza poprawę o 40% (o 2 jednostki) w co najmniej 3 z 4 wyżej wymienionych kryteriów. Natomiast ASAS5/6 określa poprawę o 20% (o 1 jednostkę) w co najmniej 5 z 6 kryteriów, przy czym wyróżnia dwa dodatkowe: mobilność i stężenie białka (15).
Cel pracy
Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie aktualnych oraz alternatywnych metod terapii ZZSK przy zastosowaniu nowoczesnych leków biologicznych.
Materiał i metody
Źródło danych i metody wyszukiwania badań
Przeprowadzono przegląd systematyczny dostępnej literatury zgodnie z zasadami Cochrane Collaboration. Przeszukano medyczne bazy danych: MEDLINE (dostęp przez PubMed), Embase oraz The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) za okres do września 2014 roku (data przeszukania 18 września 2014 roku) oraz piśmiennictwo badań włączonych do analizy, zgodnie z wytycznymi Cochrane Handbook (10). Strategia wyszukiwania została przeprowadzona przy wykorzystaniu indeksacji synonimów MeSH (Medical Subject Headings) i EMTREE (Elsevier’s Life Science Thesaurus) oraz z wykorzystaniem operatorów logicznych Boole’a (tab. 1). Analizą objęto badania z randomizacją (ang. randomized control trials – RCT) fazy III o odpowiednio dużej populacji (> 100 osób) opublikowane w języku angielskim i polskim, dotyczące oceny efektywności klinicznej i profilu bezpieczeństwa stosowania: adalimumabu, etanerceptu, infliksimabu, golimumabu, abataceptu, certolizumabu pegol, rytuksymabu lub tocilizumabu w porównaniu z placebo (lub inną interwencją kontrolną) u chorych na ZZSK.
Tab. 1. Strategia wyszukiwania badań z randomizacją (17.06.2014 r.)
Słowa kluczowe
Problem zdrowotny(Ankylosing Spondylitis OR Spondyloarthritis Ankylopoietica OR Ankylosing Spondylarthritis OR Ankylosing Spondylarthritides OR Spondylarthritides, Ankylosing OR Spondylarthritis, Ankylosing OR Ankylosing Spondylitis OR Spondylarthritis Ankylopoietica OR Bechterew Disease OR Bechterew’s Disease OR Bechterews Disease OR Marie-Struempell Disease OR Marie Struempell Disease OR Rheumatoid Spondylitis OR Spondylitis, Rheumatoid OR Spondylitis Ankylopoietica OR Ankylosing Spondyloarthritis OR Ankylosing Spondyloarthritides OR Spondyloarthritides, Ankylosing OR Spondyloarthritis, Ankylosing)
Interwencja((Adalimumab OR D2E7 antibody OR LU200134) OR (Etanercept OR TNTR-Fc OR TNT receptor fusion protein OR TNR 001 OR TNR-001 OR TNF receptor type II-IgG fusion protein OR recombinant human dimeric TNF receptor type II-IgG fusion protein) OR (Infliximab OR monoclonal antibody cA2 OR MAb cA2) OR (Golimumab) OR (Abatacept OR BMS 188667 OR BMS-188667 OR BMS224818 OR BMS-224818 OR LEA29Y OR CTLA-4-Ig OR cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4-immunoglobulin OR CTLA4-Ig immunoconjugate OR CTLA4-Fc OR CTLA4-Ig) OR(Cetrolizumab pegol OR CDP870 OR CDP 870) OR (Rituximab OR thorium-227-DOTA OR thallium-4-benzyl-DOTA OR 177Lu-DOTA OR 64Cu-DOTA OR 89Zr) OR (Tocilizumab OR 131I OR monoclonal antibody OR MRA))
Metodyka badańBaza PubMed: Humans, Randomized Controlled Trial
Baza Embase: Humans, Randomized Controlled Trial
Baza Cochrane: Cochrane Central Register of Controlled Trials
Językpolski, angielski
Selekcja informacji
Do analizy włączono badania niezależnie od statusu i daty publikacji. W pierwszej kolejności dokonano analizy tytułów oraz streszczeń badań, na podstawie których opracowano wstępną listę publikacji spełniających kryteria włączenia. Następnym krokiem było przeprowadzenie selekcji na podstawie pełnych wersji artykułów z uwzględnieniem wszystkich kryteriów włączenia do analizy. Na tej podstawie ustalono ostateczną listę badań, które następnie poddano dokładnej ocenie pod kątem wiarygodności opisywanych wyników. Selekcja badań została przeprowadzona niezależnie przez dwóch analityków.
Wyniki
W wyniku przeglądu zidentyfikowano 355 rekordów. Do analizy włączono 10 RCT dotyczących efektywności leczenia i profilu bezpieczeństwa różnych metod terapii ZZSK (adalimumab – 3 RCT (12-20), etanercept – 2 RCT (21-26), infliksimab – 2 RCT (27-31), golimumab – 2 RCT (32-38), certolizumab pegol – 1 RCT (39)). Nie zidentyfikowano żadnych badań spełniających kryteria włączenia do niniejszego przeglądu dotyczących zastosowania abataceptu, rytuksymabu i tocilizumabu w leczeniu ZZSK.
Adalimumab
Adalimumab jest lekiem immunosupresyjnym, będącym ludzkim, rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym o wysokim powinowactwie i swoistości względem TNF-α. Neutralizuje aktywność TNF-α poprzez wiązanie zarówno rozpuszczalnej, jak i transbłonowej formy białka TNF-α, co uniemożliwia jego oddziaływanie z receptorem TNFR. W budowie i funkcji nie różni się od naturalnych przeciwciał IgG1 (16). W leczeniu ZZSK adalimumab stosuje się według zaleceń: podskórnie w dawce 20-40 mg co jeden lub dwa tygodnie. Skuteczność leku ocenia się po okresie wynoszącym co najmniej 12 tygodni (4, 11).
Kliniczną skuteczność oraz profil bezpieczeństwa stosowania adalimumabu, w porównaniu z placebo u chorych na ZZSK oceniono w trzech badaniach z randomizacją: ATLAS (12-18), ABILITY-1 (19) oraz w badaniu przeprowadzonym w Chinach przez Huanga i wsp. (20) (tab. 2). Analizą objęto 844 chorych: 315 w badaniu ATLAS, 185 w ABILITY-1 oraz 344 w pracy Huanga i wsp. W badaniu ATLAS (12-18) pacjentom podawano adalimumab w dawce 40 mg podskórnie (s.c.) co drugi tydzień przez 24 tygodnie, przy czym chorzy, u których nie zaobserwowano odpowiedzi na leczenie ASAS20 (poprawa o ≥ 20%) po 12, 16 lub 20 tygodniach, mogli otrzymać adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień w ramach badania otwartego, które kontynuowano do 5 lat po zakończeniu badania z randomizacją (14-16). Po okresie obserwacji wynoszącym 12 tygodni stwierdzono odpowiedź na leczenie ASAS20 u blisko 60% leczonych adalimumabem, w porównaniu z 20% w grupie placebo (wielkość efektu 37,6% (95% CI: 27,4-47,8)), z kolei po 24 tygodniach ASAS40 i ASAS5/6 stwierdzono odpowiednio u 39,4 vs 13,1% (wielkość efektu 26,3% (95% CI: 17,1-35,6)) oraz 44,7 vs 12,1% (wielkość efektu 32,6% (95% CI: 23,4-41,7)) (12). Po 24 tygodniach zaobserwowano zmniejszenie sztywności porannej mierzonej w skali BASDAI o 3,1 punktu w grupie badanej oraz o 1,1 punktu w grupie kontrolnej (16), natomiast zmniejszenie męczliwości odpowiednio o 2,6 i 0,6 punktu (12). Ogólny ból pleców w grupie badanej po 24 tygodniach leczenia zmniejszył się o 27,7 punktu, natomiast w grupie placebo o 8,9 punktu (12), z kolei nocny ból pleców zmniejszył się odpowiednio o: 27,3 i 8,7 punktu (16) (tab. 3). W badaniu ABILITY-1 (19) chorzy otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg s.c. co drugi tydzień przez 12 tygodni. Stosowanie leku wiązało się ze zmniejszeniem natężenia bólu oraz z poprawą poszczególnych aspektów jakości życia związanych z chorobą. Po 12 tygodniach leczenia poprawę ASAS40 stwierdzono u 36% chorych w grupie przyjmującej adalimumab, w porównaniu z 15% chorych w grupie placebo. BASDAI w grupie badanej zmniejszyło się o 1,9 punktu i o 1 punkt w grupie kontrolnej. Dodatkowo odczuwalny ból pleców zmniejszył się o 2,3 punktu w grupie badanej i o 1,1 punktu w grupie placebo, a sztywność poranna odpowiednio o 2,2 i 1,1 punktu (tab. 3). W badaniu Huanga i wsp. (20) chorzy przyjmowali adalimumab w dawce 40 mg s.c. co drugi tydzień przez 12 tygodni. Po okresie leczenia poprawę ASAS20 stwierdzono u 67,2% chorych w grupie badanej i u 30,4% w grupie kontrolnej. BASDAI w grupie leczonej adalimumabem zmniejszyło się o 2,8 punktu, w porównaniu ze zmniejszeniem o 1,4 punktu w grupie placebo. Ból pleców mierzony w skali BASDAI w grupie badanej zmniejszył się o 3,2 punktu, w porównaniu z 1,4 punktu w grupie kontrolnej, a sztywność poranna odpowiednio o 2,9 i 1,5 punktu (tab. 3).
Tab. 2. Charakterystyka badań, w których udowodniono skuteczność i bezpieczeństwo leków biologicznych
BadanieTyp badaniaN (grupa badana vs grupa kontrolna);
% mężczyzn;
średni wiek
Interwencja vs kontrola
ATLAS (12-18)
24 tygodnie
RCT, III fazy, wieloośrodkowe, podwójnie zamaskowane,
placebo kontrolne
N = 315 (208 vs 107)
mężczyźni: 75%
śr. wiek: 43 lata
Adalimumab: s.c. 40 mg co drugi tydzień vs placebo
ABILITY-1 (19)
12 tygodni
RCT, III fazy, wieloośrodkowe, podwójnie zamaskowane,
placebo kontrolne
N = 185 (91 vs 94)
mężczyźni: 45%
śr. wiek: 38 lat
Adalimumab: s.c. 40 mg
co drugi tydzień vs placebo
Huang i wsp. (20)
12 tygodni
RCT, III fazy, podwójnie
zamaskowane, placebo kontrolne
N = 344 (229 vs 115)
mężczyźni: 81%
śr. wiek: 30 lat
Adalimumab: s.c. 40 mg
co drugi tydzień vs placebo
Davis i wsp. (21, 22)
24 tygodnie
RCT, III fazy, międzynarodowe, wieloośrodkowe, podwójnie
zamaskowane, placebo kontrolne
N = 277 (138 vs 139)
mężczyźni: 76%
śr. wiek: 42 lata
Etanercept: s.c. 25 mg dwa razy w tygodniu vs placebo
van der Heijde D i wsp. (23-26)
12 tygodni
RCT, międzynarodowe,
wieloośrodkowe, podwójnie
zamaskowane, placebo kontrolne
N = 356 (305 vs 51)
mężczyźni: 75%
śr. wiek: 40 lat
Etanercept: s.c. 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu vs placebo
ASSERT (27-29)
24 tygodnie
RCT, III fazy, podwójnie
zamaskowane, placebo kontrolne
N = 279 (201 vs 78)
mężczyźni: 83%
śr. wiek: 41 lat
Infliksimab: i.v. 5 mg/kg masy ciała w tygodniach 0., 2., 6., 18. vs placebo
INFAST (30, 31)
24 tygodnie
RCT, IIIb fazy, międzynarodowe, wieloośrodkowe, podwójnie zamaskowane, grupy równoległe, placebo kontrolneN = 158 (106 vs 52)
mężczyźni: 74%
śr. wiek: 31 lat
Infliksimab + naproksen: 5 mg/kg + 1000 mg na dzień
vs placebo
GO-RAISE (32-37)
24 tygodnie
RCT, III fazy, wieloośrodkowe, podwójnie zamaskowane, placebo kontrolneN = 356 (278 vs 78)
mężczyźni: 77%
śr. wiek: 39 lat
Golimumab: s.c. 50 mg lub 100 mg co 4 tygodnie vs placebo
Bao i wsp. (38)
52 tygodnie dla skuteczności i 56 tygodni dla profilu bezpieczeństwa
RCT, III fazy, wieloośrodkowe, podwójnie zamaskowane,
placebo kontrolne
N = 213 (108 vs 105)
mężczyźni: 83%
śr. wiek: 31 lat
Golimumab: s.c. 50 mg
co 4 tygodnie przez 48 tygodni vs placebo
Landewè i wsp. (39)
24 tygodnie
RCT, III fazy, wieloośrodkowe, podwójnie zamaskowane, grupy równoległe, placebo kontrolneN = 325 (218 vs 107)
mężczyźni: 62%
śr. wiek: 40 lat
Certolizumab: s.c. 200 mg
co dwa tygodnie lub 400 mg
co 4 tygodnie vs placebo
BUILDER-1 (41)
12 tygodni (faza II)
24 tygodnie (faza III)
RCT, II i III fazy, międzynarodowe,
wieloośrodkowe, podwójnie zamaskowane, grupy równoległe, placebo kontrolne
N = 102 (51 vs 51) – faza II
mężczyźni: 75%
śr. wiek: 42 lata
N = 204 (153 vs 51) – faza III
Tocilizumab: s.c. 8 mg/kg masy ciała co 4 tygodnie przez 12 tygodni vs placebo (II faza),
Tocilizumab: s.c. 4 lub 8 mg/kg masy ciała co 4 tygodnie przez 24 tygodnie vs placebo (III faza)
RCT – ang. randomized control trial, badanie z randomizacją; s.c. – sub cutem, zastrzyk podskórny; i.v. – in venam, infuzja dożylna
Tab. 3. Adalimumab w porównaniu z placebo w leczeniu ZZSK
BadaniePunkt końcowyStan początkowyGrupa badana po 24/12* tygodniachGrupa placebo po 24/12* tygodniachWartość p
Grupa badanaGrupa kontrolna
ATLAS (12-18)BASDAI (0-10)6,36,33,75,5< 0,001
Ból pleców (0-10)6,46,736,758,3< 0,001
Nocny ból pleców (0-100)60,764,633,455,9< 0,001
Sztywność poranna (0-10)6,76,73,65,6< 0,001
ABILITY-1 (19)*BASDAI (0-10)6,46,54,55,50,004
Ból pleców (0-10)6,97,04,75,9< 0,001
Sztywność poranna (0-10)6,56,74,35,6< 0,001
Huang i wsp. (20)*BASDAI (0-10)6,06,23,24,8< 0,001
Ból pleców (0-10)6,86,73,65,3< 0,001
Sztywność poranna (0-10)5,75,92,844< 0,001
Działania niepożądane istotnie częściej występowały w przypadku stosowania adalimumabu, w porównaniu do placebo (35,4-75,0% vs 22,6-59,8%) (12, 20). Większość obserwowanych działań niepożądanych charakteryzowało łagodne lub umiarkowane nasilenie, a do najczęściej zgłaszanych objawów niepożądanych w wyniku zastosowania adalimumabu można zaliczyć: zakażenia górnych dróg oddechowych, nudności, bóle głowy i reakcje w miejscu podania. Poważne działania niepożądane związane z leczeniem adalimumabem obserwowano u pojedynczych pacjentów – najczęściej dysplazję piersi i ostre zapalenie wątroby (12, 19, 20).
Etanercept
Etanercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym domeny p75 receptora II dla TNF (TNFR2) i fragmentu Fc ludzkiego IgG1. Mechanizm działania etanerceptu związany jest z kompetycyjnym wychwytywaniem TNF-α przez rozpuszczalny receptor dla TNF – p75, co uniemożliwia wiązanie ligandu (TNF-α) przez receptor związany z błoną komórkową i przekaz sygnału do komórki. W ten sposób aktywność biologiczna TNF-α zostaje zahamowana. Etanercept podaje się według schematu: podskórnie 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu (4, 11).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Genre F, Lopez-Mejias R, Miranda-Filloy JA et al.: Adipokines, Biomarkers of Endothelial Activation, and Metabolic Syndrome in Patients with Ankylosing Spondylitis, BioMed Research International 2014. 2. Załącznik nr 9 do Zarządzenia 3/2011/DGL Prezesa NFZ z dnia 20 stycznia 2011 roku, Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2011, Leczenie inhibitorami TNF alfa świadczeniobiorców z ciężką, aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK). 3. Bachta A, Raczkiewicz A, Tłustochowicz M et al.: Wczesne efekty terapii lekami anty-TNF u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa – badanie obserwacyjne. Reumatologia 2011; 49(6): 404-410. 4. Zimmermann-Górska I: Choroby reumatyczne. [W:] Gajewski P (red.): Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych. Medycyna Praktyczna, Kraków 2013: 1902-1907. 5. Portal Statystyczny ZUS, http://www.psz.zus.pl/Default.aspx (wrzesień 2014 r.). 6. Gianotti E, Trainito S, Arioli G et al.: Effects of physical therapy for the management of patients with ankylosing spodylitis in the biological era. Clinical Rheumatology 2014; 33(9): 1217-1230. 7. Wiland P: Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Medycyna po dyplomie 2006; 7: 1-5. 8. Braun J, Sieper J: Ankylosing spondylitis. Lancet 2007; 369: 1379-1390. 9. Kolarz B, Targońska-Stępniak B, Darmochwał-Kolarz D, Majdan M: Autoimmunizacja w trakcie terapii biologicznej z zastosowaniem antagonistów TNF. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej (online) 2007: 61: 478-484. 10. Higgins JPT, Green S: Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Cochrane Collaboration and John Wiley 2008. 11. Medycyna Praktyczna, http://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.16.12.1 (stan: wrzesień 2014 r.). 12. van der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH et al.: Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006; 54(7): 2136-2146. 13. van der Heijde D, Schiff MH, Sieper J et al.: Adalimumab effectiveness for the treatment of ankylosing spondylitis is maintained for up to 2 years: long-term results from the ATLAS trial. Ann Rheum Dis 2009; 68(6): 922-929. 14. van der Heijde DM, Revicki DA, Gooch KL et al.: Physical function, disease activity, and health-related quality-of-life outcomes after 3 years of adalimumab treatment in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Research and Therapy 2009; 11: R124. 15. Davis JC, Dennis R, Van der Heijde DM et al.: Health-Related Quality of Life Outcomes in Patients With Active Ankylosing Spondylitis Treated With Adalimumab: Results from a randomized controlled study. Arthritis and Rheumatology 2007; 57(6): 1050-1057. 16. Revicki DA, Luo MP, Wordsworth P et al.: Adalimumab reduces pain, fatigue, and stiffness in patients with ankylosing spondylitis: results from the adalimumab trial evaluating long-term safety and efficacy for ankylosing spondylitis (ATLAS). Journal of Rheumatol 2008; 35(7): 1346-1353. 17. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M et al.: Early response to adalimumab predicts long-term remission through 5 years of treatment in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2012; 71(5): 700-706. 18. van der Heijde D, Pangan AL, Schiff MH et al.: Adalimumab effectively reduces the signs and symptoms of active ankylosing spondylitis in patients with total spinal ankylosis. Ann Rheum Dis 2008; 67(9): 1218-1221. 19. Sieper J, van der Heijde DM, Dougados M et al.: Efficacy and safety of adalimumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomized placebo-controlled trial (ABILITY-1). Annals of the Rheumatic Diseases 2013; 72(6): 815-822. 20. Huang F, Gu J, Zhu P et al.: Efficacy and safety of adalimumab in Chinese adults with active ankylosing spondylitis: results of a randomized, controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2014; 73(3): 587-594. 21. Davis JC, van der Heijde D, Braun J et al.: Recombinant Human Yumor Necrosis Factor Receptor (Etanercept) for Treating Ankylosing Spondylitis. Arthritis and Rheumatology 2003; 48(11): 3230-3236. 22. Davis JC, van der Heijde DM, Braun J et al.: Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2008; 67(3): 346-352. 23. van der Heijde D, Da Silva JC, Dougados M et al.: Etanercept 50 mg once weekly is as effective as 25 mg twice weekly in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65(12): 1572-1577. 24. Baraliakos X, Brandt J, Listing J et al.: Outcome of patients with active ankylosing spondylitis after two years of therapy with etanercept: clinical and magnetic resonance imaging data. Arthritis Rheum 2005; 53(6): 856-863. 25. Braun J, McHugh N, Singh A et al.: Improvement in patient-reported outcomes for patients with ankylosing spondylitis treated with etanercept 50 mg once-weekly and 25 mg twice-weekly. Rheumatology (Oxford) 2007; 46(6): 999-1004. 26. Brandt J, Listing J, Haibel H et al.: Long-term efficacy and safety of etanercept after readministration in patients with active ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2005; 44(3): 342-348. 27. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P et al.: Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis and Rheumatology 2005; 52(2): 582-591. 28. Braun J, Deodhar A, Dijkmans B et al.: Efficacy and Safety of Infliximab in Patients With Ankylosing Spondylitis Over a Two-Year Period. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) 2008; 59(9): 1270-1278. 29. Heldmann F, Brandt J, van der Horst-Bruinsma IE et al.: The European ankylosing spondylitis infliximab cohort (EASIC): a European multicentre study of long term outcomes in patients with ankylosing spondylitis treated with infliximab. Clin Exp Rheumatol 2011; 29(4): 672-680. 30. Sieper J, Lenaerts J, Wollenhaupt J et al.: Efficacy and safety of infliximab plus naproxen versus naproxen alone in patients with early, active axial spondyloarthritis: results from the double-blind, placebo-controlled INFAST study. Part 1. Ann Rheum Dis 2014; 73(1): 101-107. 31. Sieper J, Lenaerts J, Wollenhaupt J et al.: Maintenance of biologic-free remission with naproxen or no treatment in patients with early, active axial spondyloarthritis: results from a 6-month, randomised, open-label follow-up study, INFAST. Part 2. Ann Rheum Dis 2014; 73(1): 108-113. 32. Inman RD, Davis JC, Diekman L et al.: Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis. Result of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Arthritis and Rheumatology 2008; 58(11): 3402-3412. 33. Braun J, Baraliakos X, Hermann KG et al.: The effect of two golimumab doses on radiographic progression in ankylosing spondylitis: results through 4 years of the GO-RAISE trial. Ann Rheum Dis 2014; 73(6): 1107-1113. 34. van der Heijde D, Braun J, Deodhar A et al.: Comparison of three enthesitis indices in a multicentre, randomized, placebo-controlled trial of golimumab in ankylosing spondylitis (GO-RAISE). Rheumatology (Oxford) 2013; 52(2): 321-325. 35. Braun J, Baraliakos X, Hermann KG et al.: Golimumab reduces spinal inflammation in ankylosing spondylitis: MRI results of the randomised, placebo-controlled GO-RAISE study. Ann Rheum Dis 2012; 71(6): 878-884. 36. Braun J, Deodhar A, Inman RD et al.: Golimumab administered subcutaneously every 4 weeks in ankylosing spondylitis: 104-week results of the GO-RAISE study. Ann Rheum Dis 2012; 71(5): 661-667. 37. Deodhar A, Braun J, Inman RD et al.: Golimumab reduces sleep disturbance in patients with active ankylosing spondylitis: results from a randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62(9): 1266-1271. 38. Bao C, Huang F, Khan MA et al.: Safety and efficacy of golimumab in Chinese patients with active ankylosing spondylitis: 1-year results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Rheumatology (Oxford) 2014 Sep; 53(9): 1654-1663. 39. Landewè R, Braun J, Deodhar A et al.: Efficacy of certolizumab pegol on signs and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis: 24-week results of a double-blind randomized placebo-controlled Phase 3 study. Annals of the Rheumatic Diseases 2014; 73(1): 39-47. 40. Wendling D, Auge B, Streit G et al.: Lack of short-term efficacy of rituximab upon symptoms of ankylosing spondylitis treated for anassociated vasculitis. Joint Bone Spine 2008; 75(4): 510-511. 41. Sieper J, Porter-Brown B, Thompson L et al.: Assesment of short-term symptomatic efficacy of tocilizumab in ankylosing spondylitis: results of randomized, placebo-controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2014; 73(1): 95-100. 42. Załącznik B 36, Leczenie inhibitorami TNF alfa świadczeniobiorców z ciężką, aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK) (ICD-10 M 45), Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia, Poz. 56: 592-598. 43. Zochling J, van der Heijde D, Dougados M et al.: Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65(4): 423-432.
otrzymano: 2016-05-06
zaakceptowano do druku: 2016-05-24

Adres do korespondencji:
Paweł Kawalec
Zakład Gospodarki Lekiem, Instytut Zdrowia Publicznego Wydział Nauk o Zdrowiu Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum
ul. Grzegórzecka 20, 31-531 Kraków
tel. +48 (12) 424-13-90, fax +48 (12) 421-74-47
pawel.kawalec@uj.edu.pl

Medycyna Rodzinna 2/2016
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna