Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Medycyna Rodzinna 4/2016, s. 244-254
Paweł Moćko1, Paweł Kawalec1, Andrzej Pilc2
Choroby zapalne jelit jako problem zdrowia publicznego – przegląd piśmiennictwa
Inflammatory bowel diseases (IBD) as public health problem – review of the literature
1Zakład Gospodarki Lekiem, Instytut Zdrowia Publicznego, Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum, Kraków
2Zakład Neurobiologii, Instytut Farmakologii, Polska Akademia Nauk, Kraków
Summary
The number of patients with inflammatory bowel disease, both in Poland and in the world is growing rapidly in recent years, and becoming an increasing problem of medical, social and economic. The group of inflammatory bowel diseases include Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC). We conduct a review of the available literature by searching a medical databases. We included a trials that compared efficacy and safety of drugs funded in Poland in the treatment of CD and UC, i.e. infliximab and adalimumab, and other modern biological agents available in the world (certolizumab pegol, vedolizumab, etrolizumab, ustekinumab, adalimumab). Results of the review showed higher efficiency of analyzed drugs compared with placebo on the patient clinically relevant endpoints, i.e. responses to treatment (induction phase and maintain phase) and clinical remission (induction phase and maintain phase). A choice of a treatment method should be preceded by an analysis of the specific case in order to give optimal results. What’s more in this paper also provides information about the available drug treatment programs of inflammatory bowel disease in Poland and the costs associated with the refund of these drugs.
Choroby zapalne jelit jako problem zdrowia publicznego
Nieswoiste choroby zapalne jelit (NChZJ) to schorzenia, w przebiegu których występują chroniczne stany zapalne przewodu pokarmowego. Ich uwarunkowania nie są do końca poznane, wiadomo jednak, że w patogenezie stanu chorobowego rolę odgrywa podłoże immunologiczne, genetyczne oraz środowiskowe (1). Możliwe, że powstawanie choroby indukowane jest zachodzącymi reakcjami pomiędzy tymi czynnikami. Niektóre źródła podają, że brane pod uwagę są również czynniki alergiczne, zakażenia bakteryjne oraz wirusowe (2). Do grupy nieswoistych chorób zapalnych jelit zalicza się chorobę Leśniowskiego-Crohna (ChLC) oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) (1). Pomimo że są to dwie odrębne choroby, różnicowanie ich czasem sprawia trudności klinicystom i wymaga wnikliwej analizy objawów klinicznych, badań endoskopowych i radiologicznych oraz obrazu histopatologicznego. Czasem nie jest możliwe zakwalifikowanie przypadku do żadnej z tych chorób. Taka sytuacja ma miejsce u około 10-15% diagnozowanych pacjentów. Wówczas klasyfikuje się ich do grupy: nieokreślone zapalenie okrężnicy (ang. indeterminate colitis) (3).
Genetyczne uwarunkowania choroby są obiektem stałego zainteresowania naukowców. Doniesienia z badań nad tym zagadnieniem wskazują, że nawet około 35 genów może mieć wpływ na wystąpienie zmian chorobowych. Dowiedziono, że posiadanie krewnego w pierwszej linii, który choruje na jedną z NChZJ, zwiększa ryzyko zachorowania, przy czym ryzyko to jest większe w przypadku ChLC. Obecny stan wiedzy nie jest jednak jeszcze wystarczający, aby opracować i wykorzystywać testy genetyczne w diagnostyce NChZJ (1). Być może w przyszłości będą miały one większy udział w postawieniu szybkiej i trafnej diagnozy.
W zakresie czynników środowiskowych zauważono zależność pomiędzy stopniem rozwoju i uprzemysłowienia kraju a częstością występowania NChZJ. W krajach bardziej rozwiniętych notuje się więcej zachorowań (1). W przypadku WZJG pojawiają się też informacje o jego częstszym występowaniu na obszarach miejskich w porównaniu z wiejskimi (4). Elementami, które mogą wpływać na stan mikroflory jelitowej i układu odpornościowego, są: higiena, spożywanie świeżej i niezanieczyszczonej żywności, szczepionki, a także wiek pierwszego narażenia na patogeny układu pokarmowego (5).
Udział układu immunologicznego w powstawaniu choroby jest kolejnym zagadnieniem badanym przez specjalistów. Badania dowodzą, że w przebiegu NChZJ ma miejsce zaburzona regulacja limfocytów T pomocniczych. Limfocyty te produkują cytokiny, takie jak: interferon γ, interleukiny czy czynnik martwicy nowotworu α (ang. tumor necrosis factor – TNF-α). Ten ostatni ma zasadnicze znaczenie w inicjowaniu stanu zapalnego jelita, bierze też udział w stymulacji produkcji enzymów, które uczestniczą w uszkodzeniu śluzówki jelitowej (1).
Dane epidemiologiczne wskazują, że najwyższą częstość występowania NChZJ notuje się w Ameryce Północnej i Europie Północnej (6). W krajach Unii Europejskiej zapadalność na ChLC wynosi 5 nowych przypadków na 100 tys. ludności rocznie (7). Dane statystyczne dotyczące liczby zachorowań na ChLC w Polsce są dostępne dzięki Krajowemu Rejestrowi Choroby Leśniowskiego-Crohna, który został utworzony w 2005 roku. Obecnie w zbieraniu danych uczestniczą 93 ośrodki, a zarejestrowanych pacjentów jest blisko 6 tys. (8). W przypadku WZJG zapadalność w Europie wynosi około 10 nowych przypadków na 100 tys. ludności rocznie (9). Dostępne dane wskazują, że liczba nowych zachorowań na WZJG pozostaje na stałym poziomie, a w przypadku ChLC notuje się tendencję wzrostową (10).
Dalsze badania nad patogenezą NChZJ niewątpliwie są potrzebne, by w przyszłości możliwe było przyjęcie standardu w diagnostyce tych przewlekłych schorzeń, które pomimo iż nie są jednostkami chorobowymi bezpośrednio zagrażającymi życiu, to w znacznym stopniu obniżają jakość życia osób chorych i utrudniają im normalne funkcjonowanie w społeczeństwie.
WZJG to przewlekły stan zapalny błony śluzowej jelita grubego, przebiegający z okresami remisji i nawrotów. Zmiany obejmują odbytnicę lub odbytnicę i okrężnicę. Choroba objawia się najczęściej biegunką, której towarzyszy również świeża krew. Do pozostałych symptomów chorobowych zalicza się: bóle brzucha, gorączkę, odwodnienie, niedożywienie oraz niedokrwistość. Najwięcej zachorowań notuje się wśród ludzi młodych – między 20. a 40. r.ż. W diagnostyce choroby wykorzystywane są: obraz kliniczny, histopatologiczny i wyniki badań endoskopowych (9). Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego powinno być dostosowane do indywidualnego przebiegu choroby u danego pacjenta. Przy wyborze optymalnej terapii, należy wziąć pod uwagę wiele czynników. Nieodzowne jest określenie aktywności choroby i stopnia zaawansowania zmian zapalnych. Leczenie może mieć formę farmakoterapii lub interwencji chirurgicznej, której wymaga ostatecznie około 20-30% pacjentów (4). Do oceny aktywności choroby służy skala Mayo. Ocena dokonywana jest w czterech domenach: częstość oddawania stolca, krwawienie z odbytnicy, zmiany endoskopowe oraz ocena przez lekarza prowadzącego. Jest ona wiarygodnym narzędziem oceny remisji choroby lub klinicznej poprawy stanu zdrowia chorego.
ChLC w swoim przebiegu może zajmować każdy odcinek przewodu pokarmowego (w odróżnieniu od WZJG) oraz obejmuje wszystkie warstwy jelita cienkiego. Objawy choroby obejmują: biegunkę wraz z krwią i śluzem, bóle brzucha, wzdęcia, osłabienie, gorsze samopoczucie, brak apetytu, wymioty i nudności, a także ból w okolicy odbytu. Choroba najczęściej rozpoznawana jest między 15. a 25. r.ż. (10). Pacjenci cierpiący na ChLC powinni rzucić palenie tytoniu, ponieważ pogarsza to przebieg choroby oraz odpowiedź na leczenie (11). Takie skutki obserwuje się również podczas stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz doustnych środków antykoncepcyjnych. Więcej zachorowań notuje się wśród kobiet niż mężczyzn (12). Tak jak w przypadku ChLC, wybór leczenia powinien być poprzedzony analizą konkretnego przypadku choroby, by dać optymalne efekty. Wskaźnikiem używanym do oceny nasilenia choroby jest indeks aktywności choroby (Crohn’s Disease Activity Index – CDAI), który obejmuje 8 kryteriów: liczbę wodnistych lub luźnych stolców, nasilenie bólów brzucha, ogólne samopoczucie, objawy pozajelitowe, stosowanie leków przeciwbiegunkowych, wartość hematokrytu i masę ciała. Zakres wartości indeksu CDAI wynosi od 0 do 600 punktów (13).
Leczenie biologiczne nieswoistych chorób zapalnych jelit w polsce
Leki biologiczne są produktami biofarmaceutycznymi, wytwarzanymi w trakcie procesów biotechnologicznych. Wyróżnia się trzy grupy leków biologicznych. Do pierwszej należą blokery receptorów cytokinowych, drugą stanowią białka, które naśladują czynność prawidłowych ludzkich białek. Trzecia to przeciwciała monoklonalne. Leki biologiczne to zatem m.in. szczepionki, hormony wzrostu, cytokiny, alergeny, antytoksyny, rekombinowane białka terapeutyczne, krew oraz preparaty krwiopochodne (14). Przeciwciała monoklonalne są białkami, które rozpoznają inne swoiste białka i wiążą się z nimi. Omówione poniżej leki biologiczne wiążą się ze swoistym białkiem (czynnik martwicy nowotworu – TNF-α), które występuje w zwiększonym stężeniu w chorobach zapalnych, takich jak ChLC czy WZJG. Postęp, jaki dokonał się w zakresie biotechnologii, pozwolił na wykorzystywanie leków biologicznych w terapii wielu różnych schorzeń. W przypadku omawianych NChZJ to właśnie przeciwciała monoklonalne mają zastosowanie terapeutyczne.
Infliksimab jest chimerowym, ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, wytwarzanym z rekombinowanej linii komórkowej. Wykazuje on powinowactwo do rozpuszczalnej i transbłonowej postaci ludzkiego czynnika martwicy nowotworu (15). W Europie lek ten został dopuszczony do obrotu w 1999 roku. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL), jest wskazany do leczenia umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci ChLC u dorosłych i młodzieży w wieku 6-17 lat. Wskazaniem jest również umiarkowana lub ciężka (a w przypadku młodzieży 6-17 lat tylko ciężka) czynna postać WZJG (16). W chwili obecnej oryginalny lek Remicade® zawierający substancję czynną infliksimab ma swoje zamienniki w postaci leków biopodobnych. Inflectra® i Remsima® są już dostępne w ramach programów lekowych refundowanych przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ).
Pierwsze badanie kontrolowane za pomocą placebo, wykazujące skuteczność infliksimabu w leczeniu ChLC, zostało opublikowane w 1997 roku. Do badania zakwalifikowano 108 osób z umiarkowaną i ciężką ChLC oporną na leczenie. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo i do trzech grup otrzymujących infliksimab w dawkach: 5, 10 i 20 mg/kg m.c. Po czterech tygodniach od podania leku odpowiedź kliniczną uzyskano odpowiednio u 81, 50 i 64% badanych. W grupie placebo kliniczną odpowiedź zaobserwowano u 17% badanych. Remisja kliniczna wystąpiła u 33% badanych otrzymujących infliksimab i u 4% w grupie placebo. Po 12 tygodniach od podania leku remisja została utrzymana u 41% pacjentów w grupie eksperymentalnej i u 12% w grupie placebo (p < 0,001). Wyniki powyższego badania udowodniły skuteczność infliksimabu w indukcji remisji umiarkowanej i ciężkiej ChLC opornej na leczenie (17). Z kolei inne zidentyfikowane badanie miało na celu ocenę skuteczności podawania dawek podtrzymujących w utrzymaniu choroby w remisji. Do badania zakwalifikowano 73 osoby, u których w poprzednim badaniu zaobserwowano odpowiedź kliniczną na leczenie. Chorych tych przydzielono w sposób losowy do grupy placebo i do grupy otrzymującej infliksimab w dawce 10 mg/kg m.c. co 8 tyg. przez 44 tyg. Po tym okresie u 52,9% badanych choroba pozostawała w remisji (w grupie placebo u 20%, p = 0,013), a u 62% utrzymywała się odpowiedź na leczenie (w grupie placebo u 37%, p = 0,160) (18). Wyniki obu badań dowodzą skuteczności stosowania infliksimabu w leczeniu ChLC w dawkach 5-20 mg/kg m.c. oraz w podtrzymaniu odpowiedzi na leczenie i remisji choroby (ang. relative benefit (RB) > 1; ang. relative benefit increase (RBI) > 0). Długotrwałe leczenie pacjentów z ChLC wykazało skuteczność oraz dobrą tolerancję infliksimabu, co jest istotne dla chorych nieodpowiadających na leczenie konwencjonalne.
Kolejnym badaniem, które oceniało skuteczność leczenia podtrzymującego, było badanie o akronimie ACCENT I. W badaniu wzięło udział 573 pacjentów, których przydzielono do 3 grup. Grupa pierwsza otrzymała infliksimab w dawce 5 mg/kg m.c. w tygodniu 0., a następnie w tyg. 2., 6., 14., 22., 30., 38., 46. placebo. Grupa druga otrzymywała lek w dawce 5 mg/kg m.c. przez cały okres badania. Grupa trzecia w tyg. 0., 2., 6. otrzymała 5 mg/kg m.c. infliksimabu, a potem 10 mg/kg m.c. Okres obserwacji wynosił 54 tygodnie. Głównym ocenianym punktem końcowym było określenie czasu do utraty odpowiedzi na leczenie u pacjentów, u których zaobserwowano pozytywną odpowiedź na zastosowane leczenie w 2. tygodniu leczenia. Określano również odsetek osób z chorobą w remisji w 30. tygodniu. W 2. tygodniu po podaniu leku kliniczna odpowiedź została zaobserwowana u 58% badanych. W 30. tygodniu u 21% chorych, którzy otrzymali jedną dawkę leku, choroba pozostawała w remisji. W grupie drugiej odsetek ten wyniósł 39% (p = 0,003), a w grupie trzeciej 45% (p = 0,002). Czas do utraty odpowiedzi na leczenie był najkrótszy w grupie pierwszej (19 tyg.), w grupie drugiej i trzeciej wynosił odpowiednio: 38 tyg. (p = 0,002) i powyżej 54 tyg. (p = 0,0002). Badanie dowiodło, że terapia podtrzymująca jest skuteczniejsza niż podanie pojedynczej infuzji leku i znacznie wydłuża czas odpowiedzi na leczenie oraz utrzymuje remisję ChLC (RB > 1, RBI > 0) i jest ona bezpieczną opcją terapeutyczną. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na początkową dawkę infliksimabu, bardziej prawdopodobne jest, że nastąpi remisja choroby, a odpowiedź na leczenie utrzyma się przez dłuższy okres czasu, jeśli leczenie podtrzymujące będzie kontynuowane co 8 tygodni (19).
Skuteczność infliksimabu w leczeniu WZJG została potwierdzona w badaniach z randomizacją, podwójnie zamaskowanych placebo kontrolnych. W badaniach o akronimach ACT I i ACT II łącznie wzięło udział 728 chorych. Osoby te przydzielono do trzech grup: placebo lub grupy, która otrzymywała lek w dawce 5 lub 10 mg/kg m.c. Lek był podawany w schemacie 0., 2., 6. tydz., a potem co 8 tyg. do 46. tyg. (ACT I) albo do 22. tyg. (ACT II). Badania wykazały, że infliksimab podawany w dawce 5 mg/kg m.c. w schemacie: 0., 2., 6. tydz., a potem co 8 tyg. w terapii podtrzymującej jest efektywny w opornym na leczenie średnim i ciężkim rzucie WZJG. W badaniu ACT I indukcja remisji została uzyskana u 38,8% pacjentów stosujących dawkę 5 mg/kg m.c. i u 32% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg/kg m.c. (w grupie placebo: 14,9%, p < 0,001 i p = 0,002, odpowiednio). W badaniu ACT II indukcja remisji została uzyskania u 33,9% pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg/kg m.c. i u 27,5% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg/kg m.c. (w grupie placebo: 5,7%, p < 0,001). W badaniu ACT I odpowiedź kliniczna została uzyskana u 69,4% pacjentów przyjmujących lek w dawce 5 mg/kg m.c. oraz u 61,5% pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg/kg m.c. (w grupie placebo: 37,2%, p < 0,001). W badaniu ACT II odpowiedź kliniczna została uzyskana u 64,5% pacjentów przyjmujących lek w dawce 5 mg/kg m.c. oraz u 69% pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg/kg m.c. (w grupie placebo: 29,3%, p < 0,001). Po 12 miesiącach terapii podtrzymującej remisja została utrzymana u 30% pacjentów, a po kolejnym roku od zakończenia leczenia 20% osób nadal pozostawało w remisji. Wykazano również skuteczność infliksimabu w gojeniu śluzówki jelitowej. W obu badaniach odsetek zdarzeń niepożądanych był podobny w grupie eksperymentalnej i placebo. Wynika zatem, iż terapia infliksimabem jest skuteczna i bezpieczna w długoterminowym leczeniu pacjentów z WZJG, co potwierdziły badania na dużej liczbie chorych; u znacznej liczby pacjentów nawet po 2 latach od zakończenia leczenia choroba pozostawała w stadium remisji (20).
Adalimumab jest kolejnym lekiem, którego skuteczność w leczeniu ChLC została potwierdzona w badaniach klinicznych. Jest to w 100% ludzkie przeciwciało monoklonalne otrzymywane z hodowli komórkowej, wskazane do leczenia ChLC u dorosłych i młodzieży w wieku 6-17 lat oraz WZJG u dorosłych. Chorzy na obie jednostki chorobowe otrzymują najpierw inne leki. W przypadku, gdy nie nastąpi poprawa, otrzymują adalimumab w celu zmniejszenia nasilenia objawów choroby (21).
W Europie adalimumab został dopuszczony do obrotu w 2007 roku. Ocena skuteczności leku w indukcji remisji ChLC o aktywności umiarkowanej do ciężkiej była celem badania o akronimie CLASSIC-I. Do badania włączono 299 pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni preparatami anty-TNF-α. Chorych przydzielono losowo do czterech grup: grupa I otrzymywała lek w dawce 40 mg w tyg. 0. i 20 mg w tyg. 2., grupa II w dawce 80 mg w tyg. 0. i 40 mg w tyg. 2., grupa III w dawce 160 mg w tyg. 0. i 80 mg w tyg. 2., grupa IV – placebo w tyg. 0. i 2. Ocenianym punktem końcowym był odsetek pacjentów z remisją choroby, określoną jako CDAI < 150 pkt w 4. tyg. Największy odsetek remisji (36%) odnotowano w grupie leczonych dawką 160/80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (12%, p = 0,001). Lek był dobrze tolerowany przez badanych, a zdarzenia niepożądane występowały z podobną częstością w grupach eksperymentalnych i placebo. Można zatem wnioskować, iż podawanie pacjentom najwyższej dawki leku okazało się terapią najbardziej skuteczną, bez ryzyka zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (22).
Kontynuacją wyżej opisanego badania było badanie o akronimie CLASSIC II, które miało na celu ocenę terapii podtrzymującej. W badaniu wzięło udział 276 chorych, u których w badaniu CLASSIC I uzyskano remisję w tyg. 4. (tydzień ten był tygodniem 0 dla badania CLASSIC II). Pacjentom podano w próbie otwartej dwie dawki leku w schemacie 0. i 2. tydz. Osoby z remisją w tyg. 0. oraz 4. (n = 55) zostały losowo przydzielone do trzech grup. Grupa I otrzymywała adalimumab w dawce 40 mg co tydzień, grupa II – adalimumab w dawce 40 mg co 2 tyg., grupa III – placebo. Pacjentów niespełniających kryteria przydzielono do próby otwartej, w której otrzymywali lek w dawce 40 mg co 2 tyg., a przy braku odpowiedzi lub zaostrzeniu choroby podawano lek co tydzień. Również chorzy zrandomizowani mieli możliwość przejścia do grupy otwartej w przypadku zaostrzenia choroby lub braku odpowiedzi na leczenie (n = 13). Głównym punktem końcowym był odsetek remisji określany jako CDAI < 150 pkt w 56. tyg. obserwacji w grupie poddanej randomizacji. Efekt ten zaobserwowano u 85% osób, które otrzymywały lek w dawce 40 mg co tydzień, u 79% otrzymujących lek w dawce 40 mg co 2 tyg., podczas gdy w grupie kontrolnej odsetek ten wyniósł 44% (p < 0,05); 131 z 204 badanych z grupy otwartej ukończyło badanie, 71 z nich w dalszym ciągu przyjmowało dawkę 40 mg co 2 tyg., a 60 osób przyjmowało lek co tydzień. Kliniczna remisja osiągnięta została w 56. tyg. u 46% (93/204) osób z tej grupy. Najbardziej skuteczną terapią okazało się podawanie leku w schemacie 40 mg co tydzień w grupie zrandomizowanej, natomiast w grupie otwartej znaczny odsetek pacjentów zdecydował się na zwiększenie częstości podawania leku (23).
Wieloośrodkowe badanie z randomizacją podwójnie zamaskowane o akronimie EXTEND oceniało gojenie błony śluzowej jelita u chorych na umiarkowaną do ciężkiej postaci ChLC ze zmianami w odcinku krętniczo-odbytniczym. Wyniki badania wykazały, że indukcyjna, a następnie podtrzymująca terapia adalimumabem powoduje zagojenie błony śluzowej u większego odsetka chorych, w porównaniu z placebo. Różnica ta była znamienna zarówno po 12 (27 vs. 13%, p = 0,056), jak i po 52 tygodniach leczenia (24 vs. 0%, p < 0,001). Częstość remisji określona na podstawie CDAI wynosiła po 12 tygodniach leczenia 47% w porównaniu z 28% w grupie placebo (p = 0,021), a po 52 tygodniach leczenia 33 vs. 9%, p = 0,001. W badaniu wykazano zatem, że adalimumab jest skuteczny w leczeniu ChLC w odniesieniu do redukcji zmian zapalnych błony śluzowej jelita i utrzymania tego stanu nawet po długim okresie leczenia (24).
Skuteczność adalimumabu w leczeniu WZJG wykazano w badaniu z randomizacją (ULTRA I), które oceniało stosowanie leku w umiarkowanej do ciężkiej postaci choroby. Badanie trwało 8 tyg., wzięło w nim udział 576 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do trzech grup: grupa I otrzymywała lek w dawce 160 mg w tyg. 0., 80 mg w tyg. 2., 40 mg w tyg. 4. i 6.; grupa II otrzymywała lek w dawce 80 mg w tyg. 0., 40 mg w tyg. 2., 4. i 6; grupa III otrzymywała placebo. W 8. tygodniu obserwacji kliniczną odpowiedź na leczenie uzyskano u 54,6% leczonych w grupie I, 51,5% w grupie II i 44,6% w grupie placebo (wynik nie jest istotny statystycznie). Odsetek leczonych z zagojoną śluzówką jelitową również był najwyższy w grupie I (46,9%), w porównaniu z grupą II (37,7%) i placebo (41,5%, wynik nieistotny statystycznie). Odsetek remisji klinicznej w 8. tygodniu leczenia wyniósł: 18,5% u chorych w grupie I oraz 9,2% u chorych przyjmujących placebo (p = 0,031). Wyniki badania wskazują, że w leczeniu WZJG najbardziej skuteczną terapią jest podawanie adalimumabu w schemacie z najwyższą dawką leku. W tej grupie zaobserwowano także poważne działania niepożądane u 4,0% pacjentów w porównaniu z 7,6% w grupie placebo, co oznacza, że terapia jest bezpieczna i dobrze tolerowana. Wyniki badania nie pozwalają jednak wyciągnąć jednoznacznych wniosków co do skuteczności terapii z powodu wysokich wskaźników odpowiedzi w grupie placebo (25).
Kolejnym badaniem III fazy było badanie ULTRA 2. 494 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią WZJG zostało podzielonych w zależności od wcześniejszego zażywania leków anty-TNF-α, a następnie losowo przydzielonych do grupy placebo i grupy otrzymującej lek w dawce 160 mg w tyg. 0., 80 mg w tyg. 2., 40 mg w tyg. 4. i potem co drugi tydzień. Głównym punktem końcowym było osiągnięcie klinicznej remisji ocenianej w tyg. 8. i 52. Pacjenci leczeni adalimumabem osiągnęli znacznie wyższy odsetek remisji klinicznej niż pacjenci otrzymujący placebo, zarówno w 8. tyg. (17 vs. 9%, p = 0,019), jak i w 52. tyg. (17 vs. 9%, p = 0,004). Wygojenie śluzówki występowało częściej w grupie leczonej niż placebo (w tyg. 8.: 41 vs. 32%, p = 0,032; w tyg. 52.: 25 vs. 15%, p = 0,009). W obu badaniach adalimumab był dobrze tolerowany przez pacjentów otrzymujących lek, a większość zaobserwowanych działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany. Wyniki badania wskazują, że adalimumab jest skuteczniejszy niż placebo w wywołaniu i utrzymaniu remisji klinicznej choroby. Znaczną poprawę wskaźników odpowiedzi klinicznej, remisji klinicznej oraz gojenia śluzówki zaobserwowano już w 8 tygodniu i utrzymywała się ona aż do 52. tygodnia (26).
Stosowane w polsce leki biologiczne – programy lekowe
W Polsce dostępne są dwa programy lekowe dla chorych na NZChJ. Pierwszy został opracowany dla chorych na ChLC (B.32. „Leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna”). W ramach powyższego programu stosowany jest infliksimab oraz adalimumab. Program ten przeznaczono dla chorych z czynną i ciężką postacią ChLC, u których poprzednie leczenie nie było skuteczne lub terapia nie była przez nich tolerowana. Kwalifikowane są osoby dorosłe (infliksimab i adalimumab) i dzieci od 6. do 18. r.ż. (wyłącznie infliksimab) z czynną, ciężką ChLC. U dzieci oznacza to wynik w skali PCDAI ≥ 51 pkt, a u dorosłych co najmniej 300 pkt w skali CDAI. Do programu kwalifikowani są również pacjenci z obecnością niezagojonych przetok okołoodbytowych, którzy nie odpowiedzieli na leczenie podstawowe, niezależnie od nasilenia choroby. Infliksimab podaje się w dawce 5 mg/kg m.c. w infuzji dożylnej trwającej ponad 2 godziny. Następne dawki należy podać po 14 i 42 dniach od pierwszej infuzji. Leczenie podtrzymujące to podanie tej samej dawki co 8 tygodni. Leczenie indukcyjne infliksimabem dzieci i dorosłych w programie trwa 6 tygodni, natomiast leczenie podtrzymujące powinno trwać aż do momentu stwierdzenia braku odpowiedzi na leczenie, jednakże nie dłużej niż 12 miesięcy od momentu podania pierwszej dawki w terapii indukcyjnej. Do leczenia adalimumabem kwalifikowane są osoby powyżej 18. r.ż. Lek wprowadza się przez wstrzyknięcie podskórne w dawce 160 mg, po 14 dniach w dawce 80 mg, a potem 40 mg po każdych 14 dniach do 12. tygodnia terapii włącznie. Leczenie podtrzymujące to dawka 40 mg co 2 tygodnie. Terapia indukcyjna adalimumabem trwa 12 tygodni, natomiast leczenie podtrzymujące powinno trwać aż do momentu stwierdzenia braku odpowiedzi na leczenie (w tym również stwierdzenie konieczności wykonania zabiegu chirurgicznego związanego z chorobą), jednakże nie dłużej niż 12 miesięcy od momentu podania pierwszej dawki w terapii indukcyjnej. Zakończenie terapii zarówno infliksimabem, jak i adalimumabem może nastąpić w przypadku braku efektów leczenia, wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem lub wystąpienia powikłań wymagających innego specyficznego leczenia. Monitorowanie leczenia polega na wykonaniu szeregu badań (m.in. morfologii krwi, CRP, ALAT i AspAT) w odpowiednim dla danego schematu leczenia czasie i przeprowadzeniu oceny wskaźnika PCDAI/CDAI (27).
Od listopada 2013 roku dostępny jest również program lekowy dla chorych na WZJG (B.55. „Indukcja remisji wrzodziejącego zapalenia jelita grubego”). Program ten obejmuje leczenie infliksimabem, a jego beneficjentami są dorośli chorzy z ciężką postacią WZJG, u których odpowiedź na standardowe leczenie była niedostateczna, lub pacjenci, u których leczenie cyklosporyną jest niewskazane lub przeciwwskazane. Infliksimab należy podać w dawce 5 mg/kg m.c., w infuzji dożylnej. Następne dawki należy podać w 2. i 6. tygodniu od pierwszej infuzji. Monitorowanie leczenia polega na wykonaniu badań: morfologia z rozmazem, poziom CRP, ocena stopnia aktywności choroby w skali Mayo po pierwszej dawce ratunkowej infliksimabu. Badania te należy wykonać nie rzadziej niż w 2., 6. oraz 12. tygodniu od podania pierwszej dawki leku. Leczenie należy zakończyć w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem lub wystąpienia powikłań wymagających innego specyficznego leczenia (28).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Adamski Z, Linke K, Samborski W: Leczenie biologiczne w dermatologii, gastroenterologii i reumatologii. Wydawnictwo Termedia, Poznań 2010. 2. Zawadzka P: Nieswoiste zapalenia jelit – wczoraj i dziś. Nowiny Lekarskie 2006; 75(5): 480-485. 3. Austin G, Herfarth H, Sandler R: A Critical Evaluation of Serologic Markers for Inflammatory Bowel Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007; 5(5): 545-547. 4. Ordás I, Eckmann L, Talamini M et al.: Ulcerative colitis. Lancet 2012; 380(9853): 1606-1619. 5. Bosani M, Ardizzone S, Bianchi PG: Biologic targeting in the treatment of inflammatory bowel diseases. Biologics: Targets & Therapy 2009; 3: 77-97. 6. Cosnes J, Gower-Rousseau C, Seksik P et al.: Epidemiology and Natural History of Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 2011; 140(6): 1785-1794. 7. Załącznik nr 24 do zarządzenia Nr 59/2011/DGL Prezesa NFZ z dnia 10 października 2011 roku. 8. Rejestr choroby Leśniowskiego-Crohna; http://www.chorobacrohna.pl/aktualne-dane-2/ (data dostępu: luty 2015 rok). 9. Eder P, Łodyga M, Łykowska-Szuber L et al.: Wytyczne Grupy Roboczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie Gastroenterologii i Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące postępowania z pacjentem z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Przegląd Gastroenterologiczny 2013; 8(1): 1-20. 10. Małecka-Panas E: Przewlekłe nieswoiste choroby zapalne jelit. Choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Wydawnictwo MedPharm, Wrocław 2012. 11. Baumgart D, Sandborn W: Crohn’s disease. The Lancet 2012; 380(9853): 1590-1605. 12. Wilkins T, Jarvis K, Patel J: Diagnosis and Management of Crohn’s Disease. American Family Physician 2011; 84(12): 1365-1375. 13. Kosińska B: Diagnostyka laboratoryjna nieswoistych zapaleń jelit. Nowiny Lekarskie 2006; 75(4): 382-388. 14. Jahnz-Różyk K: Dostępność leków biologicznych w Polsce i na świecie. Przewodnik Lekarza 2010; 6: 14-16. 15. Infliksimab. Indek Leków Medycyny Praktycznej. 16. ChPL, Charakterystyka Produktu Leczniczego Remicade®. 17. Targan S, Hanauer S, Sander JH et al.: A short-term study of chimeric monoclonal antibody CA2 to Tumor Necrosis Factor a for Crohn’s disease. The New England Journal of Medicine 1997; 337(15): 1029-1035. 18. Rutgeerts P, D’Haens G, Targan S et al.: Efficacy and Safety of Retreatment With Anti-Tumor Necrosis Factor Antibody (Infliximab) to Maintain Remission in Crohn’s Disease. Gastroenterology 1999; 117(4): 761-769. 19. Hanauer S, Feagan B, Lichtenstein G et al.: Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. The Lancet 2002; 359(9317): 1541-1549. 20. Rutgeerts P, Sandborn W, Feagan B et al.: Infliximab for Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. The New England Journal of Medicine 2005; 353(23): 2462-2476. 21. ChPL, Charakterystyka Produktu Leczniczego Humira®. 22. Hanauer S, Sandborn W, Rutgeerts P et al.: Human Anti-Tumor Necrosis Factor Monoclonal Antibody (Adalimumab) in Crohn’s Disease: the CLASSIC-I Trial. Gastroenterology 2006; 130(2): 323-333. 23. Sandborn W, Hanauer S, Rutgeerts P et al.: Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s disease: results of the CLASSIC II trial. Gut 2007; 56(9): 1232-1239. 24. Rutgeerts P, Gert van Assche, Sandborn W et al.: Adalimumab Induces and Maintains Mucosal Healing in Patients With Crohn’s Disease: Data From the EXTEND Trial. Gastroenterology 2012; 142(5): 1102-1111. 25. Reinisch W, Sandborn W, Hommes D et al.: Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut 2011; 60(6): 780-787. 26. Sandborn W, van Assche G, Reinisch W et al.: Adalimumab in the Treatment of Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis: ULTRA 2 Trial Results. Gastroenterology & Hepatology 2013; 9(5): 317-320. 27. Załącznik B.32. Leczenie Choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC) (ICD-10 K50). 28. Załącznik B.55. Indukcja Remisji Wrzodziejącego Zapalenia Jelita Grubego (WZJG) (ICD-10 K51). 29. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 23 grudnia 2013 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na dzień 1 stycznia 2014 r. 30. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2014 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na dzień 1 stycznia 2015 r. 31. Komunikaty Departamentu Gospodarki Lekami (DGL). Wartość refundacji cen leków według kodów EAN narastająco od początku roku do grudnia 2013 roku oraz od początku roku do października 2014 roku. 32. Obwieszczenie Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych z okresu 2013 i 2014 roku. 33. Petryszyn P, Ziółkowska J, Paradowski L: Koszty i zakres korzystania ze świadczeń zdrowotnych w ramach powszechnego ubezpieczenia zdrowotnego oraz czasowa niezdolność do pracy u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit w wybranych krajach – przegląd piśmiennictwa. Medycyna Pracy 2009; 60(1): 59-63. 34. Władysiuk M, Bebrysz M, Fedyna M et al.: Przewlekłe choroby zapalne mediowane immunologicznie – ocena kosztów pośrednich w Polsce. Podsumowanie raportu. Kraków 2014, Ceestahc. 35. Mohammad A. Chaudhary TF: Cost-Effectiveness of Infliximab for the Treatment of Acute Exacerbations of Ulcerative Colitis in the Netherlands. Biol Ther 2013; 3: 45-60. 36. Loftus EV, Johnson SJ, Yu AP et al.: Cost-effectiveness of adalimumab for the maintenance of remission in patients with Crohn’s disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21(11): 1302-1309. 37. Xie F, Blackhouse G, Assasi N: Cost-utility analysis of infliximab and adalimumab for refractory ulcerative colitis. Cost Effectiveness and Resource Allocation 2009; 7: 20. 38. Binion D, Louis E, Oldenburg B et al.: Effect of adalimumab on work productivity and indirect costs in moderate to severe Crohn’s disease: A meta-analysis. Can J Gastroenterol 2011; 25(9): 492-496. 39. ChPL, Charakterystyka Produktu Leczniczego Cimzia®. 40. Sandborn W, Feagan B, Stoinov S et al.: Certolizumab Pegol for the Treatment of Crohn’s Disease. The New England Journal of Medicine 2007; 357(3): 228-223. 41. Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Ian C et al.: Maintenance Therapy with Certolizumab Pegol for Crohn’s Disease. The New Journal of Medicine 2007; 357(3): 239-250. 42. Lichtenstein G, Thomsen O, Schreiber S et al.: Continuous Therapy With Certolizumab Pegol Maintains Remission of Patients With Crohn’s Disease for up to 18 Months. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2010; 8(7): 600-609. 43. Sandborn W, Schreiber S, Hanauer S et al.: Reinduction With Certolizumab Pegol in Patients With Relapsed Crohn’s Disease: Results From the PRECiSE 4 Study. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2010; 8(8): 696-702. 44. Entyvio. EMA/CHMP/134524/2014. 45. Feagan G, Rutgeerts P, Sands B et al.: Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. The New England Journal of Medicine 2013; 369(8): 699-710. 46. Sandborn W, Feagan B, Rutgeerts P et al.: Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease. The New England Journal of Medicine 2013; 369(8): 711-721. 47. Lobaton T, Vermeire S, Van Assche G et al.: Review article: anti-adhesion therapies for inflammatory bowel disease. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2014; 39(6): 579-594. 48. Vermeire S, O’Byrne S, Keir M et al.: Etrolizumab as induction therapy for ulcerative colitis: a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet 2014; 384(9940): 309-318. 49. ChPL, Charakterystyka Produktu Leczniczego Stelara®. 50. Sandborn W, Gasink C, Gao L et al.: Ustekinumab Induction and Maintenance Therapy in Refractory Crohn’s Disease. The New England Jurney of Medicine 2012; 367(16): 1519-1528. 51. ChPL, Charakterystyka Produktu Leczniczego Vervoy®.
otrzymano: 2016-11-02
zaakceptowano do druku: 2016-11-22

Adres do korespondencji:
Paweł Kawalec
Zakład Gospodarki Lekiem Instytut Zdrowia Publicznego Wydział Nauk o Zdrowiu Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum
ul. Grzegórzecka 20, 31-531 Kraków
tel. +48 (12) 424-13-90,
fax +48 (12) 421-74-47
pawel.kawalec@uj.edu.pl

Medycyna Rodzinna 4/2016
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna