© Borgis - Nowa Medycyna 4/1999, s. 23-27
Katarzyna Jaskóła, Marek P. Nowacki
Chemioterapia uzupełniająca w przypadkach raków okrężnicy
Adjuvant chemotherapy in colon cancer
z Kliniki Nowotworów Jelita Grubego Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Marek P. Nowacki
Rak jelita grubego, najczęstszy nowotwór złośliwy przewodu pokarmowego jest poważnym i narastającym problemem zdrowotnym zarówno w Polsce, jak i w innych krajach Europy oraz w Stanach Zjednoczonych. W 1995 roku stanowił on w naszym kraju 9,9% wszystkich nowotworów złośliwych w populacji żeńskiej i 8,8% w populacji męskiej. W roku 1995 zanotowano ponad 9500 nowych przypadków. Roczne tempo wzrostu zarejestrowanej zachorowalności ocenia się na 3,5%.
Mimo postępu w dziedzinie chirurgii, chemioterapii i radioterapii, rokowanie w raku jelita grubego nadal jest poważne i zależy przede wszystkim od stopnia zaawansowania kliniczno-patologicznego. Tylko we wczesnych stopniach zaawansowania rokowanie jest stosunkowo dobre, ale nawet w I stopniu przerzuty rozwijają się u 15% chorych (1). Odsetki przeżyć 5-letnich pozostają w różnych krajach na poziomie 30-50%. Wyniki leczenia wPolsce daleko odbiegają od wyników uzyskiwanych w krajach rozwiniętych.
U ponad 50% operowanych radykalnie dochodzi w różnym czasie do rozsiewu choroby, a ponad 40% chorych, u których rozpoznano raka jelita grubego ostatecznie umiera z tego powodu.
Mimo, że leczenie chirurgiczne pozostaje nadal leczeniem z wyboru i tylko ono daje możliwość wyleczenia, to jednak szansę na poprawę wyników odległych stwarza leczenie uzupełniające, zwłaszcza chemio- i chemioradioterapia, stosowane w różnych sytuacjach klinicznych i w rożnych sekwencjach czasu.
Rak jelita grubego jest schorzeniem ogólnoustrojowym, ponieważ bardzo wcześnie w jego przebiegu dochodzi do uogólnienia procesu nowotworowego. Chemioterapia uzupełniająca, obejmująca swoim zasięgiem cały ustrój, ma na celu niszczenie krążących komórek nowotworowych i mikroprzerzutów obecnych w czasie podjęcia leczenia operacyjnego (2).
Omawiając leczenie uzupełniające raków jelita grubego, konieczne jest rozgraniczenie raków odbytnicy od raków wywodzących się z innych części jelita grubego. Potrzeba takiego rozróżnienia wynika z odmiennych cech biologicznych tych nowotworów, a powodujących, że główną przyczyną niepowodzeń w leczeniu raków okrężnicy są przerzuty odległe, raków zaś odbytnicy nawroty miejscowe. I tak, aż 80% niepowodzeń w leczeniu raków okrężnicy stanowią przerzuty odległe. U 35% chorych, jako pierwszy objaw niepowodzenia leczenia, przerzuty występują w wątrobie, a u 20% w płucach. U 18% operowanych stwierdza się nawrót śródotrzewnowy, u 13% – w przestrzeni zaotrzewnowej, a przy tym umiejscowieniu przerzutów w większości przypadków, towarzyszą im również nawroty o innym umiejscowieniu. Tak zwana „czysta” wznowa miejscowa po radykalnym leczeniu chirurgicznym u chorych na raka okrężnicy występuje u 4,4-19% operowanych i zależy od pierwotnego stopnia zaawansowania miejscowego. Natomiast w przypadkach raków odbytnicy nawrót miejscowy stanowi główną przyczynę niepowodzeń leczenia sięgając nawet 60% wszystkich niepowodzeń. W połowie przypadków wznowie miejscowej towarzyszą również przerzuty odległe. U około 25% tych chorych rozwijają się przerzuty do wątroby lub płuc, a u 10-20% dochodzi do wznowy w obrębie jamy brzusznej. Przytoczone powyżej fakty, uzasadniają celowość i pierwszoplanową rolę chemioterapii w przypadkach raków okrężnicy, w przypadkach zaś raków odbytnicy radio-, lub chemioradioterapii.
Pierwsze badania kliniczne dotyczące chemioterapii uzupełniającej w raku jelita grubego przeprowadzono pod koniec lat 50. Zaliczamy do nich między innymi badanie kliniczne Dixona i wsp. prowadzone w latach 1957-1960 oraz badania kliniczne Dwighta i wsp. (1957-1960). W obu tych badaniach po operacjach stosowano Thiotepę. W badaniu Dwighta i wsp., prowadzonym w latach 1961-1964 podawano floksurydynę. Wymienione wyżej doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w czasie wolnym od choroby i całkowitym przeżyciu pacjentów, u których stosowano chemioterapię adjuwantową w porównaniu do chorych leczonych wyłącznie chirurgicznie. Badania te obejmowały bardzo niejednorodną grupę chorych, a mianowicie zarówno chorych na raka okrężnicy jak i odbytnicy, pacjentów w różnym stopniu zaawansowania klinicznego, po operacjach radykalnych jak i paliatywnych. Również badania kliniczne dotyczące chemioterapii uzupełniającej, które przeprowadzono w latach 70. nie były zachęcające. U pacjentów, u których stosowano 5-FU i methyl CCNU przez rok po leczeniu chirurgicznym, nie wykazano wydłużenia okresu wolnego od choroby i całkowitego przeżycia w porównaniu do pacjentów leczonych wyłącznie chirurgicznie. Natomiast badania kliniczne prowadzone w latach 80. wykazały celowość stosowania chemioterapii adjuwantowej. Pierwszym schematem chemioterapii adjuwantowej, w przypadku którego wykazano wydłużenie czasu wolnego od choroby i całkowitego przeżycia był schemat 5-FU + lewamizol podawany przez 12 miesięcy po leczeniu chirurgicznym (3, 4).
W kwietniu 1990 roku Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych wydał zalecenie, że wszyscy chorzy, poza uczestniczącymi w badaniach klinicznych, u których w badaniu materiału operacyjnego stwierdzono stopień C wg podziału Dukesa, powinni być przez rok leczeni programem 5-FU + lewamizol. Podstawą do wydania tych rekomendacji, była praca Moertela, opublikowana w roku 1990. W tym badaniu, obejmującym ponad 1000 pacjentów, Moertel i wsp. porównali grupę pacjentów leczonych uzupełniająco przez rok po radykalnej operacji 5-FU + lewamizol z grupą pacjentów leczonych wyłącznie chirurgicznie. Badanie to wykazało, że u chorych na raka jelita grubego w stopniu C wg podziału Dukesa leczenie uzupełniające zmniejsza liczbę nowotworów o 41%, a śmiertelność o 33%. Mechanizm, dzięki któremu lewamizol poprawia skuteczność 5-FU do dzisiaj nie jest jasny. Wydłużenie całkowitego przeżycia u pacjentów, u których stosowano chemioterapię uzupełniającą po resekcji raka jelita grubego wykazały również inne randomizowane badania kliniczne takie jak badanie NSABP IMPACT, czy NCCTC. W badaniu „The International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT)” stosowano 5-FU w dawce 370-400 mg/m2/d przez 5 kolejnych dni co 28 dni przez 6 miesięcy. W badaniu „North Central Treatment Group (NCCTC)” stosowano leukoworynę w dawce 20 mg/m2/d. Wyniki obu tych doświadczeń klinicznych były podobne. Ponieważ wyniki tych badań wykazały, że rezultaty 12-miesięcznej terapii 5-FU + lewamizol są porównywalne z 6-miesięcznym leczeniem uzupełniającym 5-FU + leukoworyna, obecnie „złotym standardem” chemioterapii adjuwantowej jest 6-miesięczna chemioterapia 5-FU modulowana leukoworyną.
Mechanizm działania leukoworyny jest znany. Leukoworyna (kwas folinowy, FA; citrovorum factor,CF) zwiększa cytotoksycznie działanie 5-FU przez nasilenie blokowania syntetazy tymidylowej.
Schemat 5-FU + FA, jeśli stwierdzono niekorzystne czynniki rokownicze powinien być stosowany przez 6 miesięcy, o ile chorzy ci nie uczestniczą w badaniach klinicznych i nie stwierdza się u nich przeciwwskazań do chemioterapii. Program ten stanowi obecnie ramię kontrolne w wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3 fazy i zastąpił prawie całkowicie schemat 5-FU + lewamizol stosowany przez rok po operacji. Tak więc w przypadkach raków okrężnicy, podobnie jak w przypadkach raków piersi u kobiet, leczenie przez 6 miesięcy stało się standardem zapewniającym wysoką skuteczność, możliwie niskie koszty leczenia i jego umiarkowaną toksyczność.
Obecnie najczęściej w leczeniu uzupełniającym raków jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy) stosuje się program:
FA w dawce 20 mg/m2/d + 5-FU w dawce 370-425 mg/m2/d przez 5 kolejnych dni, co 28 dni przez 6 miesięcy. Rzadziej stosowany jest program z dużymi dawkami leukoworyny: FA 200 mg/m2/d + 5-FU 370 mg/m2/d.
Wskazania do stosowania chemioterapii uzupełniającej
Najogólniej można powiedzieć, że poznano już dobrze niekorzystne czynniki rokownicze z którymi związane jest duże ryzyko wystąpienia przerzutów odległych i wznowy miejscowej. Wyniki przytoczonych powyżej badań uzasadniają celowość stosowania adjuwantowej chemioterapii u pacjentów w stopniu zaawansowania C1 i C2 wg podziału Astlera-Collera, lub C wg podziału Dukesa. U pacjentów w stopniu B, rola chemioterapii uzupełniającej nie jest jednoznacznie określona. Wprawdzie jedno z badań wieloośrodkowych („Intergroup”), u pacjentów w stopniu zaawansowania B2, leczonych uzupełniająco 5-FU + lewamizol, wykazało zmniejszenie ryzyka rozsiewu o 31%, to jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna.
Ponieważ u pacjentów w stopniu zaawansowania B2 ryzyko wystąpienia nawrotu jest mniejsze w porównaniu do pacjentów w stopniu C, wskazuje to na konieczność przeprowadzenia dalszych badań na znacznie liczebniejszych grupach chorych w stopniu B.
Obecnie zaleca się rutynowe stosowanie chemioterapii uzupełniającej u wszystkich chorych w stopniu zaawansowania C1 i C2, o ile nie występują przeciwwskazania do chemioterapii. Ponadto, zdaniem niektórych autorów chemioterapia adjuwantowa wskazana jest również w następujących przypadkach:
U tych spośród pacjentów w stopniu zaawansowania B, u których występuje większe ryzyko rozsiewu. Należą do tej grupy pacjenci u których wystąpiła samoistna lub jatrogenna perforacja guza, operację wykonano ze wskazań naglących (krwotok, niedrożność, perforacja), stwierdzono niski stopień zróżnicowania nowotworu (G3), szerzenie perineuralne, utkanie raka anaplastycznego, lub śluzotwórczego oraz pacjenci w młodym wieku w stopniu zaawansowania B ze średnim ryzykiem rozsiewu.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. O´Conell M.J.: Surgical adjuvant therapy of colorectal cancer. Educational Book 30th ASCO Annual Meeting. Dallas 1994. 2. Martin DS: The Scientific basis for adjuvant chemotherapy. Cancer Treat. Rev. 1981, 8:169. 3. Moertel Ch.G. et al.: Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N. Engl. J. Med. 1990, 322-352. 4.Moertel Ch.G. et al.: The intergroup study of fluorouracil plus levamisol and levamisole alone as adjuvant therapy for stage C colon cancer. A final report Proc ASCO. 1992, 11:161-457. 5. Brodsky J.T., Cohen A.M.: Peritoneal seeding following potentialy curative resection of colonic carcinoma:implication for adjuvant therapy. Dis. Colon. Rectum, 1991, 34:723. 6. Leichman C.G. et al.: Phase II study of fluorouracil and its modulation in advanced colorectal cancer: a Southwest Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 1995, 13:1303-1314. 7. Poon M.A. et al.: Biochemical modulation of fluorouracil: evidence of significant improvement of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma. J. Clin. Oncol. 1988, 7:1407-1417. 8. Buraker T.R. et al.: Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovarin in the treatment of advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 1994, 12:14-20. 9. Poon M.A. et al.: Biochemical modulation of fluorouracil with leucovarin: confirmatory evidence of improved therapeutic efficancy in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 1991, 9:1967-1972. 10. Vogelzang N.J.: Continuous infusion chemotherapy; a critical review. J. Clin. Oncol. 1984, 2:1289. 11.Sugarbaker P.H.: Mechanism of relapse for colorectal cancer: implications for intraperitoneal chemotherapy. J. Surg. Oncol. 1991, s2:36-41. 12. Taylor I. et al.: A randomized controlled trial of adjuvant portal vein cytotoxic perfusion in colorectal cancer. Br. J. Surg. 1985, 72: 359-63. 13. Wolmark N. et al.: Long term results of the efficiency of perioperative portal vein infusion of 5-FU for treatment of colon cancer: NSABP C-02. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1994, 13:5-61. 14. Extra J.M. et al.: Phase I study of oxaliplatin in patients with advanced cancer. Cancer chemoter Pharmacol, 1990, 25:299-303. 15. De Gramont A. et al.: Oxaliplatin with high dose lencovorin and 5-fluorouraxil 48 hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Eur. J. Cancer, 1997, 33:214-219. 16.Conti J.A. et al.: Irinotecan is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 1996, 14:709-715. 17. Von Hoff D.D. et al.: Irinotecan Therapy for patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Overall results of FDA-reviewed pivotal US clinical trials. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, 16:228a. 18. Riethmuller G. et al.: Effective adjuvant treatment of resected colorectal cancer Dukes C with murine monoclonal antibody. Ann. Hematol. 1993, 675:a102.
