© Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, s. 49-51
Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska
Rola czynnika martwicy nowotworów (TNF) i jego receptorów w zapaleniu przyzębia na podstawie piśmiennictwa
The role of tumor necrosis factor (TNF) and TNF receptors in periodontal disease
z Zakładu Stomatologii Zachowawczej Instytutu Stomatologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. M. Wierzbicka
W obronie organizmu przed zakażeniem biorą udział mechanizmy odpornościowe komórkowe i humoralne. W przebiegu odpowiedzi immunologicznej na patogeny bakteryjne istotną rolę pełnią komórki immunokompetentne oraz cytokiny – podstawowe mediatory zapalenia (1, 2). Na szczególną uwagę zasługuje czynnik martwicy nowotworów (TNF), biorący udział zarówno w odpowiedzi immunologicznej jak i zapalnej. TNF wraz z innymi, także indukowanymi przez siebie cytokinami, w sposób endo-, para- i autokrynowy oddziaływuje na monocyty, makrofagi, fibroblasty, neutrofile, keratynocyty oraz komórki tuczne. Przede wszystkim powoduje martwicę krwotoczną nowotworów litych. Nie tylko uszkadza śródbłonek naczyń nowotworu, ale również wpływa na wzrost, różnicowanie i czynność wielu komórek, zarówno nowotworowych, jak i prawidłowych. Aktywuje komórki NK, zwiększa fagocytarność neutrofili, wzmaga proliferację i różnicowanie limfocytów T i B, indukuje syntezę IL-1 i zwiększa jej ekspresję na powierzchni komórek nabłonkowych. Zwiększa ponadto zdolność komórek endotelialnych do adhezji limfocytów, stymuluje wzrost fibroblastów i reguluje syntezę kolagenu, fibronektyny i kwasu hialuronowego. Indukuje wytwarzanie kolagenaz i innych proteaz oraz aktywuje osteoklastogenezę, dojrzewanie osteoklastów i resorpcję kości. Jest miejscowym moderatorem przebudowy kości w stanach zapalnych (3, 4, 5).
Gen dla ludzkiego TNF zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 6, w regionie pomiędzy p23 a q12. Poznano dwie postacie czynnika martwicy nowotworu: TNFα inaczej zwany kachektyną i TNFβ zwany limfotoksyną (wyróżnia się 2 jej formy: α i β). Prekursorem TNF jest białko błony komórkowej, uwalniane do środowiska po zadziałaniu enzymu. Tak, więc forma błonowa kachektyny jest prekursorem formy rozpuszczalnej (wolnej); limfotoksyna związana i wolna mają odmienną budowę, dlatego też wyróżniamy dwie jej formy: α (postać wolna) i β (postać błonowa, czyli związana). TNF uwalniany jest przez komórki układu odpornościowego w odpowiedzi na różne bodźce, np. endotoksyny, lipopolisacharydy, limfokiny, wirusy, parazyty, inne cytokiny, komórki nowotworowe oraz niektóre leki, np. inhibitory fosfatazy, cyklooksygenazy, benzodiazepiny. Wydzielanie TNF hamowane jest przez inne cytokiny: TGFβ, IFNα, IFNβ, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13, wirus Epstein-Barra, inhibitory fosfodiesterazy, metaloproteinazy, lipooksygenazy, prostaglandynę E2, estradiol, progesteron (5, 6, 7).
Aktywacja TNF następuje poprzez odpowiednie receptory komórkowe. Na komórkach istnieją 2 typy receptorów dla czynnika TNF: TNF RI o masie cząsteczkowej 55 kDa oraz TNF RII o masie cząsteczkowej 75 kDa. Oba typy receptorów są glikoproteinami. Wykazują różną aktywność i zdolność przekazywania sygnałów komórce, jednak większą aktywność posiada TNF RI. Opisano decydującą rolę receptora p55 w indukowanym przez TNFα zwiększeniu ekspresji receptorów integrynowych na neutrofilach. Obydwa receptory wiążą zarówno TNFα jak i TNFβ (LTα i LTβ). Paśnik i wsp., powołując się na badania Della Bianca i wsp., piszą, że zarówno p55 jak i p75 uczestniczą w procesie fagocytozy. Do przenoszenia sygnału konieczny jest receptor p55. Natomiast za łączenie swoistego ligandu z tym receptorem odpowiedzialny jest receptor p75 (8, 9, 10). We krwi człowieka mogą się pojawiać rozpuszczalne formy receptorów dla TNF, zwane białkami wiążącymi TNF. Są one zewnątrzkomórkowymi fragmentami receptorów błonowych, które powstają po zadziałaniu odpowiednich enzymów. W surowicy ludzkiej i w moczu zidentyfikowano dwa receptory: TNF-R55-BP i TNF-R75-BP. Rozpuszczalny receptor TNF jest dalej zdolny do wiązania cytokiny, działając już jako inhibitor rywalizujący z receptorem błonowym. Komórka po oddzieleniu receptora traci zdolność odbierania sygnału. Forma wolna receptora TNF w małym stężeniu może działać agonistycznie w stosunku do TNF, natomiast w dużym stężeniu wykazuje efekt antagonistyczny, wiążąc nadmiar cytokiny w miejscu toczącego się procesu zapalnego. Występuje tu system jakby samoregulacji (11, 12, 13).
Obecnie wiadomo, że pobudzona komórka, np. makrofag, produkuje szerokie spektrum cytokin, a receptory komórek mają powinowactwo do wielu cytokin. W tym kompleksie cytokin, występujących w ognisku chorobowym, każda cytokina może zarówno indukować, jak i hamować inną. Wkrótce po uwolnieniu prozapalnych cytokin, uwolnione zostają cytokiny o właściwościach przeciwzapalnych, co prowadzi do ograniczenia rozprzestrzeniania się i czasu trwania stanu zapalnego. Czynnik TNF oddziaływuje na wiele różnych komórek docelowych, jest silnym mediatorem procesów zapalnych i immunologicznych. Prowadzone są liczne prace badawcze in vitro i in vivo nad wyjaśnieniem udziału cytokin w procesach zapalnych. Schemat na rycinie 1 ilustruje kaskadę cytokin wzbudzoną przez czynnik TNFα w reumatoidalnym zapaleniu stawów (14).
Ryc. 1. Kaskada cytokin wzbudzona przez czynnik TNFα w reumtoidalnym zapaleniu stawów.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Tracey K.J., Cerami A.: Tumor necrosis factor, other cytokines and diseases. Annu. Rev. Cell Biol., 1993, 9:317-343. 2. Vandenabeele P. et al.: Two tumor necrosis factor receptors: structure and function. Trends in cell biology., 1995, 5:392-399. 3. Beyeart R., Fiers W.: Tumor necrosis factor and lymphotoxin cytokines. Akademic Press., 1998, 335-360. 4. Wiench R.: Badanie wybranych cytokin – praca doktorska. 1999. 5. Jakóbisiak M.: Immunologia. PWN., W-wa 2000. 6. Aggarwal B.B. et al.: TNFα. Akademic Press., 2000. 7. Scheiffenbaum B., Fehr J.: The tumor necrosis receptor and human neutrophil function. J. Clin. Invest., 1990, 86:184-195. 8. Paśnik J. i wsp.: Rola niektórych receptorów i szlaków transdukcji sygnału w preaktywacji neutrofila przez TNFα. Postępy biologii komórki., 1999, 26, 1:181-199. 9. LeBoeuf R.C., Schreyer S.A.: The role of tumor necrosis factor-α receptors in atherosclerosis. Trends cardiovasc Med., 1998, 8:131-138. 10. Aggarwal B.B. et al.: TNF receptors. Akademic Press., 2000. 11. Carteron N.L.: Cytokines in rheumatoid arthritis: trial and tribulations. Molecular Medicine Today., 2000, 6:315-323. 12. Ulich T.R. et al.; Intratracheal Administration of endotoxin and cytokines VII. The soluble interleukin-1 receptor and the soluble tumor necrosis factor receptor II (p80) inhibit acute inflammation. Clinical Immunology and Immunopathology, 1994, 72, 1:137-140. 13. Howells G.L.: Cytokine networks in destructive periodontal disease. Oral-Dis., 1995, 1, 4:266-270. 14. Feldman M., Maini R.N.: Anti-TNFα therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? Annu. Rev. Immunol., 2001, 19:163-169. 15. Matsuki Y. et al.: Detection of inflammatory cytokine messenger RNA (mRNA) – expressing cells in human inflamed gingiva by combined in situ hybridization and immunohistochemistry. Immunology., 1992, 76:42-47. 16. Kjeldsen H. et al.: Bacterial – Stimulated cytokine production of peripheral mononuclear cells from patients of various periodontitis categories. J. Periodontol., 1995, 66:139-144. 17. Tervahartiala T. et al.: Tumor necrosis factor-α and its receptors, p-55 and p75 in gingiva of adult periodontitis. J. Dent. Res., 2001, 80, 6:1535-1539. 18. Górska R. i wsp.: Stężenie cytokin prozapalnych in situ i we krwi obwodowej u osób z zapaleniem przyzębia. Czas. Stomat., 2001, LIV, 11:712-717. 19. Stashenko P. et al.: Tissue levels of bone resorptive cytokines in periodontal disease. J. Periodontol., 1991, 62, 504-509. 20. Graves D.T. et al.: Interleukin-1 and tumor necrosis factor antagnists inhibit the progression of inflammatory cell infiltration toward alveolar bone in experimental periodontitis. J. Periodontol., 1998, 69:1419-1425. 21. Kaczmarek W., Warwus M.: Rola leukocytarnej elastazy w patogenezie i diagnostyce laboratoryjnej chorób przyzębia. Stomat. Współ., 2001, 8, 2:49-54. 22. Beck J. et al.: Periodontal disease and cardiovascular disease. J. Periodnotol., 1996, 67:1123-1137. 23. Cope A.P. et al.: Increased levels of soluble tumor necrosis factor receptors in the sera and synovial fluid of patients with rheumatic diseases. Arthritis Rheum., 1992, 35:1160-1169. 24. Yoshimura A. et al.: Secretion of IL-1β, TNFα, IL-8 and IL-Ra by human polymorphonuclear leukocytes in response to lipopolysaccharides from periodontopathic bacteria. J. Periodont. Res., 1997, 32:279-286. 25. Sasaki C.Y., Patek P.Q.: Transformation is associated with an increase sensivity to TNF – mediated lysis as a result of an increase in TNF – induced protein tysorine phosphatase activity. Int. J. Cancer., 1999, 81, 141-147. 26. Hieber U., Heim M.E.: Tumor necrosis factor for the treatment of malignencies. Oncology., 1994, 51:142-153. 27. Bristow M.R. et al.: Tumor necrosis factor-α nad cacriomyopathy. Circulation., 1998, 97:1340-1341. 28. Haak-Frendcho M. et al.: Inhibition of TNF by a TNF receptor immunoadhesin. Journal of Immunology., 1994, 152:1347-1353. 29. Breedveld F.: New tumor necrosis factor-alpha biologic therapies for rheumatoid arthritis. Eur. Cytokine Netw., 1998, 9, 3:233-238. 30. Tarner J.H., Fathman C.G.: Gene therapy in autoimmune disease. Current Opinion in Immunology., 2001, 13, 676-682.
