Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Fitoterapii 3/2000, s. 15-20
Grzegorz Grynkiewicz, Osman Achmatowicz, Wiesław Pucko
Bioaktywny izoflawon genisteina - perspektywy zastosowań medycznych
Bioactive isoflavone Genistein - prospective medicinal applications
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
Summary
Genistein, an isoflavonoid present in soy, is endowed with multidirectional biological activity. Apart from being intensively studied as a molecular probe, the compound is a subject of product development as dietary supplement and also as a new chemoprotective and therapeutic agent with antitumor indications. Availability of the pharmaceutical quality substance (natural versus synthetic) is brought up as a key factor in future clinical studies and new medicinal applications.
Genisteina jest związkiem naturalnym pochodzenia roślinnego, wyodrębnionym po raz pierwszy z Genista tinctoria L. (janowiec barwierski) ponad sto lat temu. Pod względem strukturalnym należy do klasy flawonoidów - licznej grupy metabolitów wtórnych wywodzących się z fenyloalaniny, których biogeneza funkcjonuje w normalnych warunkach fizjologicznych (np. synteza barwników występujących w kwiatach), ale może też być częścią odpowiedzi na stres środowiskowy (np. wytwarzanie fitoaleksyn) (6, 9). Pod względem chemicznym jest to trójhydroksylowa pochodna 3-fenylochromen-4-onu. Podstawowe typy strukturalne (szkieletów węglowych, bez uwzględnienia typów podstawienia) flawonoidów przedstawiono na rycinie 1. Szczegółową informację o kilku tysiącach indywidualnych przedstawicieli tej grupy zawiera aktualna monografia (5). Typowo medyczne zainteresowania flawonoidami mają długą historię. A. Szent-Gyorgyi zaobserwował w 1927 roku (3), że efekt przeciwszkorbutowy odpowiednich dawek soku cytrynowego lub papryki jest znamiennie wyższy niż działanie czystego kwasu askorbinowego (witamina C), co przypisano następnie obecności flawonoidów w badanych produktach roślinnych. Wyniki te zapoczątkowały funkcjonowanie pojęcia "witamina P" w odniesieniu do zespołu flawonoidów lub konkretnych związków (rutyna, hesperydyna). Obecnie flawonoidy są stosowane m.in. także w przewlekłej niewydolności żylnej (trokserutyna, diosmina, hesperydyna) oraz w niewydolności wątroby (sylimaryna).
Genisteina zajmuje w tej grupie pozycję pod wieloma względami wyjątkową. Po pierwsze, jest obiektem intensywnych badań jako ligand zdefiniowanych biomakromolekuł spełniających ważne funkcje fizjologiczne (receptory estrogenów, kinazy tyrozynowe, topoizomerazy). W efekcie w czasopismach naukowych o profilu przyrodniczym i medycznym ukazuje się corocznie kilkaset artykułów dotyczących różnych aspektów aktywności biologicznej tego związku. Po drugie, znaczna część tych badań weszła w fazę zastosowań medycznych. Pojawiły się już produkty rynkowe o charakterze dodatków do żywności, a zaawansowane są także badania o charakterze przedklinicznym i klinicznym, zmierzające w kierunku nowych leków. Po trzecie, kilka zespołów w Polsce osiągnęło w tej dziedzinie znaczące wyniki. Można tu wymienić badania strukturalne i teoretyczne prowadzone przez prof. A.P. Mazurka (Instytut Leków, Warszawa), badania immunosupresji przez doc. dr. P. Fiedora (AM Warszawa), inicjacji apoptozy i hamowania angiogenezy w komórkach nowotworowych przez prof. Cz. Radzikowskiego (IITD PAN, Wrocław) i badania wpływu genisteiny na regulację metabolizmu przez prof. L. Nogowskiego (Akademia Rolnicza, Poznań). Sytuacja ta skłania nas do zaprezentowania krótkiego i wybiórczego przeglądu wyników dotychczasowych badań nad genisteiną oraz perspektywy jej zastosowań w ochronie zdrowia. Szerszą i bardziej szczegółową dyskusję biochemicznych i farmakologicznych aspektów aktywności genisteiny przedstawili Polkowski i Mazurek (12).
Ryc. 1. Typy strukturalne (podano tylko rodzaje szkieletu węglowego, bez uwzględnienia różnorodności podstawienia, np. grupami hydroksylowymi) naturalnych flawanoidów.
R1R2R3R4Aglikon7-O-Glukozyd (R1)
H
H
H
H
H
OCH3
H
H
H
OCH3
H
H
H
OH
OH
H
H
OH
H
CH3
H
H
CH3
H
Daidzeina
Biochanina A
Genisteina
Glicyteina
Formononetyna
Prunetyna
Daidzyna
Syssotryna
Genistyna
Glicytyna
Ononinamm
-
Ryc. 2. Izoflawony soi oraz ich glikozydy.
Jednym z czynników, który zadecydował o wyjątkowym zainteresowaniu genisteiną były wyniki badań dotyczące epidemiologii nowotworów. Wykazały one istnienie związku przyczynowego (korelacja negatywna) pomiędzy spożywaniem znacznych ilości produktów sojowych a zachorowalnością na nowotwory sutka i prostaty oraz śmiertelnością z powodu tych nowotworów. W następstwie tych ustaleń badano poziom genisteiny, która jest głównym flawonowym składnikiem soi (występującym głównie jako glukozyd - genistyna oraz jej estry) w płynach ustrojowych różnych grup kontrolnych i stwierdzono, że w populacjach azjatyckich obserwuje się wielokrotnie wyższe stężenie (od 7 do 110 razy w osoczu i ok. 30 razy w moczu) niż wśród mieszkańców krajów zachodnich. W modelach zwierzęcych stwierdzono hamujący wpływ diety sojowej na proces kancerogenezy indukowany czynnikami chemicznymi lub promieniowaniem. Usunięcie flawonoidów z pokarmu doświadczalnego całkowicie niwelowało ten efekt, wobec czego uznano te związki, oraz jej głównego pod względem zawartości przedstawiciela: genisteinę, za czynnik sprawczy obserwowanych efektów biologicznych. Przedmiotem badań stały się produkty sojowe o różnym stopniu przetworzenia, nader często bez adekwatnej specyfikacji analitycznej. Obecnie przyjmuje się, że całkowita zawartość izoflawonów w surowcach sojowych wynosi 0,1-0,3%. Za główne składniki flawonowe nasion Glycine max Merrill (fasola sojowa) uznane są b-D-glukozydy: genistyna, daidzyna i glicytyna, a odpowiadające im aglikony (genisteina, daidzeina i glicyteina) są praktycznie nieobecne w surowcu (ok. 100 razy mniej niż glikozydów) i pojawiają się w znaczących ilościach dopiero w trakcie technologicznego przetwarzania, pod wpływem obróbki termicznej lub podczas fermentacji (ryc. 2). Nowsze i bardziej wnikliwe badania wskazują bezspornie, że stopień złożoności frakcji izoflawonowych z soi jest jeszcze większy. Wśród aglikonów znaleziono dodatkowo formometynę i biochaninę A, co zaś tyczy glikozydów, to stwierdzono, że podstawowymi formami biogennymi są ich estry z kwasem malonowym, a także octowym. Jest oczywiste, że biodostępność, farmakokinetyka i metabolizm tych związków mogą się znacznie różnić, co skłania do daleko posuniętej ostrożności w interpretacji wyników badań biologicznych uzyskanych przy zastosowaniu produktu pochodzenia naturalnego o wątpliwej specyfikacji. Problem ten nie istnieje praktycznie w badaniach sensu stricte biochemicznych, w których używa się indywidualnej substancji chemicznej o znanym stopniu czystości.
Współczesny opis efektu biologicznego związku o potencjalnych zastosowaniach terapeutycznych wymaga zdefiniowania jego działania w kategoriach molekularnych. Obserwowany w doświadczeniach z zakresu tradycyjnej farmakologii efekt biologiczny dostarcza często wystarczających wskazówek do poszukiwania biomolekularnego obiektu oddziaływań (receptora, enzymu etc.). W przypadku genisteiny, jej aktywność estrogenowa jest znana od wczesnych lat trzydziestych, co wyraźnie rzutuje także na kierunki współczesnych badań. Wiadomo, że genisteina wykazuje dość słabe powinowactwo do receptora estrogenowego, ale może konkurować z jego naturalnym substratem - estradiolem, a co więcej odpowiedni kompleks wywołuje też docelowy efekt hormonalny. Oprócz genisteiny aktywność taką stwierdzono w przypadku wielu innych związków pochodzenia roślinnego, grupowo nazwanych (w odróżnieniu od hormonów sterydowych) fitoestrogenami. Jednakże znaczenie tego faktu dla interpretacji wyników otrzymanych na modelach nowotworów hormono- zależnych nie jest jasne. Generalnie przyjmuje się, że estrogeny mogą promować kancerogenezę, szczególnie nowotworu sutka. Przeciwnowotworowe działanie genisteiny w rakach prostaty i sutka udowodnione w eksperymentach na liniach komórkowych i zwierzętach wskazuje wyraźnie, że wnioskowanie w oparciu o jednokierunkowy model działania biologicznego tego związku nie wystarcza do opisu obserwowanych zjawisk. W badaniach na liniach komórkowych wykazano efekt genisteiny (antyproliferacyjny) zarówno w stosunku do komórek estrogenozależnych, jak i niezależnych, przy czym efekt przeciwnowotworowy osiągany był przez zatrzymanie cyklu komórkowego w stadium G2 - M, indukcji i ekspresji p21 oraz w wyniku apoptozy (13). W 1987 roku stwierdzono, że genisteina jest inhibitorem proteinowych kinaz tyrozynowych (PTK), co spowodowało lawinowy wzrost liczby publikacji na ten temat (4). Kinazy tyrozynowe mogą być zlokalizowane w błonie komórkowej i wiązać aktywujący ligand (np. czynniki wzrostu: EGF - czynniki wzrostu naskórka, FGF - czynnik wzrostu fibroblastów, PDGF - czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi) za pomocą zewnątrzkomórkowej domeny receptorowej, ale znane są także enzymy o tej funkcji działające wyłącznie w cytozolu. Enzymy PTK pełnią niezwykle ważne role w funkcjonowaniu komórki, uczestnicząc w wytwarzaniu, modulacji i przekazywaniu sygnałów chemicznych, przenoszonych od receptora do jądra komórkowego i wywołujących ekspresję genów (8). Znaczna część kinaz tyrozynowych jest kodowana przez onkogeny, stwierdzono także nadmierną ekspresję PTK w wielu różnych rodzajach nowotworów, skąd wynika powszechne przekonanie, że specyficzne hamowanie aktywności tych enzymów może mieć ogromne znaczenie terapeutyczne (4). Wydaje się, że mechanizm molekularny odpowiedzialny za hamującą rolę genisteiny wobec PTK jest dostatecznie wyjaśniony. Z danych kinetycznych wynika, że genisteina konkuruje o miejsce aktywne z jednym z substratów enzymu, a mianowicie z 5´-trifosforanem adenozyny (ATP). W grupie enzymów PTK miejsce wiązania ATP odznacza się wysoką homologią, lecz efektywność hamująca genisteiny różni się znacznie w poszczególnych przypadkach. Co ciekawe, genisteina nie wywiera wpływu na kinazy białkowe, których substratami są reszty aminokwasów hydroksylowanych: treoniny i seryny. Natomiast motyw konkurencji z ATP o miejsce aktywne enzymu pojawia się jeszcze w innych obserwacjach dotyczących aktywności biologicznej genisteiny - stwierdzono mianowicie, że jest ona inhibitorem działania topoizomerazy II, chociaż nie charakteryzuje się zdolnością do interkalacji DNA, jak to ma miejsce w przypadku typowych inhibitorów tej grupy enzymów, np. antracyklin. Ten sposób oddziaływania na enzymy odpowiedzialne za replikację materiału genetycznego może odgrywać pewną rolę w inicjowaniu przez genisteinę apoptozy. W wielu pracach dotyczących przeciwnowotworowej aktywności genisteiny podkreśla się także silne działanie przeciwutleniające izoflawonów, a więc zdolność do usuwania na poziomie komórkowym reaktywnych i toksycznych form tlenu powstających w wyniku biotransformacji (1).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Postępy Fitoterapii 3/2000
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii