Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 5/2007, s. 175-179
*Edward Franek1,2, Franciszek Kokot3
Postępy w badaniach nad gospodarką wapniowo-fosforanową – część II
Advances in calcium-phosphorus homeostasis – part II
1Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Edward Franek 2Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN w Warszawie
Kierownik Zakładu: doc. dr hab. med. Monika Puzianowska-Kuźnicka 3Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Więcek
Streszczenie
W drugiej części pracy omówiono pokrótce zaburzenia strukturalne i czynnościowe receptora wapniowego i choroby, do których one prowadzą, a także możliwości farmakologicznego wpływania na receptor wapniowy. Kolejnymi tematami są czynność układu RANK/RANKL/osteoprotegeryna, a także zaburzenia spowodowane zmianami stężenia białka Klotho i fetuiny A.
Summary
Second part of the paper summarizes shortly structural and functional pathologies of calcium-sensing receptor, subsequential clinical pathologies and possibilities of pharmacological intervention. Next issues covered in this paper are the function of RANK/RANKL/osteoprotegerin system and disturbances caused by changes of klotho protein and fetuin A concentrations.
Zaburzenia gospodarki wapniowej spowodowane nieprawidłową funkcją receptora wapniowego
Receptor wapniowy (Ca-SR) należy do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkami G. Zbudowany jest z 1085 aminokwasów. Składa się nań domena pozakomórkowa złożona z 612 aminokwasów, 7 helikalnych domen przezbłonowych oraz domena śródkomórkowa, złożona z 200 aminokwasów (1). Ca-SR występuje w komórkach przytarczyc i nabłonka kanalików nerkowych (dystalnego oraz zbiorczego), ale również w kościach, płucach, żołądku i mózgu. Ligandami Ca-SR są nie tylko dwuwartościowe jony wapnia, magnezu i gadolinium, ale również takie substancje jak gentamycyna, neomycyna i spermina. Po związaniu Ca-SR z ligandem dochodzi do uwolnienia Ca2+ z magazynów śródkomórkowych oraz do zwiększonego napływu tych jonów do komórek. W komórkach przytarczyc jest to przyczyną zahamowania wydzielania PTH, zaś w komórkach nerek – zmniejszenia wchłaniania zwrotnego Ca2+ i Mg2+, ale także Na+ i wody, na skutek czego wzrasta kalciuria, magnezuria, natriuria i diureza. Ponadto wykazano, że aktywacja Ca-SR nasila wydzielanie kalcytoniny przez komórki C tarczycy, zaś hamuje syntezę 1,25(OH)2D przez nerki (2, 3).
Zaburzenia struktury i funkcji receptora Ca-SR (tab. 1) mogą być uwarunkowane genetycznie (mutacje) lub występowaniem przeciwciał przeciw Ca-SR (4). Może także dochodzić do zmniejszenia gęstości (liczby) Ca-SR, np. u chorych z wtórną nadczynnością przytarczyc w przebiegu przewlekłej mocznicy (5). Stany te omówiono poniżej.
Tabela 1. Przyczyny zaburzeń strukturalno-czynnościowych receptora Ca-SR.
Mutacje inaktywujące
? Rodzinna łagodna hiperkalcemia hipokalciuryczna (FBHH, FHH)
? Ciężka nadczynność przytarczyc u noworodków (NSHPT, FNHP)
Mutacje aktywujące
? Autosomalna dominująca hipokalcemia z hiperkalciurią (ADHH)
? Zespół Barttera typ V (6)
Przeciwciała przeciw CaSR
? Autoimmunologiczna hiperkalcemia hipokalciuryczna (AHH)
? Autoimmunologiczna niedoczynność przytarczyc (AHPT)
- jako zjawisko towarzyszące innym przeciwciałom, innym chorobom autoimmunologicznym
? Przeciwciała aktywujące (?)
Polimorfizmy funkcjonalne (np. G990R - u osób z genotypem GG stwierdzono znamienną supresję sekrecji PTH pod wpływem wzrostu kalcemii w porównaniu z allelami GR lub RR)
Jak widać w tabeli 1, mutacje genu Ca-SR można podzielić na aktywujące i inaktywujące (1). Te pierwsze manifestują się wzrostem diurezy oraz wydalania wapnia i magnezu z moczem, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tych pierwiastków w surowicy (hiperkalciuria hipokalcemiczna i hipermagnezemia hipomagnezuryczna). Jednak niskie stężenie Ca nie powoduje zwiększonego wydzielania PTH (z uwagi na konstytutywną aktywację Ca-SR w przytarczycach).
Mutacje inaktywujące Ca-SR, występujące w rodzinnej łagodnej hiperkalcemii hipokalcjurycznej (FBHH) i warunkujące złośliwy zespół nadczynności przytarczyc noworodków (FNHP) są przyczyną blokady transferu sygnału do komórek przytarczyc, przez co dochodzi do nadmiernej syntezy PTH, będącej przyczyną wystąpienia objawów nadczynności przytarczyc. W mutacji monoallelicznego występują objawy rodzinnej hiperkalcemii hipokalcjurycznej, natomiast w mutacji dwuallelicznej – zespołu ciężkiej nadczynności przytarczyc noworodków. Taka mutacja występować może np. w pozycji 227 (7).
Przeciwciała inaktywujące receptor Ca-SR mogą występować jako odizolowana choroba z autoagresji, lub też w przebiegu chorób autoimmunologicznych. Występowanie takich przeciwciał może odblokować syntezę PTH i stać się przyczyną nadczynności tego gruczołu podatnej na leczenie glikokortykoidami (4). Nie opisano, jak do tej pory, przeciwciał aktywujących receptor Ca-SR, ale możliwość taka wydaje się prawdopodobna. W przewlekłej chorobie nerek stwierdza się zmniejszenie liczby Ca-SR w przytarczycach, co sprawia, że do zahamowania sekrecji PTH u tych chorych potrzebna jest wyższa niż normalna kalcemia. Wzrost liczby Ca-SR może być przyczyną pierwotnej lub wtórnej niedoczynności przytarczyc.
Poznanie struktury i funkcji Ca-SR przyczyniło się do syntezy związków nie zawierających wapnia, ale naśladujących działanie Ca2+ na receptor Ca-SR. Związki te (tzw. kalcymimetyki) stosowane są w leczeniu chorych zarówno z pierwotną, jak i wtórną nadczynnością przytarczyc, prowadząc do tzw. farmakologicznej paratyreoidektomii (8, 9). Zarejestrowane są także w leczeniu raka przytarczyc (10). We wszystkich tych chorobach kalcymimetyki powodują zmniejszenie stężenia PTH i co za tym idzie, wapnia w surowicy.
Prowadzone są także prace nad związkami mającymi działanie odwrotne (kalcylityki).
Zaburzenia układu RANK/RANKL/osteoprotegeryna
Receptor RANK (receptor-activator of nuclear factor κB – receptor aktywujący czynnik jądrowy NFκB) jest zlokalizowany na powierzchni osteoklastów i ich komórek prekursorowych. Jak się wydaje, jest on kluczowym czynnikiem aktywującym dojrzewanie i proliferację komórek prekursorowych osteoklastów oraz pobudzającym czynność tych ostatnich (11). RANK należy do „rodziny” receptora dla TNF. Jego domena wewnątrzkomórkowa nie wykazuje jednak homologii z innymi znanymi receptorami „rodziny” TNF.
Aktywacja RANK przez jego liganda (RANKL – RANK ligand) prowadzi do uruchomienia kaskady sygnałów wewnątrzkomórkowych, wpływających na aktywację czynników transkrypcyjnych (np. NFκB) i ekspresję takich genów, jak np: gen receptora kalcytoniny, TRAP, CATK, integryny β 3, INF, NFAT2, myc, src i innych, w efekcie pobudzających dojrzewanie i czynność osteoklastów. Osteoprotegeryna (OPG, od łacińskiego protegere – chronić, czyli „chroniąca kości”) wiąże cząsteczkę RANKL, nie pozwalając na wiązanie się liganda z receptorem, wywiera zatem działanie przeciwstawne do RANKL (11).
Układ RANK/RANKL/OPG bierze udział w patogenezie wielu chorób układu kostno-stawowego i innych, wymienionych w tabeli 2. Jak widać, są to przede wszystkim choroby związane ze zwiększonym obrotem kostnym. W chwili obecnej jest już wiadomym, że farmakologiczne zahamowanie układu RANK/RANKL/OPG pozwoli na zmniejszenie resorpcji kości i pomoże w leczeniu w/w chorób. Pierwsze próby takiego leczenia przeprowadzano przy użyciu rekombinowanej osteoprotegeryny, która jednak, z uwagi na zbyt krótki okres półtrwania, nie weszła w fazę zaawansowanych prób klinicznych. Jej miejsce zajmują obecnie przeciwciała przeciwko RANKL, które mają identyczne działanie (nie pozwalają na wiązanie się RANKL z RANK), natomiast znacznie dłuższy okres półtrwania w ustroju, co pozwala na podawanie ich w jednej dawce na pół roku. Jest to bardzo wygodne dla chorego, jednocześnie (szczególnie przy podawaniu w poradni lub w szpitalu) powodując możliwość znacznie lepszej kontroli współpracy chorego (compliance), niż w przypadku przyjmowanych w domu tabletek. Opublikowano już badanie kliniczne II fazy, w którym z dobrym efektem podawano przeciwciało anty-RANKL (denosumab) chorym na osteoporozę pomenopauzalną (13), w toku jest badanie III fazy, oceniające aktywność przeciwzłamaniową tego leku.
Tabela 2. Choroby, w patogenezie których bierze udział układ RANK/RANKL/OPG (na podstawie 12).
Nowotwory
? Szpiczak mnogi
? Przerzuty osteolityczne
? Hiperkalcemia nowotworowa
Choroby metaboliczne kości
? Osteoporoza pomenopauzalna
? Osteporoza wtórna (w przebiegu nadczynności przytarczyc, indukowana glikokortykoidami)
? Choroba Pageta sporadyczna (zwiększenie ekspresji RANKL, zwiększona odpowiedź osteoklastów na pobudzenie RANK), rodzinna (familial expansile osteolysis/familial Paget disease - mutacja aktywująca RANK) i młodzieńcza (juvenile Paget disease - mutacja inaktywująca OPG)
Reumatoidalne zapalenie stawów
Choroby zapalne przyzębia
Miażdżyca
Bardzo interesujące są próby zastosowania denosumabu w leczeniu przerzutów do kości. Próby takie wydają się być bardzo efektywne u zwierząt doświadczalnych, natomiast z oceną ich skuteczności u ludzi zaczekać należy do zakończenia prowadzonych badań klinicznych (14).
W ciągu ostatnich lat pojawiło się wiele prac sugerujących rolę układu RANK/RANKL/OPG w powstawaniu miażdżycy naczyń. Jedną z pierwszych takich prac opublikowano w 2001 roku (15). Na podstawie stwierdzenia ekspresji RANKL w macierzy pozakomórkowej otaczającej depozyty mineralne blaszki miażdżycowej zasugerowano, że RANKL grać może rolę we wczesnej fazie mineralizacji/wapnienia blaszki. Ekspresja osteoprotegeryny z kolei jest wysoka w blaszkach miażdżycowych pochodzących od chorych z objawową miażdżycą (16). Sugeruje to ochronną rolę OPG produkowanej w odpowiedzi na procesy prowadzące do destabilizacji blaszki, jednak nie można wykluczyć, że białko to może również grać rolę negatywną w rozwoju miażdżycy. Z drugiej strony podawanie osteoprotegeryny zwierzętom, którym podaje się warfarynę i witaminę D zapobiega powstawaniu indukowanym przez nie zwapnień naczyniowych (17).
Wyższe stężenie osteoprotegeryny w surowicy występuje częściej u chorych z bezobjawową chorobą niedokrwienną serca (18). Dane kliniczne sugerują także zwiększenie ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych, a także śmiertelności sercowo-naczyniowej (choć nie ogólnej) u tych chorych, u których stwierdza się zwiększenie stężenia OPG w surowicy (19). Nie ma jednak jak dotąd jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy wyższe stężenia osteoprotegeryny są u tych chorych wtórne do miażdżycy i są wyrazem reakcji obronnej organizmu na procesy wapnienia, czy też pełnią rolę sprawczą. Rozwiązanie tej kwestii będzie być może możliwe po ocenie chorych włączonych do badań klinicznych nad denosumabem, w których bezpieczeństwu „sercowo-naczyniowemu" poświęca się dużo uwagi.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

19

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

49

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. www.casrdb.mcgill.ca
2. Chen R.A., i wsp.: Role of the calcium sensing receptor in parathyroid gland physiology. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2004; 286: F1005-11.
3. Raue F., i wsp.: The role of the extracellular calcium sensing receptor in health and disease. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2006; 114: 397-405.
4. Pallais J.C., i wsp.: Acquired hypocalciuria hypercalcaemia due to autoantibodies against calcium-sensensing receptor. N. Engl. J. Med., 2004; 351: 362-369.
5. Yokoyama K., i wsp.: Calcium-sensing receptor gene polymorphism affects the parathyroid response to moderate hypercalcemic suppression in patients with end-stage renal disease. Clin. Nephrology, 2002; 57: 131-135.
6. Watanabe S., i wsp.: Association between activating mutations of calcium sensing receptor and Bartter´s syndrome. Lancet 2002; 360: 692-4.
7. Wystrychowski A., i wsp.: Functional characterization of calcium-sensing receptor codon 227 mutations presenting as either familial (benign) hypocalciuric hypercalcemia or neonatal hyperparathyroidsm. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90: 864-870.
8. Shoback D.M., i wsp.: The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyreoidism. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2003; 88: 5644-5649.
9. Block G.A., i wsp.: Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N. Engl. J. Med., 2004; 350: 1516-25.
10. Betea D., i wsp.: Hormonal and biochemical normalization and tumor shrinkage induced by anti-parathyroid hormone immunotherapy in a patient with metastatic parathyroid carcinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 3413-20.
11. Boyle W.J., i wsp.: Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423: 337-342.
12. Hofbauer L.C., Schoppet M.: Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA 2004; 292: 490-495.
13. McClung M., i wsp.: Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. New Engl. J. Med., 2006; 354: 821-31.
14. Dougall W.C., Chaisson M.: The RANK/RANKL/OPG triad in cancer induced bone disease. Cancer Metastasis Rev., 2006; 25: 541-9.
15. Dhore C.R., i wsp.: Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2001; 21: 1998-2003.
16. Golledge J., i wsp.: Osteoprotegerin and osteopontinare expressed in high concentrations within symptomatic carotid atherosclerosis. Stroke 2004; 35: 1636-1641.
17. Price P.A., i wsp.: Osteoprotegerin inhibits artery calcification induced by warfarin and by vitamin D. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol., 2001; 21: 1610-1616.
18. Avignon A., i wsp.: Osteoprotegerin is associated with silent coronary artery disease in high risk but asymptomatic type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2005; 28: 2176-2180.
19. Kiechl S., i wsp.: Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease. Circulation 2004; 109: 2175-2180.
20. Kuro-o M., i wsp.: Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390: 45-51.
21. Chang Q., i wsp.: The beta-glucuronidase klotho hydrolyzes and activates the TRPV5 channel. Science 2005; 310: 490-3.
22. Kuro-o M.: Klotho as a regulator of fibroblast growth factor signaling and phosphate/calcium metabolism. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2006; 15: 437-444.
23. Takahashi Y., i wsp.: Aging mechanisms. PNAS 2000; 97: 12407-12408.
24. Shiraki-Iida T., i wsp.: Structure of the mouse klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted protein. FEBS Lett 1998; 424: 6-10.
25. Kurosu H., i wsp.: Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by klotho. J. Biol. Chem., 2006; 281: 6120-6123.
26. Ketteler M., i wsp.: Association of low fetuin A (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: a cross-sectional study. Lancet 2003, 361: 827-33.
27. Reynolds J.L., i wsp.: Multifunctional role for serum protein fetuin A in inhibition of human vascular smooth muscle cell calcification. J. Am. Soc. Nephrol., 2005; 16: 2920-2930.
28. Ix J.H., i wsp.: Association between human fetuin A and the metabolic syndrome: data from the Heart and Soul Study. Circulation 2006; 113: 1760-7.
otrzymano: 2007-01-24
zaakceptowano do druku: 2007-04-02

Adres do korespondencji:
*Edward Franek
Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA
ul. Wołoska 137, 02-507 Warszawa
tel. (0-22) 508-14-05, fax (0-22) 508-14-00
e-mail: edward.franek@cskmswia.pl

Postępy Nauk Medycznych 5/2007
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych