Wzrost zachorowania na przewlekłą chorobę nerek (PChN) i w następstwie tego wzrost liczby chorych leczonych metodami nerkozastępczymi jest obecnie jednym z głównych problemów zdrowotnych rozwiniętych społeczeństw. U człowieka kłębuszki nerkowe powstają jedynie w początkowej fazie rozwoju osobniczego tj. w okresie życia płodowego. Po urodzeniu nowe kłębuszki nerkowe nie mogą być już wytworzone. Dlatego też nerki są narządem o bardzo ograniczonych możliwościach regeneracyjnych. Nie leczona PChN ma charakter nieodwracalny i postępujący, prowadząc nieuchronnie do niewydolności tego narządu. Postęp PChN zachodzi również wtedy, gdy pierwotny czynnik sprawczy procesu chorobowego już nie jest aktywny. Uważa się, że mechanizmy prowadzące do progresji PChN w dużej mierze nie zależą już od pierwotnego czynnika etiologicznego, lecz są wyrazem nieprawidłowej adaptacji (hemodynamicznej i związanej z przerostem kłębuszków nerkowych) pozostałych czynnych nefronów. U nie leczonych chorych na PChN stwierdzono, że zależność pomiędzy odwrotnością stężenia kreatyniny w surowicy (odzwierciedlającej wielkość filtracji kłębuszkowej), a czasem obserwacji chorego ma charakter liniowy (1, 2). Pozwala to przewidzieć czas, w którym u danego chorego, jeżeli nie zastosuje się leczenia nefroprotekcyjnego, wystąpi schyłkowa niewydolność nerek (1, 2). Liczne badania przeprowadzone w ostatnich trzech dekadach umożliwiły poznanie mechanizmów patogenetycznych progresji PChN. Mechanizmy te są bardzo złożone (ryc. 1) (3, 4). Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w patogenezie postępu niewydolności nerek poprzez zarówno mechanizmy hemodynamiczne tj. związane z podwyższeniem ciśnienia obwodowego i wewnątrzkłębuszkowego, jak i niehemodynamiczne (4). W wielu badaniach eksperymentalnych wykazano, że leki blokujące układ renina-angiotensyna (RA), zwalniają procesy szkliwienia i bliznowacenia kłębuszków nerkowych (5, 6). Postęp w zakresie poznania mechanizmów progresji chorób nerek pozwolił na przeprowadzenie badań klinicznych u chorych na PChN. W badaniach tych wykazano, że farmakologiczne zahamowanie układu RA prowadzi do zwolnienia szybkości progresji PChN (tab. 1) (7-13). Pozostaje jednak pytanie, czy możliwe jest nie tylko zahamowanie postępu przewlekłej nefropatii, ale również regresja występujących zmian.

Przed wieloma dekadami wykazano, że stwardnienie kłębuszków nerkowych wywołane ich szkliwieniem i bliznowaceniem jest morfologicznym wykładnikiem niewydolności nerek. Na obraz stwardnienia kłębuszków nerkowych (ang. glomerulosclerosis) składa się: a) obliteracja części pętli naczyniowych kłębuszka i b) zwiększenie objętości macierzy komórkowej. Jednym z modeli doświadczalnych PChN, w którym dochodzi do rozwoju stwardnienia kłębuszków nerkowych są szczury poddane subtotalnej nefrektomii tj. usunięciu 5/6 masy nerek.

W roku 1991 Ikoma i wsp. opublikowali wyniki badań doświadczalnych u szczurów poddanych subtotalnej nefrektomii, u których zastosowano inhibitor enzymu konwertującego (IACE) i stwierdzono częściową regresję zmian w kłębuszkach nerkowych. W eksperymencie tym szczury poddane subtotalnej nefrektomii obserwowano początkowo przez 8 tygodni (14). Następnie, po wykonaniu otwartej biopsji nerki, szczurom podawano IACE – enalapryl w dawkach 12 mg/kg m.c. (dawka wystarczająca do osiągnięcia największego możliwego efektu przeciwnadciśnieniowego) i 48 mg/kg m.c. Ciśnienie tętnicze uległo normalizacji podczas podawania zarówno enalaprylu w dawce 12 mg/kg m.c., jak i 48 mg/kg m.c. Po 4 tygodniach takiej interwencji farmakologicznej ponownie wykonano biopsję nerki stwierdzając, u zwierząt, którym podawano bardzo wysokie dawki enalaprylu tj. 48 mg/kg m.c. częściową regresję zmian w kłębuszkach nerkowych. Takiej regresji nie obserwowano w grupie zwierząt którym podawano enalapryl w dawce 12 mg/kg m.c. (14). Wyniki tego badania zostały poddane jednak istotnej krytyce z powodu zastosowania do badań morfologicznych materiału pobranego przy pomocy powtarzanych biopsji nerek, co umożliwiało uzyskanie jedynie niewielkich niewystandaryzowanych próbek nerki. Materiał ten był pobierany bez odpowiednio kontrolowanej perfuzji tkanek. Wybór takiej metody badawczej uniemożliwiał uzyskanie ilościowych danych dotyczących geometrii kłębuszków nerkowych jak i ich składu komórkowego. Ponadto jedynym ocenianym parametrem był wskaźnik stwardnienia kłębuszków nerkowych, który nie jest wskaźnikiem w pełni obiektywnym.

Adamczak i wsp. przeprowadzili badanie, które było pozbawione w/w ograniczeń (15, 16). W badaniu tym szczury Sprague-Dawley, poddano subtotalnej nefrektomii (SNX) lub operacji rzekomej tj. zabiegowi polegającemu jedynie na przecięciu powłok, odsłonięciu nerek i zaszyciu powłok (GK). Część szczurów poddanych subtotalnej nefrektomii i grupy kontrolnej obserwowano jedynie przez 8 tygodni. Innym grupom zwierząt poddanych subtotalnej nefrektomii jak i tworzącym grupę kontrolną podawano enalapryl w dawce 48 mg/kg m.c. przez 4 tygodnie. Pozostałe grupy szczurów pozostawiono przez cały czas badania (12 tygodnie) bez interwencji farmakologicznej. Szczury karmiono z użyciem protokołu pair-feeding tj. grupy SNX otrzymywały dokładnie tyle samo pokarmu co zwierzęta w grupach kontrolnych, poddane operacji rzekomej. Materiał do badań morfologicznych pobierano przy użyciu wstecznej aortalnej perfuzji nerek wykonanej pod kontrolą ciśnienia perfuzyjnego. Jak to przedstawiono na rycinach 2 i 3 zwierzęta, którym podawano bardzo wysokie dawki enalaprylu tj. 48 mg/kg m.c. charakteryzowały się znamiennie niższym wskaźnikiem stwardnienia kłębuszków nerkowych (GSI) jak i niższą średnią objętością kłębuszków nerkowych w porównaniu do zwierząt, którym nie podawano enalaprylu. Co więcej GSI jak i średnia objętość kłębuszków nerkowych były znamiennie niższe u zwierząt, którym podawano bardzo wysokie dawki enalaprylu w porównaniu do grupy zwierząt poddanych autopsji przed taką interwencją farmakologiczną (tj. w 8 tygodniu). Wyniki tych badań sugerują częściową regresję uprzednio powstałych zmian w kłębuszkach nerkowych (15). Procesowi częściowej regresji stwardnienia kłębuszków nerkowych towarzyszyło zmniejszenie względnej objętości macierzy mezangium, zmniejszenie liczby komórek śródbłonka i komórek w mezangium, bez istotnych zmian liczby podocytów. W badaniu tym oceniano również w sposób ilościowy mikroarchitekturę naczyń kłębuszków nerkowych (16). Stwierdzono, że w przeroście kłębuszków nerkowych, podczas progresji zmian morfologicznych, dochodzi również do wzrostu liczby naczyń śródkłębuszkowych. Proces regresji tych zmian przebiegał natomiast ze zmniejszeniem liczby naczyń w kłębuszkach nerkowych. Zarówno w trakcie progresji jak i regresji zmian morfologicznych nie dochodziło do zmian geometrii jak i składu komórkowego pojedynczych naczyń (16).

Adamczak i wsp. wykazali w sposób ilościowy w modelu doświadczalnym, że możliwe jest przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek IACE nie tylko zwolnienie postępu, ale również częściowa regresja już istniejącego stwardnienia kłębuszków nerkowych (15, 16).