Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2008, s. 240-245
*Romuald Dębski
Hormonalna terapia zastępcza a rak sutka
Hormonal therapy and breast cancer
Klinika Położnictwa i Ginekologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. CMKP dr hab. med. Romuald Dębski
Streszczenie
Rak sutka jest najczęstszym nowotworem występującym u kobiet w krajach wysoko rozwiniętych. Dotyczy głównie kobiet w wieku pomenopauzalnym. Uważa się, że w powstawaniu nowotworu biorą udział estrogeny, które promują proliferację nabłonka gruczołu sutkowego. Wpływ terapii hormonalnej na ryzyko powstania raka sutka był tematem bardzo wielu prac, z których część wskazywała na wzrost ryzyka, a niektóre dawały wyniki wprost przeciwne. Najnowsze opracowania wskazują na to, że długotrwale stosowana terapia estrogenowa wprawdzie w niewielkim stopniu wpływa na zwiększenie częstości występowania raka sutka (RR=1,2-1,3), ale w grupie tej nie stwierdza się wzrostu ryzyka zgonu z powodu tej choroby.
Summary
Breast cancer is the most common malignant tumor in women of developed countries. The problem affects mostly women in the postmenopausal age. It is considered, that estrogens are engaged in development of the disease, because they promote proliferation of breast tissue epithelium. The influence of hormonal therapy on breast cancer risk was the subject of many clinical trials. Some of them demonstrated increase of risk, and results of others were opposite. The latest works indicate, that although long-term estrogen therapy slightly increases the breast cancer incidence (RR=1.2-1.3), but in this group of women there is no increase in mortality caused by this disease.
Najczęstszym nowotworem występującym u kobiet w okresie pomenopauzalnym w krajach wysoko rozwiniętych jest rak sutka. Jest to nowotwór sporadycznie rozpoznawany przed ukończeniem trzydziestego roku życia. Częstość jego występowania stopniowo wzrasta osiągając maksimum w wieku podeszłym. Niewielki postęp, jaki dokonał się w walce z rakiem sutka jest głównie wynikiem tego, że nie udało się dotychczas zidentyfikować specyficznych czynników etiologicznych, ani nie poznano mechanizmów odpowiedzialnych za jego inicjację i progresję. Badania epidemiologiczne oraz prace in vitro dają podstawę by uważać, że ryzyko wystąpienia raka sutka związane jest z przedłużoną ekspozycją na estrogeny (1). Do czynników ryzyka raka sutka zalicza się wczesną pierwszą miesiączkę i późną menopauzę, cykle bezowulacyjne, brak ciąży, otyłość (wzrost stężenia endogennych estrogenów, głównie estronu), nadużywanie alkoholu. Ponieważ są to stany związane z długotrwałym, bądź niezrównoważonym działaniem estrogenów, większość badaczy uważa, że hormony te biorą udział w powstawaniu procesu nowotworowego w komórkach gruczołu piersiowego. Estrogeny promują proliferację nabłonka w zdrowym i chorym sutku. Działają bezpośrednio – poprzez wiązanie z receptorem estrogenowym ER regulując ekspresję specyficznych genów oraz pośrednio – stymulując syntezę czynników wzrostowych, które z kolei oddziaływują na nabłonek sutka przez mechanizmy auto- i parakrynne. Trzeci postulowany mechanizm działania estrogenów to indukowanie proliferacji w wyniku ujemnego sprzężenia zwrotnego, które znosi działanie pewnych czynników hamujących. Nie ma jednak podstaw sądzić by takie działania były wystarczające dla inicjacji procesu nowotworowego. Możliwe jest, że biorą one udział w podtrzymywaniu lub promowaniu już toczącego się procesu chorobowego. Dotychczas nie poznaliśmy metabolizmu estrogenów w prawidłowym nabłonku sutka. Wiemy jednak, że lokalna synteza estrogenów może prowadzić do wielokrotnego wzrostu stężenia tych hormonów w tkankach oraz że stężenie surowicze nijak się nie przekłada na stężenie w tkankach guza. Brak jest eksperymentalnych podstaw wskazujących na karcinogenne działanie estrogenów lub ich metabolitów w komórkach prawidłowego nabłonka sutka (2).
Hipotezę tę potwierdzają badania na poziomie komórkowym wykazujące, że estrogeny nasilają procesy proliferacyjne w sutku, a tym samym zwiększają możliwość powstawania mutacji i/lub dalszego rozwoju nieprawidłowych komórek. Jednocześnie w większości prac stwierdza się lepsze wyniki leczenia raka sutka u kobiet, które stosowały estrogeny. Zjawiska tego nie tłumaczy sam fakt lepszej opieki medycznej, częstszego wykonywania mammografii (wcześniejsze wykrycie) i korzystnych zmian w trybie życia kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą. Wiele prac wskazuje na to, że w tej grupie pacjentek rozwijają się nowotwory lepiej zróżnicowane pod względem histologicznym, o mniejszym stopniu złośliwości. Ponadto, istnieją doniesienia o utrzymywaniu się tego „ochronnego” wpływu terapii hormonalnej w stosunku do śmiertelności spowodowanej rakiem sutka przez wiele lat po zakończeniu substytucji (3).
O ile działanie estrogenów na komórki gruczołu sutkowego zostało dość dobrze poznane, o tyle ostatnio brak jest zgodności, co do efektu wywieranego przez progestageny. Należałoby się raczej spodziewać, że mają one wpływ ochronny, co znajduje odbicie w powszechności terapii złożonej, zwłaszcza w Europie. Jednak wyniki niektórych prac świadczą o niekorzystnym wręcz wpływie składowej progestagennej na ryzyko powstania raka sutka. Problem ten nurtuje wielu badaczy również ze względu na fakt, że wiele pacjentek, którym usunięto macicę, mogłoby przyjmować same estrogeny (4).
Działanie estrogenów i progesteronu na komórki zbadano najlepiej na przykładzie endometrium. W komórkach błony śluzowej macicy działanie estrogenów i progesteronu w pewnym sensie równoważy się – estrogeny pobudzają proliferację, a progesteron ją hamuje, nasilając procesy związane z różnicowaniem komórek (5, 6). Schematu tego nie da się jednak przełożyć na zmiany zachodzące w gruczole piersiowym. Badania komórek sutka w drugiej fazie cyklu miesiączkowego wykazały, że mający w tym czasie miejsce szczyt aktywności proliferacyjnej koreluje ze spadkiem liczby receptorów estrogenowych, przy wysokiej liczbie receptorów dla progesteronu i stężeniu samego progesteronu w surowicy. Dlatego wielu badaczy uważa, że progesteron ma swój udział w procesach proliferacyjnych, mogących w efekcie prowadzić do powstania raka sutka (7, 8).
Zaskakujące rezultaty przyniosły badania porównujące wpływ progesteronu na tkanki sutka w warunkach in vivo i in vitro. Otóż, podczas gdy badania in vivo wskazują na pobudzanie proliferacji komórek przez progesteron, w badaniach in vitro częściej stwierdzono jej hamowanie. Być może odgrywają tu rolę jeszcze inne substancje, na przykład lokalnie wydzielane czynniki wzrostowe, mające wpływ modulujący? Opublikowane dotychczas badania naukowe nie pozwalają na wydanie jednoznacznej, negatywnej opinii o wpływie estrogenów i progestagenów w aspekcie raka sutka (9). Pojawiły się prace sugerujące, że w przeciwieństwie do cyklicznej, przedłużona ekspozycja (jak podczas przyjmowania progestagenów w HTZ w sposób ciągły) na te hormony mogłaby mieć działanie hamujące proliferację (10, 11). W świetle ostatnich danych pochodzących z Million Women Study sugestie te wydają się nieuzasadnione (12).
Od czasu rozpowszechnienia stosowania HTZ ukazało się ponad pięćdziesiąt prac epidemiologicznych, które podejmowały próbę oceny związku pomiędzy HTZ a ryzykiem zachorowania na raka sutka. Zdecydowana większość prac miała charakter obserwacyjny, co niezależnie od liczebności badanych populacji, związane jest z istotną możliwością błędnego przewidywania ryzyka zachorowań i stwarza niebezpieczeństwo znajdowania zależności pozornych. W celu uniknięcia tych wątpliwości podejmowano próby metaanaliz, ale na ich wartość miały oczywisty wpływ statystyczne zastrzeżenia dotyczące analizowanych składowych. Powszechne niezrozumienie budzi termin względnego ryzyka (RR), a więc ocena ryzyka wystąpienia choroby w grupie stosującej HTZ w stosunku do grupy niestosującej terapii hormonalnej, identycznej pod każdym innym względem. RR=1,3 oznacza 30-procentowy wzrost względnego ryzyka zachorowania na raka sutka, co w kategoriach bezwzględnych należy rozumieć jako wzrost o 3% ryzyka bezwzględnego, wobec 10% jakie cechują populację kobiet amerykańskich w wieku 50-80 lat. Inaczej mówiąc wśród 100 kobiet stosujących HTZ rak sutka rozwinie się nie u 10 a u 13 kobiet, a te 3 przypadki będą związane ze stosowaniem terapii hormonalnej. Tymczasem powszechny odbiór owych 30% wzrostu interpretowany jest jako wartość bezwzględna i budzi, w tym błędnym rozumieniu, przerażenie (13).
Spośród tych wielu prac epidemiologicznych część z nich wskazywała na wzrost ryzyka raka sutka, część nie wykazywała żadnego związku pomiędzy zachorowaniem czy częściej ryzykiem zgonu a stosowaniem substytucji hormonalnej, niektóre nawet sugerowały zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu raka piersi
Zjawisko zmniejszonej umieralności na raka sutka wśród kobiet stosujących HTZ w momencie rozpoznania choroby lub wcześniej opisał pierwszy Hunt i wsp. w 1990 roku (14), a potwierdzili kolejni autorzy (Henderson, Strickland, Willis, Persson, Bonnier). Wyjątkiem jest tylko raport Nurses Health Study dotyczący stosowania ETZ przez okres co najmniej pięciu lat, w którym jednak również nie stwierdzono wzrostu umieralności u kobiet kiedykolwiek stosujących ETZ, niezależnie od czasu stosowania terapii. Spadku RR zgonu z powodu raka sutka do wartości 0,6-0,8 wśród kobiet kiedykolwiek stosujących ETZ/HTZ nie można tłumaczyć samym tylko efektem „zdrowszej pacjentki”. Kobiety stosujące HTZ rzeczywiście częściej prowadzą zdrowy tryb życia, są szczuplejsze, rzadziej palą papierosy a częściej uprawiają sport, a ponadto zobligowane są do przeprowadzania regularnych badań mammograficznych, które mogą zwiększać wykrywalność, ale zmniejszają umieralność dzięki stawianiu rozpoznania we wcześniejszym stadium choroby. Uważa się, że dodatkowo HTZ może promować wzrost guzów estrogenowrażliwych i mniej złośliwych oraz wolno rosnących a zmniejszać ryzyko rozwoju agresywnych postaci wywołując jakby wydłużenie okresu „przedprzerzutowego” rozwoju raka (15).
Pierwsze duże niepokojące doniesienie to właśnie opracowanie Colditza i wsp., (15) mówiące o wpływie estrogenów i progestagenów na ryzyko zachorowania na raka sutka, opublikowano w New England Journal of Medicine w 1995 roku na podstawie badań przeprowadzonych wśród pielęgniarek (Nurses Health Study). W pracy tej przedstawiono dane głoszące, że podawanie po menopauzie estrogenów zwiększa ryzyko zachorowania do wartości 1,33, zaś podawanie estrogenów i progestagenów jeszcze podnosi to ryzyko do wartości 1,41. W pracy tej wykazano, że zagrożenie jest wyższe u kobiet stosujących HTZ przez wiele lat (> 5 lat – RR = 1,46), nie wykazano natomiast zależności od dawki podawanych leków hormonalnych. Prawie równocześnie w czasopiśmie JAMA ukazało się podobne opracowanie Stanforda, w którym nie wykazano wzrostu ryzyka, a nawet jego obniżenie u kobiet stosujących przez wiele lat hormonalną terapię zastępczą (16).
Nowsza reanaliza danych epidemiologicznych dotyczących związku pomiędzy stosowaniem HTZ a ryzykiem raka sutka została przedstawiona przez Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer w 1997 roku (17). Objęła ona 51 badań epidemiologicznych z 21 krajów, rozpatrując łącznie 54 000 kobiet po menopauzie, a wśród nich 18 000 kobiet z rakiem sutka. RR raka sutka dla stosujących HTZ przez okres od 5 do 14 lat było nieznacznie podwyższone i wyniosło 1,2-1,3. Zebrane wnioski sformułowano następująco:
– Nie stwierdza się wzrostu RR rozpoznania raka sutka do piątego roku stosowania HTZ.
– Długotrwałe stosowanie (5 i więcej lat) związane jest ze wzrostem RR rozpoznania raka sutka (RR=1,2-1,3).
– Podwyższone ryzyko spada w okresie pięciu lat po zaprzestaniu stosowania HTZ.
– Nie stwierdza się wzrostu ryzyka zgonu z powodu raka sutka wśród stosujących HTZ.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2007-12-29
zaakceptowano do druku: 2008-02-11

Adres do korespondencji:
*Romuald Dębski
Oddział Kliniczny Położnictwa i Ginekologii
Klinika Położnictwa i Ginekologii CMKP
Szpital Bielański im. Ks. J. Popiełuszki
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa
tel.: (0-22) 56-90-274
e-mail: aldek@post.pl

Postępy Nauk Medycznych 4/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych