© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 8/2010, s. 664-669
*Romuald Dębski1, Tomasz Niemiec2, Marzena Mazurek1, Marzena Dębska1
Porównanie skuteczności i tolerancji 80 mg drotaweryny i 400 mg ibuprofenu u pacjentek z pierwotnie bolesnymi miesiączkami – badanie DOROTA
Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhea – Protocol DOROTA
1II Klinika Położnictwa i Ginekologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Romuald Dębski
2Klinika Położnictwa i Ginekologii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Tomasz Niemiec
Streszczenie
Cel pracy:Ocena skuteczności i tolerancji 80 mg drotaweryny i 400 mg ibuprofenu u pacjentek z pierwotnie bolesnymi miesiączkami.
Materiał i metoda: Badanie III fazy, randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone przez 9 miesięcy w 11 ośrodkach badawczych w Polsce, w dwóch równoległych grupach z rekrutowanych 345 kobiet w wieku od 18 do 35 lat, podających dolegliwości bólowe w trakcie miesiączek przez okres od co najmniej 6 miesięcy oraz o umiarkowanym lub silnym nasileniu przez ostatnie trzy cykle. Pacjentki miesiączkowały regularnie (co 25-35 dni), stosując prezerwatywy jako antykoncepcję. Przed włączeniem do badania ciążę wykluczano testem ciążowym. Pacjentkom podawano 80 mg drotaweryny lub 400 mg ibuprofenu. Badane proszone były o ocenę intensywności bólu w 4 stopniowej skali (0=brak, 1=łagodny, 2=umiarkowany, 3=silny) na początku oraz po 0,5; 1; 2; 3; 4; 5 i 6 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki leku, a następnie o ocenę skuteczności leku (bardzo dobra, dobra, średnia, niewystarczająca) po zakończonym leczeniu.
Wyniki: Pomimo, że w ogólnej ocenie pacjentek tolerancja leku była znamiennie lepsza (p=0,02) dla 400 mg ibuprofenu (ocena bardzo dobry lub dobry: 86,8 %) niż dla 80 mg drotaweryny (ocena bardzo dobry lub dobry: 78,4 %), to w obu grupach nie stwierdzono znaczącej różnicy pomiędzy przyczyną, naturą, częstotliwością i nasileniem zgłoszonych objawów niepożądanych. Kryterium skuteczności zostało przedstawione przez sumę zmian nasilenia bólu mierzonego przez sześć kolejnych godzin po przyjęciu pierwszej dawki badanego leku (SIPD-6).W kolejnych godzinach pomiaru dolegliwości bólowych szybsze i wyraźniejsze zmniejszenie bólu zgłaszały pacjentki z grupy przyjmującej ibuprofen – maksymalne zmniejszenie dolegliwości bólowych występowało w trzeciej godzinie badania (-1,7 ± 0,99). W grupie pacjentek otrzymujących drotawerynę maksymalne zmniejszenie dolegliwości występowało po czterech godzinach (-1,2 ± 1,18).
Wnioski: Drotaweryna w dawce 80 mg jest lekiem skutecznym i nieco wolniej działającym niż ibuprofen w dawce 400 mg w łagodzeniu dolegliwości miesiączkowych. Oba leki były przez pacjentki dobrze tolerowane, a zgłaszane działania uboczne były wcześniej znane jako reakcje na lek lub spodziewane dolegliwości przy bolesnych miesiączkach.
Summary
Objective:To compare efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhea.
Materials and methods: Nine-month, multicenter (11 study centers in Poland), randomised, double-blind, phase III study conducted in two parallel group, included 345 women between 18 and 35 years, suffering from primary dysmenorrhea for at least 6 months with presence of moderate to severe pain in each of the last 3 cycles. Patients had regular menstrual cycles (25-35 days) and used an adequate barrier contraception method with a negative pregnancy test before randomization. Patients were given 80mg drotaverine or 400mg ibuprofen and asked to assess the pain intensity rated on a 4-point categorical scale (0=none, 1=mild, 2=moderate, 3=severe) at baseline and 0.5, 1, 2, 3, 4, 5 and 6 hours after the first intake and evaluate the efficacy (excellent, good, fair, poor) at the end of the treatment period.
Results: Although the patient's global assessment of the tolerability was significantly better (p=0.02) with ibuprofen 400 mg (excellent or good: 86.8%) than with drotaverin 80 mg (excellent or good: 78.4%), no relevant difference between the both groups was observed for frequency, nature, intensity and causality of the reported adverse events. Changes in pain intensity were calculated for each patient at each period according to her baseline value. The weighted sum of pain intensity differences over the 6-hour observation period (SPID-6) was calculated. The pain intensity before the first intake was comparable in the two groups. At the time-points, the decrease of pain was always greater in the ibuprofen 400 mg group than in the drotaverine 80mg group and was maximum at the 4th hour in the drotaverine 80 mg group (-1.2 ± 1.18) and at the 3rd hour in the ibuprofen 400 mg group (-1.7 ± 0.99).
Conclusions: Drotaverin 80 mg is effective and slightly slower in decreasing menstrual pain then 400 mg ibuprofen. Both drugs were well tolerated. The reported emergent adverse events were known drug reactions or expected events in patients suffering from dysmenorrhea.
Pierwotne bolesne miesiączkowanie (PBM) określa się jako odczuwanie bolesnych skurczów w podbrzuszu o różnym natężeniu pojawiających się w czasie miesiączki, a nie będących przyczyną żadnej zmiany patologicznej. Przypadłość ta dotyczy około 40-50% miesiączkujących kobiet, a wśród tej grupy 80% nastolatek (1, 2, 3). Jest jednym z głównych powodów nieobecności uczennic w zajęciach szkolnych i wyłączania się kobiet z życia towarzyskiego i pracy (4, 5). Ból, pojawiający się kilka godzin przed miesiączką lub zaraz po jej rozpoczęciu i trwający do 48-72 h, zgłaszany jest w miednicy mniejszej oraz w części lędźwiowo-krzyżowej kręgosłupa. Inne dodatkowe objawy towarzyszące to nudności, wymioty, biegunka, bóle i zawroty głowy, zmęczenie czy senność. Najsilniejsze dolegliwości zgłaszane są w ciągu pierwszych dwóch dni.
Bolesne miesiączkowanie dzieli się na pierwotne i wtórne. Pierwotne bolesne miesiączki zaczynają się po około 6-12 miesiącach po menarche, kiedy rozpoczynają się cykle owulacyjne. W badaniu ogólnym i ginekologicznym nie stwierdza się nieprawidłowości. U kobiet palących papierosy zaobserwowano nasilenie się bolesnych miesiączek, co jest związane z wpływem nikotyny na obkurczanie się naczyń (6). Wtórne bolesne miesiączki pojawiają się po kilku latach bezbolesnych krwawień miesięcznych, a ich występowanie wiąże się z innym nieprawidłowym stanem ginekologicznym i wymaga dokładnej diagnostyki w kierunku wykluczenia guzów miednicy mniejszej, endometriozy i zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak zespół wrażliwego jelita czy celiakii (7, 8).
Obecnie uważa się, że powodem pierwotnych bolesnych miesiączek jest zwiększone stężenie prostaglandyn wydzielanych w endometrium podczas owulacyjnych cykli miesiączkowych U pacjentek z bolesnymi miesiączkami stwierdzono dwa do czterech razy wyższe stężenie PGF2α we krwi menstruacyjnej niż u pacjentek nie skarżących się na te dolegliwości (3, 9). Nasilenie skurczów macicy jest wprost proporcjonalne do stężenia uwalnianych prostacyklin (10, 11). Prostaglandyny odpowiedzialne są za skurcze myometrium i naczyń wewnątrzmacicznych. Pobudzają miejscowo mięśniówkę macicy do skurczów, które zmniejszają przepływ krwi przez macicę, powodując jej niedotlenienie. Poprzez układ krwionośny prostaglandyny docierają do innych narządów, powodując bóle głowy, nudności i wymioty.
Wydzielanie prostaglandyn jest bezsprzecznie połączone z występowaniem cykli owulacyjnych. Przed owulacją, kiedy następuje spadek stężenia progesteronu, z fosfolipidów błony komórkowej endometrium wydzielany zostaje kwas arachidonowy, który poddany działaniu cyklooxygenaz i lipooksygenaz prowadzi do wytwarzania prostaglandyn i leukotrienów. Zauważono, że u badanych pacjentek z PBM wśród fosfolipidów błony komórkowej endometrium w większym stężeniu występują kwasy tłuszczowe omega-6, przeważające w diecie kobiet zachodniej Europy i Ameryki Północnej (12, 13).
Różnorodność teorii związanych z bolesnymi miesiączkami krążącymi wśród pacjentek związana jest głównie z brakiem wiedzy i wstydem młodych pacjentek przed wizytą u ginekologa. Ich wiedza opiera się głównie na domysłach i poradach rodziców, przyjaciółek i partnerów. Odbiór emocjonalny tego problemu może być różny w zależności od własnego postrzegania pacjentki jako kobiety, jej płodności, chęci posiadania w przyszłości dzieci lub oczekiwań seksualnych partnera (14, 15). Rozpoczynające miesiączkowanie nastolatki, nieuświadomione o możliwości wystąpienia bolesnych miesiączek i wariantach ich leczenia, mogą postrzegać siebie jako osoby chore, o zaburzonym cyklu dojrzewania lub odbierać objawy bólowe jako karę za np. „złe” zachowania seksualne (16, 17).
Od lat kobiety, których dotyczy problem bolesnych miesiączek, próbują pomóc sobie w tych trudnych dla nich dniach. Zaczynając od leczenia niefarmakologicznego przez akupresurę, a kończąc na lekach medycyny konwencjonalnej pacjentki znajdują dla siebie odpowiednią metodę.
Materiał i metody
Od marca do listopada 2004 roku 11 ośrodków badawczych w Polsce wzięło udział w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą pt.: „Porównanie skuteczności i tolerancji 80 mg drotaweryny i 400 mg ibuprofenu u pacjentek z pierwotnie bolesnymi miesiączkami”. Badanie L-8752 DOROTA było badaniem III fazy mającym udowodnić, że 80 mg drotaweryny zmniejsza dolegliwości w bólowe i jest tak samo dobrze tolerowane jak 400 mg ibuprofenu u pacjentek z pierwotnie bolesnymi miesiączkami. W badaniu udział wzięło 345 kobiet w wieku pomiędzy 18. a 35. rokiem życia, regularnie miesiączkujące co 25-35 dni, zgłaszające dolegliwości bólowe w trakcie miesiączek przez okres od co najmniej 6 miesięcy, o umiarkowanym lub silnym natężeniu przez ostatnie trzy cykle. Zrandomizowano 323 pacjentki. Lek podano 317 chorym. Poddane badaniu pacjentki randomizacyjnie zostały podzielone na dwie grupy: 157 kobiet przyjmowało drotawerynę i 160 ibuprofen. Czas obserwacji – jeden cykl miesiączkowy.
Pacjentki zobligowane były do stosowania barier antykoncepcyjnych i wykonania testu ciążowego z moczu przed randomizacją. W trakcie wstępnej wizyty wykonywano badanie ginekologiczne i ultrasonograficzne miednicy mniejszej. Pacjentki otrzymywały blister z 9 dawkami leków podzielonymi na trzy dni. Jedna dawka leku składała się z tabletki 80 mg drotaweryny lub 400 mg ibuprofenu i z tabletki placebo. W otrzymanym dzienniczku pacjentki odnotowywały intensywność odczuwanego bólu (0 – brak, 1 – łagodny, 2 – umiarkowany, 3 – silny) przed przyjęciem pierwszej dawki i następnie po 30 minutach, 1, 2, 3, 4, 5 i 6 godzinach od przyjęcia leku.
Wśród pacjentek, które przyjęły dodatkowy lek przeciwbólowy (w protokole badania dozwolone było zastosowanie paracetamolu) w trakcie pierwszych sześciu godzin obserwacji, pod uwagę była brana ostatnia ocena bólu podana przed przyjęciem dodatkowego leku. Przyjmowano, że w trakcie dalszej obserwacji nasilenie bólu byłoby takie samo.
Pacjentki poddane leczeniu zgłaszały występowanie bolesnych miesiączek przeciętnie przez 7,8 ± 4,9 lat w grupie leczonej drotaweryną i 8,49 ± 5,3 lat w grupie z ibuprofenem. Pojawiający się z miesiączką ból oceniony został jako silny przez 123 kobiety (78,3%) w pierwszej grupie i 126 kobiet (78,8%) w grupie z ibuprofenem. Średni czas trwania bólu w czasie jednego cyklu menstruacyjnego wynosił 52,5 ± 19,7 godziny w grupie z drotaweryną i 52,3 ± 21,2 godziny w drugiej grupie.
Podsumowanie statystyczne przeprowadzono z zastosowaniem analiz wariancji, testu Chi kwadrat, testu Wilcoxona, testu t Studenta oraz Shapiro Wilk. Przyjęto za znamienne statystycznie różnice dla wartości p<0,05.
Wyniki
Analizie bezpieczeństwa stosowanego leku poddano dane uzyskane od 317 pacjentek. 27 pacjentek (17,2%) przyjmujących 80 mg drotaweryny i 29 (18,1%) otrzymujących 400 mg ibuprofenu zgłosiło co najmniej jeden objaw uboczny leczenia. Podane objawy zostały uznane za możliwie związane z podawaniem badanych leków u 21 pacjentek (13,4% w grupie z drotaweryną; 13,1% w grupie z ibuprofenem). W każdej grupie z kontynuacji badania zrezygnowała jedna osoba (0,6%). Nie zaobserwowano żadnego poważnego zdarzenia niepożądanego.
Najczęstszymi objawami ubocznymi zgłaszanymi przez pacjentki były zaburzenia żołądkowo-jelitowe – u 12 pacjentek (7,6%) przyjmujących drotawerynę i u 17 pacjentek (10,6%) przyjmujących ibuprofen. Wśród innych objawów ubocznych związanych z przyjmowanymi lekami 7 pacjentek (4,5%) przyjmujących drotawerynę i 6 (3,8%) przyjmujących ibuprofen zgłaszało problemy dotyczące układu nerwowego (bóle i zawroty głowy, senność), następnie 6 pacjentek (3,8%) w grupie z drotaweryną i 3 (1,9%) w grupie z ibuprofenem zgłaszały zaburzenia słuchu. Przedłużoną miesiączkę zaobserwowały dwie pacjentki (1,3%) w każdej z obu porównywanych grup. Objawy niepożądane zgłaszane przez pacjentki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Objawy niepożądane zgłaszane przez pacjentki.
| Lp. | Rodzaj działania niepożądanego | Drotaweryna 80 mg | Ibuprofen 400 mg |
| 1. | Układ pokarmowy (nudności, wymioty, wzdęcia) | 12 (7,6%) | 17 (10,6%) |
| 2. | Układ nerwowy (bóle i zawroty głowy, senność) | 7 (4,5%) | 6 (3,8%) |
| 3. | Zaburzenia słuchu | 6 (3,8%) | 3 (1,9%) |
| 4. | Przedłużenie krwawienia miesiączkowego | 2 (1,3%) | 2 (1,3%) |
Nie stwierdzono żadnych ważnych klinicznie zmian w analizowanych pomiarach parametrów życiowych.
Pomimo, że w ogólnej ocenie pacjentek tolerancja leku była znamiennie lepsza (p=0,02) dla 400 mg ibuprofenu (bardzo dobry lub dobry: 86,8%) niż dla 80 mg drotaweryny (bardzo dobry lub dobry: 78,4%), to w obu grupach nie stwierdzono znaczącej różnicy pomiędzy przyczyną, naturą, częstotliwością i nasileniem zgłoszonych objawów niepożądanych. Oba leki były dobrze tolerowane. Wyniki oceny tolerancji stosowanego leczenia przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2. Ocena bezpieczeństwa badanego leku przez pacjentki.
| Badana populacja | Drotaweryna 80 mg (N=157) | Ibuprofen 400 mg (N=160) | Razem (N=317) |
| Ocena tolerancji leku badanego przez pacjentki |
| Niska {1} | 5 (3,2%) | 2 (1,3%) | 7 (2,2%) |
| Satysfakcjonująca {2} | 29 (18,5%) | 19 (11,9%) | 48 (15,2%) |
| Dobra {3} | 67 (42,7%) | 64 (40,3%) | 131 (41,5%) |
| Doskonała {4} | 56 (35,7%) | 74 (46,5%) | 130 (41,1%) |
| Ocena tolerancji leku badanego przez pacjentki |
| Średnia | 3,1 | 3,3 | 3,2 |
| Odchylenie standardowe | 0,81 | 0,73 | 0,78 |
| Minimalna | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Mediana | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| Maksymalna | 4,0 | 4,0 | 4,0 |
| Porównanie obu grup (dwustronny test Wilcoxona) | | p=0,019 | |
| Różnica
CI 95% | -0,21 ? 0,09
(-0,38; -0,04) | |
U 123 pacjentek (78,3%) przyjmujących drotawerynę oraz u 131 pacjentek (81,9%) przyjmujących ibuprofen bolesnej miesiączce towarzyszył co najmniej jeden dodatkowy objaw: nudności, wymioty, zmęczenie czy ból głowy.
W badanej populacji średni czas przyjmowania badanego leku przez pacjentkę wynosił 60,8 ± 9,8 godzin w grupie otrzymującej 80 mg drotaweryny i 61,4 ± 9,5 godzin w grupie z 400 mg ibuprofenu. Średni czas przyjmowania badanego leku przez pacjentki dla obu grup wynosił 61 godzin. Najkrócej lek był przyjmowany przez 2,5 godziny w grupie z drotaweryną i przez 6 godzin w grupie z ibuprofenem, a najdłużej przez 84 godz. w pierwszej grupie i 87 godziny w drugiej. Różnica w ilości godzin przyjmowania leku w obu grupach nie była znacząca statystycznie.
Pacjentki przyjmujące badany lek stosowały się do wytycznych przedstawionych przez badacza i zalecane 9 dawek leku przyjęło 145 pacjentek (92,4%) w grupie z drotaweryną i 146 (91,3) w grupie z ibuprofenem.
Lek przyjmowany był w momencie nasilenia się bólu do umiarkowanego lub silnego, w dniu rozpoczęcia miesiączki lub poprzedniego dnia. W grupie otrzymującej drotawerynę 42 pacjentki (26,8%) zaś w grupie z ibuprofenem – 22 pacjentki (13,8%) przyjęły, w przypadku utrzymującego się bólu dodatkowy, dopuszczony lek przeciwbólowy (paracetamol).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Slap GB: Menstrual disorders in adolescence. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2003; 17: 75 -92.
2. Hazel Z: A contemporary approach to dysmenorrhea in adolescents. Pediatr Drugs 2002; 4: 797-805
3. Slap GB: Menstrual disorders in adolescence. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2003; 17: 75-92.
4. Barnard K, Frayne SM, Skinner KM et al.: Health status among women with menstrual symptoms. J Women Health 2003; 12: 911-929.
5. Jones GL, Kennedy SH, Jenkinson C: Health-related quality of life measurement in women with common benign gynecologic conditions: A systemic review. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 501-11.
6. Hornsby PP, Wilcox AJ, Weinber CR: Cigarette smoking and disturbance of menstrual function. Epidemiology 1998; 9: 193.
7. Jamieson DJ, Steege JF: The prevalence of dysmenorrhea, dyspareunia, pelvic pain and irritable bowel syndrome in primary care practices. Obstet Gynecol 1996; 87: 55-8.
8. Zondervan KT, Yudkin PL, Vessey MP et al.: Chronic pelvic pain in the community – Symptoms, investigations and diagnoses. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 1149-55.
9. Rees MCP, Anderson ABM, Demers LM et al.: Prostaglandins in menstrual fluid in menorrhagia and dysmenorrhea. Br J Obstet Gynecol 1984; 91: 673.
10. Lundstrom V, Green K: Endogenous levels of prostaglandin F2a and its main metabolites in plasma and endometrium of normal and dysmenorrheic women. Am J Obstet Gynecol 1978; 130: 640.
11. Bieglmayer C, Hofer G, Kainz C et al.: Concentrations of various arachidonic acid metabolites in menstrual fluid are associated with menstrual pain and are influenced by hormonal contraceptives. Gynecol Endocrinol 1995; 9: 307-12.
12. Simopoulos AP: Omega-3 fatty acids in health and disease and in growth and development. Am J Clin Nutr 1991; 54: 438.
13. Harel Z, Brio F, Kottenhahn R et al.: Supplementation with omega-3 polyunsaturated fatty acids in the management of dysmenorrhea in adolescents. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1335.
14. Klein J, Ltt I: Epidemiology of adolescent dysmenorrhea. Pediatrics 1981; 68: 661.
15. Andresch B, Milsom I: An epidemiologic study of young women with dysmenorrhea. Am J Obstet Gynecol 1982; 144: 655.
16. Frank D, Williams T: Attitudes of menstruation among fifth-, sixth, and seventh-grade pre- and post-menarcheal girls. J Sch Nurs 1999; 15: 25-31.
17. Koff E, Rierdan J: Premenarcheal expectations and postmenarcheal experience of positive and negative menstrual related changes. J Adolesc Health 1996; 18: 286-91.
18. Marjoribanks J, Proctor M, Farquhar C: Nonsteroidal antiflammatory drugs for primary dysmenorrhea. Cochrane Database Syst Rev 2004.
19. Dawood MY: Multi-center, randomised double-blind, crossover study comparing ketoprofen12,5 mg and 25 mg, ibuprofen 200 mg and placebo in the treatment of primary dysmenorrhea. Miles Medical Research Report No. 1245, 1994.
20. Chan WY, Dawood MY, Fuchs F: Relief of dysmenorrhea with the prostaglandin synthetase inhibitor ibuprofen: effect on prostaglandin levels in menstrual fluid. Am J Obstet Gynecol 1979; 135: 102-108.
21. Chan WY, Dawood MY: Prostaglandin levels in menstrual fluid of non-dysmenorrheic and of dysmenorrheic subjects with or without oral contraceptives or ibuprofen therapy. Adv Prostaglandin Thromboxane Res 1980; 8: 1443-7.
22. Chan WY, Fuchs F, Powell AM: Effects of naproxen sodium on mensrual prostaglandins and primary dysmenorrhea. Obstet Gynecol 1983; 61: 285-291.
23. Morrison BW, Daniels SE, Kotey P et al.: Rofecoxyb, a specific cyclooxygenase-2-inhibitor, in primary dysmenorrhea: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol 1999; 94: 504-508.
24. Chan WY, Hill J: Determination of menstrual prostaglandin levels in non-dysmenorrheic and dysmenorrheic subjects. Prostaglandins 1978; 15: 365.
25. Milsom I, Andersch B: Effect of various oral contaceptive combinations on dysmenorrhea. Gynecol Obstet Invest 1984; 17: 284.
26. Ekstrom P, Juchnicka E, LaudanskiT et al.: Effect of an oral contaceptive in primary dysmenorrhea – changes in uterine activity and reactivity to agonists. Contaception 1989; 40: 39.
27. Tenti G, Hauri D: Pain and its treatment in urology – Urologia Internationalis 2004; 73: 97-109.
28. Romics I, Molnár DL, Timberg G et al.: The effect of drotaverine hydrochloride in acute colicky pain caused by renal and ureteric stones. BJU Int 2003; 92 (1): 92-6.
29. Pap A, HamvasJ, Filiczky I et al.: Beneficial effect of drotaverine in irritabile bowel syndrome (IBS) Gastroenterology 1998; 114 (Suppl. 1): A818.
30. Akin MD, Weingand KW, Hengehold DA et al.: Continuous low-level topical heat in the treatment of dysmenorrhea. Obstet. Gynecol 2001; 97: 343-9.
31. Balbi C, Musone R, Menditto A et al.: Influence of menstrual factors and dietary habits on menstrual pain in adolescence age. Eur JObstet Reprod Biol 2000; 91: 143-8.
32. Ziaei S, Zakeri M, Kazemnejad A: A randomized control trial of vitamin E in the treatment of primary dysmenorrhea. BJOG 2005; 112-466.
