Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2010, s. 779-783
*Tadeusz Wojciech Łapiński, Robert Flisiak
Nowe leki i ich działania niepożądane w terapii przewlekłych zapaleń wątroby typu C
New medicines and theirs adverse events in therapy of chronic HCV infection
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Robert Flisiak
Streszczenie
Na początku lat 90. interferon rekombinowany stosowany w terapii chorych przewlekle zakażonych HCV był skuteczny u około 15% pacjentów. Skojarzenie tej terapii z rybawiryną, a następnie zastąpienie interferonu rekombinowanego pegylowanym znacznie poprawiło skuteczność leczenia przeciwwirusową.
Przedstawiono aktualnie prowadzone badania nad skutecznością i działaniem niepożądanym nowych interferonów i analogów nukleozydowych w terapii chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. W odniesieniu do tej samej grupy chorych, omówiono pierwsze wyniki badań nad nowymi preparatami przeciwwirusowymi: inhibitorami proteazy, polimerazy i cyklofiliny.
Badania wskazują, że wielokierunkowy rozwój badań nad znanymi i nowymi lekami przeciwwirusowymi doprowadzi wkrótce do lepszej tolerancji terapii, która będzie mogła być krótsza, gwarantując jednak znacznie wyższą skuteczność przeciwwirusową.
Summary
On beginning of years 90, recombined interferon use in therapy of patients with chronic HCV infection was effective at about 15%. Associating of this therapy from rybavirin, and then replacement recombined interferon by pegylated interferon improved antiviral of treatment effectiveness considerably.
In this article were presented the researches on the efficiency and adverse effects of new interferons and nucleoside analogs in patients with HCV infection. In relation to the same group of the patients were discussed the latest results of the researches on the new antivirus preparations: inhibitors of protease or polymerase and cyclophilin inhibitors.
Introduced investigations show, that multidirectional development of investigations over well-known and it will bring new antiviral medicines soon to best's tolerance of therapy, which will be she could be shorter guaranteing yet considerably higher antiviral effectiveness.
Podstawowym celem terapii chorych przewlekle zakażonych HCV jest trwała eliminacja wirusów (SVR). Aktualne standardy terapii chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C uwzględniają jednoczesne podawanie interferonów pegylowanych (PEG-IFN) z rybawiryną (RBV). Skuteczność takiego leczenia wśród zakażonych genotypem 2 lub 3 dochodzi do 80%, zaś w grupie chorych zakażonych genotypem 1 lub 4 nie przekracza 60%. Wiele chorób współistniejących, takich jak krańcowa niewydolność nerek czy też cukrzyca, znacznie utrudnia uzyskanie trwałej eliminacji HCV. Największa skuteczność przeciwwirusowa uzyskiwana jest wśród chorych wcześniej nieleczonych przeciwwirusowo. Wyniki reterapii są gorsze niż terapia pierwszorazowa.
Przesłanki wskazujące na celowość poszukiwania nowych, efektywnych i bezpiecznych leków przeciwwirusowych, szczególnie w terapii zakażonych genotypem 1 lub 4, nie wynikają tylko z chęci uzyskania maksymalnej liczby chorych z SVR. Działania niepożądane aktualnie stosowanych leków, szczególnie interferonu, są przyczyną przerywania terapii i zachęcają do poszukiwania preparatów lepiej tolerowanych przez pacjentów lub pozwalających skrócić uciążliwą terapię.
Nowe interferony
Badania nad polepszeniem skuteczności interferonoterapii wśród chorych zakażonych HCV są wielokierunkowe. Skupiają się nad problemem podwyższenia dawki obecnie stosowanych interferonów, wydłużenia czasu terapii, codziennej interferonoterapii w początkowym okresie leczenia, ale również nad poszukiwaniem nowych, skuteczniejszych od obecnie stosowanych interferonów.
Dobrze już zbadanym, nowym interferonem o przedłużonym działaniu jest Albinterferon (alb-IFN-α2b, Novartis). Preparat jest połączeniem rekombinowanego IFN-alfa 2b z albuminą. Wykazuje długi okres półtrwania, który umożliwia dawkowanie leku co 2-4 tygodnie. Zakończone niedawno badania kliniczne III fazy wykazały porównywalność skuteczności i bezpieczeństwa albinterferonu stosowanego u chorych zakażonych genotypami 1, 2 i 3 w skojarzeniu z rybawiryną co 2 tygodnie w dawkach 900 μg lub 1200 μg, w stosunku do Peg-IFNα2a również kojarzonego z rybawiryną.
Wskaźnik utrwalonej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) ocenianej w 24 tygodnie po 48 tygodniowym leczeniu przeprowadzonym u dotychczas nieleczonych chorych zakażonych genotypem 1 HCV (badanie Achieve 1), osiągnęło 48,2 i 47,3% w grupach leczonych albinterferonem i 51% w grupie otrzymującej Peg-IFNα2a (1). W bliźniaczym badaniu przeprowadzonym u chorych zakażonych genotypem 2 lub 3 (badanie Achieve 2/3), SVR osiągnęło odpowiednio 79,8 i 80% w grupach chorych otrzymujących albinterferon i 84,8% u leczonych Peg-IFNα2a (2). W obu powyższych badaniach fazy III profil bezpieczeństwa wykazał podobną częstość działań ubocznych we wszystkich grupach, z wyjątkiem nieco częstszego występowania łysienia i kaszlu w grupach chorych otrzymujących alb-IFN. Przerwanie terapii następowało częściej w grupach alb-IFN, ale porównywalne z historycznymi obserwacjami stosowania interferonów pegylowanych. Zaślepiona analiza zdjęć radiologicznych klatki piersiowej wykazała podobną częstość występowania zmian śródmiąższowych we wszystkich badanych grupach, co było istotne ze względu na wcześniejsze informacje o występowaniu tego działania ubocznego w badaniu fazy IIb.
Wyniki badań fazy 2b, których dodatkową analizę przedstawił ostatnio Neumann i wsp. (3) wskazują na możliwe wykorzystanie tzw. rapid initial virologic response (RIVR) – wskaźnika odpowiedzi definiowanej jako obniżenie wiremii>2log10 IU/mL w drugim tygodniu leczenia jako nowego predyktora SVR mogącego zastąpić RVR. W omawianym badaniu RIVR stwierdzono u 32-50% chorych, co pozwoliło na uzyskanie dodatniej wartości predykcyjnej dla SVR 88-97%.
Aktualnie trwają badania nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania alb-IFN w innych schematach dawkowania. Wydaje się, że wprowadzenie tego leku do standardowej terapii przewlekle zakażonych HCV nastąpi bardzo szybko.
Interferon Consensus (CIFN) jest rekombinowanym IFN typu I, zbudowanym ze 166 aminokwasów, zawierającym elementy interferonów alfa, beta i gamma. Do syntezy tego interferonu wykorzystano sekwencje naturalnych interferonów alfa. In vitro, aktywność biologiczna CIFN jest od 5 do 10 razy większa od pegylowanych IFN. Skuteczna, wczesna eliminacja HCV (EVR) w przypadku codziennego dawkowania CIFN wśród zakażonych HCV i leczonych po raz pierwszy przeciwwirusowo wynosi 65%. Badania nad skutecznością leku w reterapii chorych, u których po pierwotnym zaniku wiremii po leczeniu stwierdzono 6 miesięcy później replikację HCV RNA (relapser), wykazały wysoką, bo aż 95% efektywność CIFN.
Jednak codzienne podawanie CIFN niejednokrotnie powoduje koniczność redukcji dawki lub przerwania leczenia ze względu na częste występowanie objawów grypopodobnych, znacznego spadku wagi ciała, trombocytopenii i leukopenii (4). Badania nad terapią wykorzystującą CIFN koncentrują się wokół problemu reterapii, który narasta ze względu na kumulację chorych, u których standardowe leczenie nie powiodło się.
Pegylowany interferon lambda (PEG-rIL-29), zakwalifikowany do interferonów typu III, wszedł aktualnie do początkowych badań przedklinicznych jako nowy preparat w terapii przewlekle zakażonych HCV. Interferon ten ma podobne działanie do IFN alfa, jakkolwiek aktywuje on własne, swoiste receptory komórkowe. Nie istnieje krzyżowa zależność pomiędzy receptorami IFN lambda zlokalizowanymi głównie na hepatocytach a receptorach dla IFN alfa, beta czy też omega. Wyniki 1 fazy badań wykazały bardzo silne właściwości przeciwwirusowe tego IFN. W trakcie terapii nie obserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych, w tym neutropenii i trombocytopenii. Objawy niepożądane występowały rzadko: osłabienie u 17%, bóle mięśniowe u 11%, a bóle głowy u 6% leczonych (tab. 1) (5).
Tabela 1. Porównanie najczęściej występujących objawów niepożądanych podczas terapii nowymi interferonami.
Objawy niepożądaneAlbuferon 900 mg/2 tygodnieOmega 25 mg/dobęConsensus 27 mg/dobęPEG-IFN-l 1,5-3,0 mcg/kg/tydzień
bóle głowy927882-
dreszcze6765-0
znużenie75678717
bóle stawów5843--
bóle mięśni48518811
neutropenia22do 4216-290
trombocytopenia1,7184-180
anemia (Hb< 10 mg/dl)2526-290
SVR (%)693621-
Nowe analogi nukleozydowe
Wprawdzie mechanizm działania rybawiryny (RBV) nie jest dokładnie poznany, jednak interferonoterapia skojarzona z RBV jest bardziej skuteczna niż monoterapią interferonem. Jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych RBV jest niedokrwistość hemolityczna, będąca efektem gromadzenia się RBV w erytrocytach, co skutkuje ich niszczeniem. Poszukiwania leku mogącego zastąpić RBV doprowadziły do badań nad wiramidyną (tarybawiryna), lewoskrętną odmianą RBV. Po wcześniejszych badaniach zakończonych niepowodzeniem (VISER-1 i VISER-2), w których w wyniku niedoszacowania dawki tarybawiryny uzyskano gorszą skuteczność niż w grupach kontrolnych leczonych rybawiryną, podjęto ponowne badania nad tym obiecującym preparatem. Przeprowadzono je u chorych zakażonych genotypem 1, którzy wraz z Peg-IFNa2b otrzymywali przez 48 tygodni tarybawirynę w dawkach 20, 25, lub 30 mg/kg/dziennie lub zależną od masy ciała dawkę rybawiryny. Wstępne wyniki tego badania fazy IIb przedstawił niedawno Poordad i wsp. (6). Zanik wiremii w 12 tygodni po zakończeniu leczenia (SVR12) obserwowano odpowiednio u 28,4, 24,3 i 20,6% chorych z grup otrzymujących różne dawki tarybawiryny, a w grupie leczonej RBV odpowiedź na tym etapie badania uzyskano u 21,4% chorych. Wiązało się to ze znamiennie niższym wskaźnikiem występowania ciężkiej niedokrwistości (hemoglobina <10 g/dL), którą obserwowano odpowiednio u 14,9, 15,7 i 27,9% chorych otrzymujących tarybawirynę w porównaniu z 32,9% leczonych RBV.
Inhibitory enzymów niezbędnych w replikacji HCV
Najwięcej badań nad nowymi lekami przeciwwirusowymi dotyczy inhibitorów enzymów niezbędnych w replikacji HCV. Badania te stwarzają zupełnie nowe perspektywy. Już dziś pojawia się nadzieja leczenia zakażonych HCV bez użycia interferonu. Jedne z bardziej zaawansowanych badań dotyczą inhibitorów proteazy. Jednym z takich inhibitorów jest Telaprevir (VX-950; Janssen). Preparat użyty w monoterapii zakażonych HCV powodował szybki spadek wiremii. Jednak równie szybko następowała selekcja mutantów HCV opornych na ten lek. Zastosowanie Telapreviru w leczeniu skojarzonym z Peg-IFN-a i RBV jest obiecujące. Nowe leki często obciążone są możliwością działań niepożądanych. W przypadku Telapreviru obserwuje się występowanie różnorodnych zmian skórnych, biegunki, bólów brzucha i niedokrwistości (7). Zastosowanie Telapreviru w skojarzeniu z Peg-IFN i RBV pozwala na uzyskanie nawet 67% SVR wśród zakażonych genotypem 1 HCV, leczonych pierwszorazowo (8).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

19

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

49

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Zeuzem S, Sulkowski M, Lawitz E et al.: Efficacy and safety of albinterferon alfa-2b in combination with ribavirin in treatment-naďve patients with chronic hepatitis C genotype 1. J Hepatol 2009; 50 (Suppl. 1): S377, Abstract 1041.
2. Nelson D, Benhamou Y, Chuang WL et al.: Efficacy and safety results of albinterferon alfa-2b in combination with ribavirin in interferon-alfa treatment naďve subjects with chronic hepatitis C genotype 2 or 3. J Hepatol 2009; 50 (Suppl. 1): S378, Abstract 1042.
3. Neumann AU, Pianko S, Zeuzem S et al.: Positive and negative prediction of sustained virologic response at weeks 2 and 4 of treatment with albinterferon alfa-2b or peginterferon alfa-2a in treatment-naďve patients with genotype 1, chronic hepatitis C. J Hepatol 2009; 1: 21-8.
4. Böcher WO, Schuchmann M, Link R et al.: Consensus interferon and ribavirin for patients with chronic hepatitis C and failure of previous interferon-alpha therapy. Liver Int 2006; 3: 319-25.
5. Lawitz E, Zaman A, Muir AJ et al.: Phase 1b Dose-Escalation Study of PEG-Interferon-l (PEG-rIL-29) in Relapsed Chronic Hepatitis C Patients. AASLD, USA. San Francisco 2008; Abstract 211.
6. Poordad F, Lawitz E, Pozza R et al.: Efficacy and safety of weight-based regimens of taribavirin or ribavirin, given with peginterferon alfa-2b, at 12 weeks after treatment (SVR12) in naive patients with genotype 1 chronic-hepatitis C. J Hepatol 2009; 50 (Suppl. 1): S8, Abstract 14.
7. Zeuzem S: Telaprevir, peginterferon alfa-2a, and ribavirin for 28 days in chronic hepatitis C patients. J Hepatol 2008; 2: 157-9.
8. McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC et al.: Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2009; 18: 1827-38.
9. Kwo P, Lawitz E, McCone J et al.: HCV SPRINT-1 final results: SVR 24 from a phase 2 study of boceprevir plus Pegintron(tm) (peginterferon alfa-2b)/ribavirin in treatment- naive subjects with genotype-1 chronic hepatitis C. J Hepatol 2009; 50 (Suppl. 1): S4, Abstract 4.
10. Reesink H, Bergmann J, de Bruijne J et al.: Safety and antiviral activity of SCH 900518 administered as monotherapy and in combination with peginterferon alfa-2b to naive and treatment-experienced HCV infected patients. EASL, Copenhagen, Denmark 2009; Abstract 86.
11. Gane EJ, Roberts SK, Stedman C et al.: First-in-man demonstration of potent antiviral activity with a nucleoside polymerase (R7128) and protease (R7227/ITMN-191) inhibitor combination in HCV: safety, pharmacokinetics, and virologic results from INFORM-1. J Hepatol 2009; 50 (Suppl. 1): S380, Abstract 1046.
12. Flisiak R, Horban A, Gallay P et al.:. The cyclophilin inhibitor Debio-025 shows potent anti-hepatitis C effect in patients coinfected with hepatitis C and human immunodeficiency virus. Hepatology 2008; 3: 817-26.
13. Flisiak R, Feinman SV, Jablkowski M et al.: The cyclophilin inhibitor Debio 025 combined with PEG IFNalpha2a significantly reduces viral load in treatment-naive hepatitis C patients. Hepatology 2009; 5: 1460-8.
otrzymano: 2010-08-11
zaakceptowano do druku: 2010-09-15

Adres do korespondencji:
*Tadeusz Wojciech Łapiński
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
ul. Żurawia 14, 15-540 Białystok
tel.: 604-651-709
e-mail: twlapinski@wp.pl

Postępy Nauk Medycznych 10/2010
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych