Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2010, s. 794-799
*Marcin Chmielewski, Marek Radkowski
Apoptoza w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Apoptosis in hepatitis C virus (HCV) infection
Zakład Immunopatologii Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych Instytutu Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Marek Radkowski
Streszczenie
Apoptoza jest ściśle kontrolowanym mechanizmem obronnym, polegającym na usuwaniu nieprawidłowo funkcjonujących lub zbędnych komórek, istotnym w zakażeniach wirusowych i procesach nowotworowych. Apoptoza może być jednym z czynników prowadzących do obniżenia poziomu replikacji wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), z drugiej strony wydaje się, że HCV jest w stanie modyfikować ten proces, wpływając na jego nasilenie lub osłabienie. Wirus może wpływać na mechanizm apoptozy w dowolnym momencie – zarówno na etapie indukcji (kaskada kaspaz), jak i egzekucji (cytochrom c). Istotną rolę odgrywa białko rdzenia wirusa (core), które wpływa na szlaki apoptotyczne, a także na ekspresję czynników transkrypcyjnych, takich jak NF-κB. Aktywując proces apoptozy w makrofagach i limfocytach, HCV może skutecznie obniżać wydajność swoistej odpowiedzi układu immunologicznego. Z drugiej strony wirus jest w stanie blokować apoptozę poprzez obniżenie ekspresji białek p53 oraz p21. Wykazano, że współzakażenia HCV z innymi wirusami, takimi jak HIV czy HBV, potęgują efekt apoptozy w komórkach układu immunologicznego i nerwowego. Współzakażenia HCV z HIV mogą prowadzić również do rozwoju apoptozy typu II (autofagocytozy). W chwili obecnej nie można ostatecznie sprecyzować efektu, jaki wywiera HCV na proces programowanej śmierci – podsumowanie dostępnych doniesień sugeruje, że niezależnie od sposobu oddziaływania na apoptozę HCV dąży do uniknięcia odpowiedzi ze strony układu immunologicznego.
Summary
Apoptosis is a highly controlled defensive mechanism contributing to elimination of viral infections, cancer transformation by removal of abnormal or redundant cells. In hepatitis C virus (HCV) infection apoptosis can lead to reduction of viral replication. On the other hand HCV can influence this process by inhibition or induction. Hepatitis C virus can affect apoptosis at the induction (caspase cascade) as well as the execution (cytochrome c) phase and viral core protein is a basic factor responsible for cell death modulation. Aside from regulation of apoptotic pathways HCV core protein also affects transcription factors such as NF-κB. Through activation of apoptosis process in macrophages and lymphocytes HCV is able to influence an efficiency of the specific immune response. On the contrary, virus is able to block apoptosis through inhibition of expression of pro-apoptotic proteins p53 and p21. It has been found that HCV co-infection with HBV and HIV facilitates apoptosis effect in cells of the immune system and central nervous system. HCV/HIV co-infection can lead to type II apoptosis (autophagic programmed cell death). It seems impossible to state definitively, what kind of effect has HCV on apoptosis. Further research is necessary to elucidate the possible effect of apoptosis on the course of infection.
Wstęp
Apoptoza, czyli proces programowanej śmierci komórki, jest ważną reakcją obronną organizmu w przebiegu zakażeń wirusowych i nowotworów. Wydaje się, że mechanizm ten w znaczącym stopniu może przyczyniać się do hamowania rozprzestrzeniania wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w organizmie zakażonych osób, a nawet prowadzić do eliminacji zakażenia HCV. Z drugiej strony pojawiają się doniesienia sugerujące, że apoptoza umożliwia wirusowi uniknięcie odpowiedzi ze strony układu immunologicznego. Wyniki dotychczas wykonanych badań znacznie się różnią co do nasilenia i roli HCV w indukowaniu apoptozy komórek in vivo i in vitro. Dlatego celowe może być krótkie podsumowanie stanu wiedzy w związku pomiędzy HCV i apoptozą komórek.
Apoptoza
Apoptoza (programowana śmierć komórkowa typu I) jest jednym z podstawowych procesów odpowiedzialnych za ograniczenie rozprzestrzeniania zakażeń wirusowych w organizmie. W odróżnieniu od innych procesów niszczenia komórek podlega ścisłej kontroli i nie wywołuje odczynu zapalnego (1).
Apoptoza dotyczy wybranych komórek, które uruchamiają wewnętrzne mechanizmy samozniszczenia („komórkowe samobójstwo”), a jej skutkiem jest usunięcie zakażonej, wadliwie funkcjonującej lub niepożądanej komórki (1, 2).
Proces apoptozy rozpoczyna etap indukcji, który może przebiegać odmiennie, zależnie od rodzaju czynnika działającego na komórkę. Kolejną fazą jest uruchomienie etapu egzekucji, doprowadzającego do rozpadu i usunięcia resztek ginącej komórki. Mimo że etap końcowy apoptozy jest zawsze taki sam, to pobudzenie może pochodzić z bardzo różnych źródeł. Najogólniej wyróżnia się dwa główne szlaki indukcji apoptozy: wewnątrz- i zewnątrzpochodny.
Jednym z najważniejszych powodów wejścia komórki na szlak wewnątrzpochodny są uszkodzenia DNA, najczęściej powodowane przez czynniki fizykochemiczne, takie jak promieniowanie jonizujące, wolne rodniki, alkile itp. (3). Innymi istotnymi czynnikami są zaburzenia proliferacji komórek, które mogą być wywołane przez inaktywację supresorów nowotworowych, aktywację onkogenów oraz przez zakażenia wirusowe (4, 5, 6). Indukcja wewnątrzpochodna może być także wywoływana przez niedotlenienie, brak kontaktu z macierzą oraz hormony, takie jak glikokortykoidy (7, 8). W efekcie dochodzi do zwiększenia przepuszczalności zewnętrznej błony mitochondrialnej i uwolnienia cytochromu c, który aktywuje prokaspazy, wprowadzając komórkę w fazę egzekucji.
Szczególną rolę w indukcji apoptozy po wystąpieniu czynników stymulujących, związanych z uszkodzeniami DNA, ma białko p53. Stanowi ono podstawową barierę dla pojawiających się komórek stransformowanych nowotworowo, ponieważ blokuje podział komórki. Mechanizm działania p53 obejmuje aktywację inhibitora cyklu komórkowego CDK (cyclin-dependent kinase inhibitor 1A lub inaczej p21) w przypadku pojawienia się jakichkolwiek uszkodzeń w DNA. Białko p53 może indukować ekspresję proapoptotycznych białek z rodziny Bcl-2, które działają na mitochondrium, stymulując je do uwolnienia cytochromu c i czynnika wywołującego apoptozę (AIF – apoptosis inducting factor), co w konsekwencji prowadzi do aktywacji prokaspaz (1, 2, 9, 10, 11, 12).
Szlak zewnątrzpochodny zostaje uruchomiony pod wpływem oddziaływań z innymi komórkami oraz wydzielanymi przez nie białkami (TNF-α – tumor necrosis factor-α, Fas-Ligand oraz TRAIL – tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand). Białka te mogą występować w postaci wolnej lub być związane z komórkami (komórki NK lub limfocyty T cytotoksyczne). Receptory dla TNF, Fas-L i TRAIL są niekiedy nazywane receptorami śmierci. Posiadają część zewnątrzkomórkową oraz wewnątrzkomórkową, wyposażoną w tzw. DD (death domain). Po przyłączeniu odpowiedniego białka receptory te łączą się ze sobą i umożliwiają wiązanie innych cząsteczek DD, które wchodzą w skład białek adaptorowych, takich jak FADD (Fas-associated death domain) lub TRADD (TNFR1-associated death domain protein). Białka adaptorowe po związaniu swoich DD z cząstkami DD receptorów śmierci tworzą kompleks sygnalizujący apoptozę (death inducing signalling complex – DISC). Aktywują prokaspazę 8, która w formie aktywnej zapoczątkowuje kaskadę kaspaz i tym samym egzekucję apoptozy.
Opisano szereg białek, które przekazują sygnał od receptorów śmierci, aktywując kinazy lub białka pośrednie, są to m.in. RAIDD (receptor-interacting protein [RIP] – associated ICH-1/CED-3-homologous protein with a death domain), CARD (caspase recruitment domain) oraz RIP (receptor-interacting protein). Niekiedy szlak zewnątrzpochodny może zostać włączony przez działanie hormonów (7, 8, 13).
Faza egzekucji charakteryzuje się występowaniem kolejnych stadiów morfologicznych: uwolnienia, uwypuklenia i kondensacji. Podczas stadium uwolnienia komórka traci połączenia z innymi komórkami, odrywa się od podłoża (macierzy) i przybiera kulisty kształt. Kontakt z podłożem jest szczególnie ważny w przypadku komórek nabłonkowych (jego utrata prowadzi do apoptozy zwanej anoikis). Następnie dochodzi do upośledzenia i w konsekwencji zniszczenia układów odpowiedzialnych za naprawę DNA. Kluczową rolę odgrywa zależna od kaspaz proteoliza enzymów naprawiających DNA oraz inhibitorów nukleaz CAD (caspase activated DNAse), czyli ICAD (inhibitor of caspase activated DNAse). Prowadzi to do cięcia DNA przez nukleazy na fragmenty o długości 180 nukleotydów lub ich wielkorotności. Degradacja szkieletu komórkowego przez kaspazy wprowadza komórkę w stadium uwypuklenia. W błonie komórkowej pojawiają się pączkujące wybrzuszenia, w których zamykają się fragmenty chromatyny oraz organelle komórkowe. Rozpoczyna się stadium kondensacji, w którym pączkujące ciałka apoptotyczne odrywają się od ginącej komórki. Ostatecznie dochodzi do całkowitego rozpadu komórki i fagocytozy ciałek apoptotycznych przez komórki żerne (1, 9).
Autofagia
Inną odmianą programowanej śmierci komórek jest autofagia (programowana śmierć komórkowa typu II) lub inaczej APCD (autophagic programmed cell death). Jest to mało znany proces opierający się na działaniu autofagosomów – cytoplazmatycznych pęcherzyków zbudowanych z podwójnej błony białkowo-lipidowej. Proces ten jest wywoływany najczęściej niedostatkiem aminokwasów, niedotlenieniem lub temperaturą. Autofagia wykorzystuje zjawisko autofagocytozy, która umożliwia chwilowe podtrzymanie procesów życiowych komórek kosztem ich własnych organelli i struktur i w odróżnieniu od apoptozy nie obejmuje aktywacji kaskady kaspaz. Główną rolę w autofagii odgrywają autolizosomy – pęcherzyki zbudowane z błony białkowo-lipidowej, powstające z połączenia lizosomów z autofagosomami. Autolizosomy trawią zamknięte w swoim wnętrzu organelle i białka macierzystej komórki (14, 15).
Nekroza
Alternatywnym sposobem usuwania komórek jest nekroza (martwica) stanowiąca bierną reakcję na ekstremalnie niekorzystne warunki otoczenia (głównie temperaturę i promieniowanie). Najbardziej charakterystyczny dla nekrozy jest brak jakiejkolwiek kontroli procesu niszczenia ze strony organizmu. Cechuje się bezładnym, nieskoordynowanym rozpadem, podczas którego dochodzi do pęknięcia błony komórkowej i wycieku cytoplazmy wraz z organellami na zewnątrz komórki. Nekroza dotyczy zwykle grup komórek i wiąże się z wystąpieniem silnej reakcji zapalnej (16, 17).
Apoptoza w przebiegu zakażenia HCV

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

19

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

49

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Galluzzi L, Kepp O, Morselli E et al.: Viral strategies for the evasion of immunogenic cell death. J Intern Med 2010; 267 (5): 526-542.
2. Castello G, Scala S, Palmieri G et al.: HCV-related hepatocellular carcinoma: From chronic inflammation to cancer. Clin Immunol 2010; 134 (3): 237-250.
3. Eriksson D, Stigbrand T: Radiation-induced cell death mechanisms. Tumour Biol 2010; 31 (4): 363-372.
4. Matsuda Y, Ichida T: Impact of hepatitis B virus X protein on the DNA damage response during hepatocarcinogenesis. Med Mol Morphol 2009; 42 (3): 138-142.
5. Xiao-mo W, Jing-geng F, Whang-zong G et al.: Screen p53 mutations in hepaticellular carcinoma by FASAY: a novel splicing mutation. J Zhejiang Univ Sci 2007; 8 (2): 81-87.
6. Asher G, Lotem J, Cohen B et al.: Regulation of p53-dependent apoptosis by NADH quinone oxidoreductase 1. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: 1188-1193.
7. Pawlik A, Baskiewicz-Masiuk M, Machalinski B, Gawronska-Szklarz B: The effect of methotrexate and glucocorticosteroids on apoptosis of phythemaglutinin-stimulated mononuclear cells from peripheral blood. Fundam Clin Pharmacol 2005; 19 (1): 81-85.
8. Gardai SJ, Hoontrakoon R, Goddard CD et al.: Oxidant-mediated mitochondrial injury in eosinophil apoptosis: enhancement by glucocorticoids and inhibition by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Immunol 2003; 170 (1): 556-566.
9. Dudziak M, Miller A, Kruszewski J: Apoptoza – szansa na nowe możliwości w leczeniu włóknienia wątroby. Gastroenterol Pol 2005; 12: 59-66.
10. Ghavami S, Hashemi M, Kadkhoda K et al.: Apoptosis in liver diseases – detection and therapeutic applications. Med Sci Monit 2005; 11: 337-345.
11. Zhang HT, Luo H, Wu J et al.: Galangin induces apoptosis of hepatocellular carcinoma cells via the mitochondrial pathway. World J Gastroenterol 2010; 16 (27): 3377-3384.
12. Hanafy SM, Shehata OH, Farahat NM: Expression of apoptotic markers BCL-2 and Bax in chronic hepatitis C virus patients. Clin Biochem 2010; 10 [Epub ahead of print].
13. Strehlow D, Jodo S, Ju S: Retroviral membrane display of apoptotic effector molecules. Proc Natl Acad Sci 2000; 97: 4209-4214.
14. Tsujimoto Y, Shimizu S: Another way to die: autophagic programmed cell death. Cell Death Differ 2005; 12: 1528-1534.
15. Espert L, Denizot M, Grimaldi M et al.: Autophagy is involved in T cell death after binding of HIV-1 envelope proteins to CXCR4. J Clin Invest 2006; 116: 2161-2173.
16. Williams AJ, Hartings JA, Lu XM et al.: Penetrating ballistic-like brain injury in the rat: differential time courses of hemorrhage, cell death, inflammation, and remote degeneration. J Neurotrauma 2006; 12: 1828-1846.
17. Asoh S, Mori T, Nagai S et al.: Zonal necrosis prevented by transduction of the artificial anti-death FNK protein. Cell Death Differ 2005; 12: 384-394.
18. Bostan N, Mahmoo T: An overview about hepatitis C: a devastating virus. Crit Rev Microbiol 2010; 36 (2): 91-133.
19. Sharma SD: Hepatitis C virus: molecular biology & current therapeutic options. Indian J Med Res 2010; 131: 17-34.
20. Giannini C, Caini P, Gianelli F et al.: Hepatitis C virus core protein expression in human B-cell lines does not significantly modify main proliferative and apoptosis pathways. J Gen Virol 2002; 83: 1665-1671.
21. Wieland SF, Chisari FV: Stealth and cunning: hepatitis B and hepatitis C viruses. J Virol 2005; 15: 9369-9380.
22. Soriano V, Barreiro P, Nuńez M: Management of chronic hepatitis B and C in HIV-coinfected patients. J Antimicrob Chemother 2006; 57: 815-818.
23. Bantel H, Schulze-Osthoff K: Apoptosis in hepatitis C virus infection. Cell Death Differ 2003; 10: S48-S58.
24. Jin YH, Crispe NI, Park S: Expression of hepatitis C virus core protein in hepatocytes does not modulate proliferation or apoptosis of CD8+ T cells. Yonsei Med J 2005; 46: 827-834.
25. Yan X, Chen Z, Luo D et al.: Proapoptotic and pronecrosis effect of different truncated hepatitis C wirus core proteins. J Zhejiang Univ SCI 2005; 6B (4): 295-300.
26. Chou AH, Tsai HF, Wu YY et al.: Hepatitis C virus core protein modulates TRAIL-mediated apoptosis by enhancing bid cleavage and activiation of mitochondria apoptosis signaling pathway. J Immunol 2005; 174: 2160-2166.
27. Emi K, Nakamura K, Yuh K et al.: Magnitude of activity in chronic hepatitis C is influenced by apoptosis of T cells responsible for hepatitis C virus. J Gastroenterol Hepatol 1999; 14: 1018-1024.
28. Hayashi N, Kanto T, Takehara T: Immunopathogenesis of type C hepatitis: dendritic cell in HCV infection. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: S84-S87.
29. Lapiński TW, Panasiuk A, Jaroszewicz J et al.: Specific ssDNA concentration in liver tissue as an index of apoptosis in hepatitis C virus-infected patients. World J Gastroenterol 2005; 11 (39): 6130-6133.
30. Kim JS, Ryu J, Hwang SB: Suppression of ceramide-inducted cell death by hepatitis C virus core protein. J Biochem Mol Biol 2004; 37: 192-198.
31. McGivern DR, Lemon SM: Tumor suppressors, chromosomal instability, and hepatitis C virus-associated liver cancer. Annu Rev Pathol 2009; 4: 399-415.
32. Saito K, Meyer K, Warner R et al.: Hepatitis C virus core protein inhibits tumor necrosis factor alpha-mediated apoptosis by a protective effect involving cellular FLICE inhibitory protein. J Virol 2006; 80: 4372-4379.
33. 2 Fourniller A, Wychowski C, Boucreux D et al.: Induction of hepatitis C virus E1 envelope protein-specific immune response can be enhanced by mutation of N-glycosylation sites. J Virol 2001; 75: 12088-12097.
34. Radkowski M, Bednarska A, Horban A et al.: Infection of primary human macrophages with hepatitis C virus in vitro: induction of tumour necrosis factor-alpha and interleukin 8. J Gen Virol 2004; 85: 47-59.
35. Baumert TF, Thimme R, Weizsäcker F: Pathogenesis of hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol 2007; 13: 82-90.
36. Li H, Chi CY, Lee S, Andrisani OM: The mitogenic function of hepatitis B virus X protein resides within amino acids 51 to 140 and is modulated by N- and C-terminal regulatory regions. J Virol 2006; 80: 10554-10564.
37. Deng CL, Song XW, Liang HJ et al.: Chronic hepatitis B serum promotes apoptotic damage in human renal tubular cells. World J Gastroenterol 2006; 12: 1752-1756.
38. Zhang SJ, Chen HY, Chen ZX, Wang XZ: Possible mechanism for hepatitis B virus X gene to induce apoptosis of hepatocytes. World J Gastroenterol 2005; 11: 4351-4356.
39. London NJ, Shukla D, Heiden D et al.: HIV/AIDS in the developing world. Int Ophthalmol Clin 2010; 50 (2): 201-18.
40. Bergamaschi A, Pancino G: Host hindrance to HIV-1 replication in monocytes and macrophages. Retrovirology 2010; 7: 31.
41. King JE, Eugenin EA, Hazleton JE et al.: Mechanisms of HIV-tat-induced phosphorylation of N-methyl-D-aspartate receptor subunit 2A in human primary neurons: implications for neuroAIDS pathogenesis. Am J Pathol 2010; 176 (6): 2819-30.
42. Noorbakhsh F, Ramachandran R, Barsby N et al.: MicroRNA profiling reveals new aspects of HIV neurodegeneration: caspase-6 regulates astrocyte survival. FASEB J 2010; 24 (6): 1799-812.
43. Jones GJ, Barsby NL, Cohen EA et al.: HIV-1 Vpr causes neuronal apoptosis and in vivo neurodegeneration. J Neurosci 2007; 27 (14): 3703-3711.
44. Meyers JH, Justement JS, Hallahan CW et al.: Impact of HIV on cell survival and antiviral activity of plasmacytoid dendritic cells. PLoS ONE 2007; 2 (5): e458.
45. Swingler S, Mann AM, Zhou J et al.: Apoptotic killing of HIV-1-infected macrophages is subverted by the viral envelope glycoprotein. PLoS Pathog 2007; 3 (9): 1281-1290.
46. Padmapriyadarsini C, Chandrabose J, Victor L et al.: Hepatitis B or hepatitis C co-infection in individuals infected with human immunodeficiency virus and effect of anti-tuberculosis drugs on liver function. J Postgrad Med 2006; 52: 92-96.
47. Forbi JC, Gabadi S, Alabi R et al.: The role of triple infection with hepatitis B virus, hepatitis C virus, and human immunodeficiency virus (HIV) type-1 on CD4+ lymphocyte levels in the highly HIV infected population of North-Central Nigeria. Mem Inst Oswaldo Cruz 2007; 102 (4): 535-537.
48. Balasubramanian A, Koziel M, Groopman JE, Ganju RK: Molecular mechanisms of hepatic injury In coinfection with hepatitis C virus and HIV. Clin Infect Dis 2005; 41 (Suppl. 1): S32-37.
49. Lapinski TW, Jaroszewicz J, Wiercinska-Drapalo A: Concentrations of soluble Fas and soluble Fas ligand as indicators of programmed cell death among patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus. Viral Immunol 2006; 3: 570-575.
50. Klenerman P, Kim A: HCV-HIV Coinfection: Simple Messages from a Complex Disease. PLoS Med 2007; 4 (10): e240.
otrzymano: 2010-08-11
zaakceptowano do druku: 2010-09-15

Adres do korespondencji:
*Marcin Chmielewski
Zakład Immunopatologii Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych WUM
ul. Pawińskiego 3c, 02-106 Warszawa
tel.: (22) 572-07-09, fax: (22) 883-13-60
e-mail: immunopa@amwaw.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 10/2010
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych