© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 4/2001, s. 233-236
Piotr Harbut, Alfred Doenicke, Heike Kroll, Elke Czeslick, Markus Kräh, Andrzej Kübler
Farmakodynamika cisatrakurium podawanego w dawkach 2, 3 i 5 x ED95
Pharmacodynamics of multiple ED95 doses of cisatracurium
z Katedry i Kliniki Anestezjologii i Intensywnej Terapii;
kierownik: prof. dr hab. A. Kübler – AM we Wrocławiu,
z Instytutu Anestezjologii i Intensywnej Terapii;
kierownik: prof. dr K. Peter – Uniwersytetu Ludwika Maksymiliana w Monachium
i z Kliniki Anestezjologii i Operacyjnej Medycyny Intensywnej;
kierownik: prof. dr J. Radke – Uniwersytetu w Halle
Streszczenie
W wyodrębnionych losowo 3 grupach po 20 osób, w czasie indukcji podawano odpowiednio 0,1; 0,15 lub 0,25 mg kg-1 cisatrakurium. Obserwowano przebieg zwiotczenia, warunki do intubacji oraz potencjalny wpływ preparatu na układ krążenia i klinicznie istotne uwolnienie histaminy. W monitorowaniu i rejestracji przebiegu zwiotczenia wykorzystano metodę mechanomiograficzną z tężcową stabilizacją wychyleń przetwornika siły. W poszczególnych grupach, czasy wystąpienia maksymalnego zwiotczenia wyniosły odpowiednio 160 (110-220), 90 (40-210) i 60 (40-150) sekund, czasy trwania klinicznego zwiotczenia 39 (28-56), 53 (41-78) i 69 (55-95) minut, a współczynniki powrotu przewodnictwa 14,5 (7-21), 11 (6-25) i 10 (6-20) minut. Z wyjątkiem jednego pacjenta w grupie III, warunki do intubacji były doskonałe lub dobre. Nie odnotowano także istotnych zmian w zakresie podstawowych parametrów hemodynamicznych, rejestrowanych na dwie i pięć minut po podaniu cisatrakurium ani uchwytnych klinicznie objawów uwolnienia histaminy. We wnioskach stwierdzono, że w badanych dawkach cisatrakurium pozwala na przeprowadzenie intubacji przed upływem 2 minut i jest preparatem wolnym od działań niepożądanych związanych z działaniem na układ krążenia czy uwolnieniem histaminy.
Summary
We have assessed dynamics of neuromuscular blockade, haemodynamics and histamine release in sixty adult patients randomly allocated to receive 0.1 (2xED95), 0.15 (3xED95) or 0.25 (5xED95) mg kg-1 of cisatracurium. Neuromuscular transmission was monitored using a force transducer. Median onset times in respective groups were 160 (110-220), 90 (40-210) and 60 (40-150) seconds, clinical duration of the block (25% of twitch recovery) 39 (28-56), 53 (41-78) and 69 (55-95) minutes. Recovery index (spontaneous 25%-75% twitch recovery) was 14,5 (7-21), 11 (6-25) and 10 (6-20) minutes. Intubation conditions were rated 4 to 5 points in the Krieg´s scale. Haemodynamic parameters were stable and there were no signs of histamine release. We conclude that large doses of cisatracurium allow for early intubation without clinically relevant clinical side effects.
Cisatrakurium (51W89) jest nowym, średniodługodziałającym środkiem niedepolaryzującym z grupy pochodnych benzyloizochinolinowych. Preparat ten jest jednym z dziesięciu izomerów składających się na znany i powszechnie stosowany od kilkunastu lat preparat – atrakurium, stereochemicznie określanym jako 1R-cis, 1´R-cis atrakurium (1, 2, 3). Cisatrakurium jest przedstawiane jako pochodna o większej, niż macierzysta mieszanina, sile działania (ED95=0,05 mg kg-1 w porównaniu z 0,15-0,17 mg kg-1 dla atrakurium) i podobnym profilu farmakodynamicznym z wyjątkiem wolniejszego początku działania [4,5,6]. Eliminacja tego nowego preparatu odbywa się głównie na drodze nieenzymatycznej hydrolizy Hoffmana z niewielkim udziałem nieswoistych esteraz osoczowych, a więc niezależnie od funkcji wątroby i nerek. Stanowi to 77% całkowitego klirensu osoczowego dla cisatrakurium w porównaniu z 39% dla atrakurium [6,7,8]. W dawkach do 8 x ED95 cisatrakurium nie wpływa w istotny sposób na układ krążenia i nie powoduje reakcji anafilaktoidalnych, nawet po szybkim podaniu dożylnym [6, 9].
Celem niniejszej pracy była ocena podstawowych właściwości farmakodynamicznych cisatrakurium (Nimbex, GlaxoWellcome, Wielka Brytania) podawanego w jednorazowej dawce 2, 3 lub 5 x ED95 (odpowiednio 0,1; 0,15 lub 0,25 mg kg-1) oraz warunków do intubacji i ewentualnych działań niepożądanych.
DOBÓR CHORYCH I METODA
Po uzyskaniu zgody Komisji Etycznej, badania przeprowadzono w randomizowanej, prospektywnej próbie w grupie 60 pacjentów w wieku 18-65 lat, z I i II stopniem ryzyka wg ASA, poddawanych planowym zabiegom laryngologicznym*.
W zależności od zastosowanej dawki leku, pacjentów podzielono losowo na trzy grupy (n=20) :
grupa I – cisatrakurium 0,1 mg kg-1
grupa II – cisatrakurium 0,15 mg kg-1
grupa III – cisatrakurium 0,25 mg kg-1
W premedykacji stosowano midazolam doustnie w dawce 7,5 mg na 60 minut przed przewiezieniem do sali operacyjnej.
Po preoksygenacji, w indukcji podawano 3 mcg kg-1 fentanylu, dwie minuty później pojedynczą dawkę tiopentalu (5 mg kg-1), etomidatu (0,3 mg kg-1) lub propofolu (2 mg kg-1). Przed zwiotczeniem rozpoczynano wentylację mieszaniną 50% podtlenku azotu z tlenem oraz 1 vol% izofluranu. Po wprowadzeniu rozpoczynano monitorowanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego z wykorzystaniem mechanomiograficznej metody rejestracji uzyskanych pomiarów (Myograph 2000 – Organon Teknika, Holandia). Przetwornik siły przymocowywano do kciuka lewej ręki z obciążeniem wstępnym 250 G. Supramaksymalną wartość bodźca ze stymulatora wyznaczano pojedynczymi pobudzeniami o częstości 1 Hz. Stabilizację wychyleń przetwornika siły uzyskiwano przy pomocy 5-sekundowego bodźca tężcowego (50 Hz), po którym rozpoczynano stymulację ciągiem czterech, prowadzoną przez cały okres obserwacji. Badaną pojedynczą dawkę cisatrakurium podawano szybko, w ciągu 5 sekund, bezpośrednio po zarejestrowaniu pierwszej z odpowiedzi na ciąg czterech.
W podtrzymaniu anestezji kontynuowano wentylację mieszaniną podtlenku azotu z tlenem oraz stężeniami 0,4-0,8 vol% izofluranu. Analgezję uzupełniano kolejnymi dawkami fentanylu, w zależności od potrzeb. W grupach II i III do intubacji przystępowano po 60 sekundach, a w grupie I po 90 sekundach. Warunki zwiotczenia do intubacji oceniano za pomocą skali Kriega. W przypadku uzyskania warunków złych lub dostatecznych, kolejną próbę intubacji podejmowano po 60 sekundach.
Ocenie poddano następujące farmakodynamiczne parametry przebiegu zwiotczenia:
– początek działania DUR 0 („ onset time ” – mierzony od chwili zakończenia podawania dawki leku do całkowitego zaniknięcia odpowiedzi na ciąg czterech),
– czas trwania klinicznego zwiotczenia – DUR 25 (mierzony od chwili zakończenia podawania dawki leku do momentu uzyskania 25% powrotu amplitudy pierwszego z ciągu czterech pobudzeń),
– współczynnik powrotu przewodnictwa – DUR 25-75 (mierzony między 25 a 75% powrotem amplitudy pierwszego z ciągu czterech pobudzeń, od chwili zakończenia podawania dawki leku).
Rejestrowano także zmiany podstawowych parametrów hemodynamicznych – tętna i skurczowego ciśnienia tętniczego, pod wpływem cisatrakurium, odnotowane 2 i 5 minut po podaniu jednej z ocenianych dawek (delta HR i delta SAP). Za klinicznie istotne uznano zmiany tych parametrów przekraczające o ponad 20% wartości wyjściowe.
Prowadzono również obserwację potencjalnych reakcji anafilaktoidalnych, towarzyszących ich podaniu (reakcje skórne bądź układowe – ze strony oskrzeli i układu krążenia).
W analizie statystycznej, dla porównania ocenianych, farmakodynamicznych parametrów przebiegu zwiotczenia, zastosowano test ANOVA. W porównawczej ocenie zmiennych nieparametrycznych (skala Kriega) zastosowano Mann-Whitney U-test (p<0,05 dla wszystkich ocenianych parametrów).
WYNIKI
Farmakodynamiczne parametry przebiegu zwiotczenia z zastosowaniem badanych dawek cisatrakurium, a także warunki i czas intubacji zostały przedstawione w tabeli I.
Tab. I. Przebieg zwiotczenia po zastosowaniu badanych dawek cisatrakurium. Dane przedstawione w postaci median i zakresów wartości
| ED95 | DUR 0 sek | DUR 25 min | DUR 25-75 min | Skala Kriega pkt | Czas intubacji sek |
| x 2 | 160 (110-220) | 39 (28-56) | 14,5 (7-21) | 4 (3-6) | 90 (90-150) |
| x 3 | 90 (40-210) | 53 (41-78) | 11 (6-25) | 4 (3-6) | 60 (60-180) |
| x 5 | 60 (40-150) | 69 (55-95) | 10 (6-20) | 5 (3-9) | 60 (60-240) |
W poszczególnych grupach wykazano statystycznie istotne, proporcjonalne do wielkości dawki leku, skrócenie początku i wydłużenie czasu działania. Nie wykazano statystycznie znamiennej zależności dla parametrów powrotu przewodnictwa. U jednego pacjenta w grupie III intubacja po 60 sekundach była utrudniona (9 punktów wg Kriega) i została przeprowadzona przy drugiej próbie. W żadnym z obserwowanych przypadków nie odnotowano objawów, które mogły by towarzyszyć uwolnieniu histaminy.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Basta S.J., Ali H.H., Savarese J.J., Sunder N., Gionfriddo., Cloutier G., Lineberry C., Cato A.E.: Clinical pharmacology of atracurium besylate (BW 33 A) : a new non-depolarizing muscle relaxant. Anesthesia and Analgesia 1981, 61, 723-729.
2. Stenlake J.B., Waigh R.D., Urwin J.: Atracurium: conception et inception. British Journal of Anaesthesia 1983, 55 (Suppl. 3), 35-95.
3. Nigrovic V., Diefenbach C., Mellinghoff H.: Esters and stereoisomers. Anaesthesist 1997, 46, 282-286.
4. Wastila W.B., Maehr R.B., Turner G.L., Hill D.A., Savarese J.J.: Comparative pharmacology of cisatracurium (51W89), atracurium and five isomers in cats. Anesthesiology 1996, 85, 169-177.
5. Wastila W.B., Maehr R.B., LaMunion G.L., Belmont M.R, Savarese J.J.: Preclinical pharmacology of cisatracurium besylate. Current Opinion in Anaesthesiology 1996, 9 (Suppl. 1), 2-8.
6. Glaxo-Wellcome. NIMBEX – cisatracurium besilate. Technical monography.
7. Kisor D.F., Schmith V.D., Wargin W.A., Lien C.A., Ornstein E., Cook R.D.: Importance of the organ-independent elimination of cisatracurium. Anesthesia and Analgesia 1996, 83, 1065-1071.
8. Fahey M.R., Rupp S.M., Fisher D.M.: The pharmacokinetics and pharmacodynamics of atracurium in patients with and without renal failure. Anesthesiology 1984, 61, 699-702.
9. Belmont M.R., Lien C.A., Quessy S., Abou-Donia M.M., Abalos A., Eppich L., Savarese J.J.: The clinical neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology 1995, 82, 1139-45.
10. Ali H.H., Savarese J.J.: Stimulus frequency and dose – response curve to d-tubocurarine in man. Anesthesiology 1980, 52, 36-39.
11. Cooper R., Mirakhur R.K., Elliot P., McCarthy G.J.: Estimation of the potency of Org 9426 using two different modes of nerve stimulation. Canadian Journal of Anaesthesia 1992, 39, 139-142.
12. Viby-Mogensen J., Engbaek J., Eriksson L.I., Gramstad L., Jensen E., Jensen F.S., Koscielniak-Nielsen Z., Skovgaard I.T., Řstergaard D.: Good Clinical Research Practice (GCRP) in pharmacodynamic studies of neuromuscular blocking agents. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 1996, 40, 59-74.
13. Mellinghof H., Radbruch L., Diefenbach C., Buzello W.: A comparison of cisatracurium and atracurium: onset of neuromuscular block after bolus injection and recovery after subsequent infusion. Anesthesia and Analgesia 1996, 83,1072-1075.
14. Lepage J.Y., Malinovsky J.M., Maligne M., Lechevalier T., Dupuch C., Cozian A., Pinaud M., Souron R.: Pharmacodynamic dose-responce and safety study of cisatracurium (51W89) in adult surgical patients during N2O-O2-opioid anesthesia. Anesthesia and Analgesia 1996, 83, 823-829.
15. Bowman W.C., Rodger I.W., Houston J.: Structure: action relationships among some desacetoxy analogues of pancuronium and vecuronium in the anesthetized cat. Anesthesiology 1988, 69, 57-86.
16. Kopman A.F., Klewicka M.M., Kopman D.J., Neumann G.G.: Molar potency is predictive of the speed of onset of neuromuscular block for agents of intermediate, short and ultrashort duration. Anesthesiology 1999, 90, 425-431.
17. Wulf H., Kahl S., Ledowski F.: Augmentation of the neuromuscular blocking effects of cisatracurium during desflurane, sevoflurane, isoflurane or total i.v. anaesthesia. British Journal of Anaesthesia 1998, 80, 308-312.
18. Oris B., Crul J.F., Vandermeersch E., Van Aken H., Van Egmond J., Sabbe M.B.: Muscle paralysis by rocuronium during halothane, enflurane, isoflurane and total intravenous anaesthesia. Anesthesia and Analgesia 1993, 77, 570-573.
19. Pavlin E.G., Duvaldestin P., Belmont M.R., Flynn P.J.: The use of cisatracurium for tracheal intubation. Current Opinion in Anaesthesiology 1996, 9 (Suppl. 1), 23-26.
20. Littlejohn I.H., Abhay K., El Sayed A., Broomhead C.J., Duvaldestin P., Belmont M.R., Flynn P.J.: Intubating conditions following 1R Cis, 1´R Cis atracurium (51W89). Anaesthesia 1995, 50, 499-502.
21. Gorgias N., Maidatsi P., Zeralidou A., Ourailoglou V., Fakidou A., Giala M.: Monitoring the onset of neuromuscular block with double burst stimulation (DBS). Methods & Findings in Experimental & Clinical Pharmacology 1998, 20, 801-804.
22. Searle N.R., Thomson I., Dupont C., Cannon J.E., Roy M., Rosenbloom M., Gagnon L., Carrier M.: A two-center study evaluating the hemodynamic and pharmacodynamic effects of cisatracurium and vecuronium in patients coronary artery bypass surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 1999, 13, 20-25.
23. Pacaud M., Peron A., Benillan N., Bizouarn P., Sztark F., Janvier G.: Cisatracurium versus pancuronium in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a comparison of haemodynamic effects. British Journal of Anaesthesia 1999, 82 (Suppl. 1), A486
