© Borgis - Nowa Medycyna 3/2012, s. 39-46
*Ewa Orlewska1, Beata Kos-Kudła2, Jerzy Sowiński3, Krzysztof Sworczak4, Wojciech Zgliczyński5, oraz Grupa Badaczy badania Lanro-Study: Elżbieta Andrysiak-Mamos6, Anna Babińska4, Agata Bałdys-Waligórska7, Elżbieta Bandurska-Stankiewicz8, Krzysztof Błaut4, Paweł Bolko9, Wanda Foltyn2, Danuta Jakubczyk10, Aleksandra Jawiarczyk-Przybyłowska11, Roman Junik12, Olga Juraniec12, Ewelina Lewkowicz7, Anna Lewczuk4, Beata Matyjaszek-Matuszek13, Krzysztof Michałek3, Sławomir Mucha14, Renata Orłowska-Florek15, Marta Peszel-Barlik16, Sławomir Pynka17, Violetta Rosiek2, Marek Ruchała3, Joanna Rutkowska8, Julia Słyńko-Krzyżostaniak3, Agnieszka Stefańska7, Janusz Strzelczyk2, Anhelli Syrenicz6, Małgorzata Trofimiuk-Müldner7, Joanna Waligórska-Stachura3, Ryszard Waśko3, Przemysław Witek18, Danuta Zalewska-Rydzkowska12, Piotr Zdunowski5, Anna Zemczak2
Wyniki fazy retrospektywnej badania obserwacyjnego Lanro-Study oceniającego zużycie zasobów ochrony zdrowia w populacji polskich pacjentów z akromegalią, leczonych preparatem Somatuline AUTOGEL
The retrospective phase results of observational study Landro-Study assessing resource utilization in the population of polish acromegalic patients treated with Somatuline AUTOGEL
1Centrum Farmakoekonomiki, Warszawa
2Klinika Endokrynologii i Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
3Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny, Poznań
4Klinika Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny, Gdańsk
5Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
6Klinika Endokrynologii, Chorób Metabolicznych i Chorób Wewnętrznych, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin
7Oddział Kliniczny Kliniki Endokrynologii, Szpital Uniwersytecki, Kraków
8Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski, Olsztyn
9Praktyka Lekarska, Piaseczno
10Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Poradnia Endokrynologiczna, Uniwersytecki Szpital Kliniczny, Białystok
11Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami, Uniwersytet Medyczny, Wrocław
12Klinika Endokrynologii i Diabetologii, Szpital Uniwersytecki, Bydgoszcz
13Klinika Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 4, Lublin
14Gabinet Endokrynologiczny, Łódź
15Poradnia Endokrynologiczna, Szpital Wojewódzki nr 2, Rzeszów
16Specjalistyczny Gabinet Lekarski Endokrynologiczny, Tarnowskie Góry
17Poradnia Diabetologiczno-Internistyczna, Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej, Szczecin
18Klinika Endokrynologii i Terapii Izotopowej, Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa
Summary
Aim. To present the results of Lanro-Study retrospective phase.
Material and methods. Lanro-Study is a multicenter, non-interventional, observational study on resource utilization in the population of Polish acromegalic patients treated with Somatuline Autogel at 4 weeks or extended dosing interval. During the 12-month retrospective phase all routinely collected medical data (e.g. GH, IGF-1, glucose concentration, clinical symptoms), any changes in the treatment scheme and baseline information for economic evaluation have been evaluated. The end-points for the analysis were: mean serum GH and IGF-1 concentration at every time point, proportion of patients with clinical symptoms of acromegaly, proportion of patients treated with a given pharmaceutical in a given dosing interval, resource utilization per patient/year.
Results. 143 patients were included in the analysis (72% women, in 80% macroadenoma, 72% had undergone pituitary surgery). Mean GH and IGF-1 serum concentration decreased to 5.74 (SD 11.75) μg/l and 41.69 (268.05) μg/l during the treatment with lanreotide AUTOGEL. Most common clinical symptoms were mild/moderate headache (84% patients) and arthralgia (82% patients). During the retrospective phase changes in the treatment scheme have been reported in 54 (38%) patients. In the moment of enrollment in 43 (30%) patients lanreotide AUTOGEL 120 was administered every 4 weeks, in 100 (70%) patients – every 5-9 weeks. Patients were predominantly treated in out-patient setting (4.78 physician visit/patient/year), most common diagnostic examinations were magnetic resonance imaging of brain (0.57/patient/year) and diagnostic ultrasound of neck (0.55/patient/year), most common laboratory tests were IGF-1 (1.96/patient/year), GH (1.49/patient/year), glucose (0.91/patient/year), thyroid hormones (0.43-0.49/patient/year).
Conclusions. The results of the study provides evidence on the use of a drug in a realistic settings and can be utilized as a vehicle for addressing multiple post-approval objectives.
WSTĘP
Akromegalia, choroba charakteryzująca się powiększeniem rąk, stóp, twarzoczaszki oraz narządów wewnętrznych, jest spowodowana długotrwałą ekspozycją organizmu na podwyższone stężenie hormonu wzrostu (GH), najczęściej (w 99% przypadków) wynikiem obecności gruczolaka przysadki, wydzielającego w nadmiarze ten hormon (1). Zachorowalność na akromegalię szacuje się na 3-4 przypadki/mln mieszkańców/r, a chorobowość – 69-100/mln mieszkańców/r (2-6). Objawy kliniczne akromegalii wynikają z metabolicznego działania GH i jego obwodowego mediatora – insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), a także miejscowej ekspansji guza.
Długotrwały niekontrolowany wzrost stężenia GH i IGF-1 jest przyczyną zwiększenia ryzyka zgonu. Umieralność chorych na akromegalię jest 2-5 razy większa niż w populacji ogólnej (7, 8). Najczęstszymi przyczynami zgonów są powikłania z zakresu układu sercowo-naczyniowego, nowotwory i zaburzenia układu oddechowego (7, 8).
Głównym celem leczenia akromegalii jest zahamowanie nadmiernego wydzielania GH i IGF-1 oraz usunięcie lub zmniejszenie guza przysadki (9). Metaanaliza badań epidemiologicznych wykazała, że leczenie prowadzące do utrzymania stężenia GH < 2,5 μg/l zmniejsza wskaźnik śmiertelności do poziomu występującego w populacji ogólnej (10). Według najnowszych zaleceń, niezależnie od wyboru sposobu terapii, celem leczenia akromegalii jest doprowadzenie do stężenia GH w surowicy <1 μg/l i normalizacji stężenia IGF-1 w stosunku do normy wiekowej i płci (11), całkowite usunięcie bądź zredukowanie masy guza, zapobieganie jego wznowie oraz łagodzenie istotnych powikłań towarzyszących chorobie, w szczególności zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego, oddechowego i zmian metabolicznych (12).
Nie istnieje pojedyncza metoda terapii, która u większości chorych doprowadzałaby do wyleczenia lub osiągnięcia kontroli akromegalii u wszystkich pacjentów. Leczenie chirurgiczne pozostaje metodą pierwszego rzutu, z wyjątkiem chorych z przeciwwskazaniami do operacji lub niewyrażających zgody na zabieg. Jednak nawet jeśli po operacji uzyskano biochemiczne kryteria wyleczenia akromegalii, po upływie kilku lat może nastąpić wznowa choroby (13, 14). Zastosowanie radioterapii budzi wiele kontrowersji ze względu na częste powikłania oraz odległy w czasie i niepewny efekt (15). Farmakoterapia może być zastosowana jako leczenie pierwszego wyboru u chorych, u których zabieg chirurgiczny nie może być wykonany. Uzasadniona jest również u chorych przed planowaną operacją celem zmniejszenia guza przysadki oraz redukcji objawów klinicznych. Stosowana jest również przewlekle w przypadku nieskuteczności operacji (16, 17). Obecnie lekami z wyboru w farmakoterapii akromegalii są analogi somatostatyny. Skuteczność poszczególnych analogów zależy od gęstości i typu receptorów obecnych w komórkach guza. Poszczególne analogi somatostatyny wykazują różne powinowactwo do odpowiedniego podtypu receptora. Obecnie dostępne analogi somatostatyny są w stanie zapewnić właściwą kontrolę choroby, tj. znormalizować stężenia GH i IGF-1 u 50-60% leczonych, bez względu na to, czy zostaną zastosowane jako terapia początkowa (pierwotna), czy jako terapia uzupełniająca (wtórna) (18). Objawy kliniczne choroby ustępują lub ulegają istotnemu zmniejszeniu u większości pacjentów. Zmniejszanie rozmiarów guza po zastosowaniu analogów somatostatyny jako leczenia wspomagającego stwierdza się u około 30% chorych, a w przypadku monoterapii analogiem somatostatyny jako pierwszym lekiem – u około 48% (18). W Polsce w leczeniu akromegalii stosowane są obecnie dwa analogi somatostatyny – oktreotyd (Sandostatin®, Novartis) i lanreotyd (Somatuline®, Ipsen Pharma). Kliniczna i biochemiczna kontrola akromegalii za pomocą lanreotydu AUTOGEL jest podobna jak w przypadku oktreotydu LAR i utrzymuje się także przy stosowaniu dłuższych niż 28 dni odstępów czasowych pomiędzy kolejnymi dawkami (19-27).
Cel pracy
Celem pracy jest przedstawienie wyników uzyskanych w fazie retrospektywnej badania Lanro-Study, oceniającej zużycie zasobów ochrony zdrowia na leczenie preparatem Somatuline AUTOGEL chorych z akromegalią w Polsce.
Materiał i metody
Lanro-Study jest wieloośrodkowym, nieinterwencyjnym, obserwacyjnym badaniem zużycia zasobów ochrony zdrowia w populacji polskich pacjentów z akromegalią, leczonych lanreotydem AUTOGEL z zastosowaniem 4-tygodniowego lub wydłużonego odstępu między dawkami leku. Badanie składa się z zakończonej fazy retrospektywnej, obejmującej okres 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania, i trwającej co najmniej 24 miesiące fazy prospektywnej. Badanie zaprojektowane zostało w taki sposób, aby przedstawić stosowanie ocenianego leku w warunkach codziennej praktyki klinicznej i dzięki temu dostarczyć informacji dotyczących m.in. optymalnego dawkowania, udokumentować opłacalność leczenia oraz zidentyfikować najlepszą praktykę. Wszystkie decyzje dotyczące leczenia (dawkowanie leku, monitorowanie terapii, zmiana leku etc.) podejmowane były przez lekarza prowadzącego zgodnie z rutynową praktyką w danym ośrodku, a nie dyktowane protokołem badania. Decyzja o stosowaniu lanreotydu AUTOGEL 120 mg w odstępach czasowych dłuższych niż 4 tygodnie była wyraźnie oddzielona od postanowienia o włączeniu chorego do badania i zależała wyłącznie od wskazań, które określał lekarz prowadzący. Pacjenci byli kwalifikowani do badania w czasie rutynowych wizyt ambulatoryjnych. Do badania włączani byli tylko dorośli, leczeni wcześniej z powodu akromegalii co najmniej 1 rok, którym w okresie poprzedzającym włączenie do badania podano co najmniej 3 dawki lanreotydu AUTOGEL. Zbierano również dane retrospektywne dotyczące procesu diagnostyczno-terapeutycznego obejmujące okres 1 roku przed włączeniem do badania. Zgodnie z protokołem rekrutacja ma być prowadzona do czasu włączenia do badania 150 pacjentów leczonych za pomocą lanreotydu AUTOGEL 120 mg lub do czasu włączenia do badania co najmniej 30 chorych otrzymujących lanreotyd AUTOGEL 120 mg co 8 tygodni. W badaniu mogły brać udział wszystkie polskie ośrodki, w których leczeni są chorzy na akromegalię, jedynym kryterium wyboru była dostępność danych i zdolność do ich gromadzenia za pomocą e-CRF.
W fazie retrospektywnej ocenie podlegały wszystkie rutynowo gromadzone dane medyczne: wyniki stężeń GH, IGF-1 i innych testów diagnostycznych, objawy kliniczne, zmiany w schemacie leczenia oraz podstawowe dane ekonomiczne, obejmujące dawkowanie i sposób podania leku (czas przygotowania i wstrzyknięcia leku, warunki podania leku), ale także przebyte hospitalizacje i konsultacje ambulatoryjne. Punktami końcowymi analizy były:
– średnia stężenia GH i IGF-1 w określonych punktach czasowych,
– odsetek chorych z objawami klinicznymi akromegalii o różnym nasileniu,
– odsetek pacjentów otrzymujących określony lek w danych odstępach czasowych,
– zużycie zasobów w przeliczeniu na pacjenta/rok.
Badanie przeprowadzane jest w zgodzie z rekomendacjami Deklaracji Helsińskiej z 2008 r. oraz rekomendacjami międzynarodowych wytycznych etycznych dla badań epidemiologicznych (28-30). Analiza fazy retrospektywnej badania Lanro-Study wykonana została na podstawie raportu z dnia 18 lipca 2012 r., dotyczącego wizyty włączającej oraz wizyt retrospektywnych.
WYNIKI
Charakterystyka badanej populacji
Ogólna liczba pacjentów spełniających kryteria włączenia i objętych badaniem wynosiła 143 (71,3% kobiet i 28,7% mężczyzn), w średnim wieku 51,66 lat (SD 14,08 lat), z BMI 29,38 (SD 5,98). U 79,02% chorych stwierdzono obecność makrogruczolaka przysadki, u pozostałych 16,08% – guz odpowiadający mikrogruczolakowi. Średnica guza średnio wynosiła 19,06 mm (SD 12,22). U 16% chorych poza zwiększonym stężeniem GH wykazano również hiperprolaktynemię. Spośród chorób współistniejących stwierdzono u 86 (60,14%) pacjentów nadciśnienie tętnicze, u 47 (32,87%) cukrzycę i u 31 (21,68%) kamicę pęcherzyka żółciowego. Szczegółową charakterystykę populacji pacjentów włączonych do analizy wstępnej przedstawia tabela 1.
Tabela 1. Charakterystyka populacji badanej (n = 143).
| | Liczba/Odsetek |
| Populacja ogółem | 143 (100%) |
| Mężczyźni | 41 (28,7%) |
| Kobiety | 102 (71,3%) |
| Wiek pacjentów: średnia (SD) | 51,66 (14,08) |
| BMI pacjentów: średnia (SD) | 29,38 (5,98) |
| Wielkość guza |
| Makrogruczolak | 113 (79,02%) |
| Mikrogruczolak | 23 (16,08%) |
| Nie podano | 7 (4,9%) |
| Średnica guza (mm): średnia (SD), mediana | 19,06 (12,22), 18 |
| Choroby towarzyszące | |
| Nadciśnienie tętnicze | 86 (60,14%) |
| Cukrzyca | 47 (32,87%) |
| Kamica pęcherzyka żółciowego | 31 (21,68%) |
| Uczestniczenie w badaniach klinicznych w przeszłości | 22 (15,38%) |
Szczegółowe dane dotyczące rodzaju i czasu terapii zastosowanej w przeszłości u 143 chorych zestawiono w tabeli 2. Leczeniu operacyjnemu wcześniej poddano 107 (74,83%) chorych: średni czas od operacji wynosił 7,27 roku. Radioterapię zastosowano u 26 (18,18%) chorych: średni czas od radioterapii wynosił 7,73 roku. Oktreotydem IR i LAR leczono w przeszłości odpowiednio 7 (4,9%) i 118 (82,52%) chorych, lanreotydem PR i AUTOGEL odpowiednio 3 (2,1%) oraz 138 (96,5%) chorych. Jako leczenie uzupełniające 28 chorych (19,58%) otrzymywało w przeszłości bromokryptynę, 11 (7,69%) – kabergolinę, a 10 (6,99%) – pegwisomant. Z powodu współistniejącej u 67 (46,85%) chorych niedoczynności przysadki u 57 chorych stosowano lewotyroksynę, u 46 chorych hydrokortyzon, u 5 desmopresynę, u 19 kobiet estrogeny, a u 11 mężczyzn testosteron.
Tabela 2. Rodzaj i czas terapii stosowanej w przeszłości u 143 chorych z akromegalią.
| | Liczba/Odsetek | Średnia | SD | Me |
| Operacja | 107 (74,83%) | – | – | – |
| Czas od ostatniej operacji (lata) | – | 7,27 | 6,76 | 5 |
| Radioterapia | 26 (18,18%) | – | – | – |
| Czas od ostatniej radioterapii (lata) | – | 7,73 | 6,17 | 5 |
| Farmakoterapia | | | | |
| Oktreotyd IR | 7 (4,9%) | – | – | – |
| Czas trwania wcześniejszej terapii oktreotydem IR (dni) | – | 16,86 | 20,19 | 10 |
| Oktreotyd LAR | 118 (82,52%) | – | – | – |
| Czas trwania wcześniejszej terapii oktreotydem LAR (miesiące) | – | 41,75 | 34,26 | 36 |
| Lanreotyd PR | 3 (2,1%) | – | – | – |
| Czas trwania wcześniejszej terapii preparatem Lanreotyd PR (miesiące) | – | 37,0 | 33,6 | 40 |
| Lanreotyd AUTOGEL | 138 (96,5%) | – | – | – |
| Czas trwania wcześniejszej terapii lanreotydem AUTOGEL (miesiące) | – | 18,3 | 10,54 | 17 |
| Czas trwania terapii lanreotydem AUTOGEL 120 mg (miesiące) | – | 15,8 | 10,84 | 12 |
| Bromokryptyna | 28 (19,58%) | – | – | – |
| Czas trwania wcześniejszej terapii bromokryptyną (miesiące) | – | 45,95 | 42,7 | 36 |
| Kabergolina | 11 (7,69%) | – | – | – |
| Czas trwania wcześniejszej terapii kabergoliną (miesiące) | – | 10,58 | 8,73 | 9 |
| Pegwisomant | 10 (6,99%) | – | – | – |
| Czas trwania wcześniejszej terapii pegwisomantem (miesiące) | – | 9,8 | 11,24 | 6 |
Wskaźniki biochemiczne i objawy choroby
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Melmed S: Medical Progress: Acromegaly. New England Journal of Medicine 2006; 355: 2558-2573. 2. Etxabe J, Gaztambide S, Latorre P, Vazquez JA: Acromegaly: an epidemiological study. Journal of Endocrinological Investigation 1993; 16(3): 181-187. 3. Monson JP: The epidemiology of endocrine tumours. Endocrine-Related Cancer 2000; 7(1): 29-36. 4. Holdaway IM, Rajasoorya C: Epidemiology of acromegaly. Pituitary 1999; 2(1): 29-41. 5. Mestron A, Webb SM, Astorga R et al.: Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA). European Journal of Endocrinology 2004; 151, 4: 439-446. 6. Bengtsson BA, Eden S, Ernest I, Oden A, Sjögren B: Epidemiology and long term survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984. Acta Medica Scandinavica 1988; 223, 4: 327-335. 7. Bates AS, Van’t Hoff W, Jones JM, Clayton RN: An audit of outcome of treatment in acromegaly. QJ Med 1993; 86: 293-299. 8. Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD: Factors influencing mortality in acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 89: 667-674. 9. Brooke AM, Drake WM: Serum IGF-1 levels in the diagnosis and monitoring of acromegaly. Pituitary 2007; 10: 173-179. 10. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM et al.: Mortality in acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 61-67. 11. Giustina A, Chanson P, Bronstein D et al.: A consensus on Criteria for Cure of Acromegaly. Journal of Clinical Endocrinlogy and Metabolism 2010 Jul; 95(7): 3141-3148. 12. Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini F et al.: Guidelines for acromegaly management. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4054-4058. 13. Nomikos P, Buchfelder M, Fahlbusch R: The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical ‘cure’. European Journal of Endocrinology 2005; 152: 379-387. 14. Kreutzer J, Vance ML, Lopes MBS, Laws ER (Jr): Surgical management of GH-secreting pituitary adenomas: an outcome study using modern remission criteria. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001; 86: 4072 4077. 15. Castinetti F, Morange I, Dufour H et al.: Radiotherapy and radiosurgery in acromegaly. Pituitary 2009; 12(1): 3-10. 16. Melmed S, Casanueva F, Cavagnini F et al.: Consensus statement: medical management of acromegaly. European Journal of Endocrinology 2000; 153(6): 737-740. 17. Melmed S, Colao A, Barkan A et al.: Guidelines for acromegaly management: An update. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(5): 1509-1517. 18. Freda PU, Katznelson L, van der Lely AJ et al.: Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4465-4473. 19. Andries M, Glinborg D, Kvistborg A et al.: A 12-month randomized crossover study on the effects of Lanreotide Autogel and Octreotide long-acting repeatable on GH and IGF-l in patients with acromegaly. Clin Endocrinol 2008; 68: 473-480. 20. Alexopoulou O, Abrams P, Verhelst J et al.: Efficacy and tolerability of deep subcutaneous injections of lanreotide Autogel in acromegalic patients previously treated with octreotide LAR. Eur J Endocrinol 2004 Sept; 151(3): 317-324. 21. Ashwell SG, Bevan JS, Edwards OM et al.: The efficacy and safety of lanreotide Autogel in patients with acromegaly previously treated with octreotide LAR. Eur J Endocrinol 2004; 150: 473-480. 22. Thiel van SW, Romijn JA, Biermasz NR et al.: Octreotide long-acting repeatable and lanreotide Autogel are equally effective in controlling growth hormone secretion in acromegalic patients. Eur J Endocrinol 2004; 150: 489-495. 23. Ronchi CL, Boschetti M, Degli Umberti EC et al.: Efficacy of slow-release formulation of lanreotide (Autogel 120 mg) in patients with acromegaly previously treated with octreotide long acting release (LAR): an open, multicentre longitudinal study. Clin Endocrinol 2007; 67: 512-519. 24. Kelly P, Maher K, Chew SL et al.: A single-center open-label study to investigate the efficacy and safety of repeated subcutaneous injections of lanreotide autogel in patients with acromegaly previously treated with octreotide. Endocrine Practice 2010; 16: 191-197. 25. Schopohl J, Strasburger CJ, Caird D et al.: Efficacy and acceptability of lanreotide Autogel 120 mg at different dose intervals in patients with acromegaly previously treated with octreotide LAR. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011 Mar; 119(3): 156-162. 26. Troconiz IF, Cendros JM, Peraire C et al.: Population pharmacokinetic analysis of lanreotide Autogel in healthy subjects. Evidence for injection interval of up to 2 months. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 51-62. 27. Croxtall JD, Scott IJ: Lanreotide Autogel. A review of its use in the management of acromegaly. Drugs 2008; 68: 711-723. 28. International Ethical Guidelines for Epidemiological Studiem, CIOMS, Feb. 2008. 29. International Epidemiological Association Guidelines for the Proper Conduct in Epidemiologic Researsch (GEP), Nov. 2007. 30. International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) Good Pharmacoepidemiological Practices (GPP) Guidelines, April 2007.
