© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2013, s. 640-645
*Katarzyna Smalisz-Skrzypczyk, Anna Klukowska, Katarzyna Pawelec, Michał Matysiak
Analiza przyczyn zmian zakrzepowo-zatorowych u dzieci
The analysis of the cause of thromboembolism in children
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Michał Matysiak
Streszczenie
Wstęp. Zakrzepica występuje u dzieci znacznie rzadziej niż u dorosłych.
Cel. 1. Ocena przyczyn zmian zakrzepowo-zatorowych u dzieci. 2. Ustalenie czynników ryzyka zakrzepicy u dzieci. 3. Ocena wyników leczenia zmian zakrzepowo-zatorowych u dzieci.
Materiał i metody. W pracy przedstawiono analizę 70 przypadków (32 chłopców, 38 dziewczynek) u dzieci kierowanych do Kliniki w latach 2007-2012 z powodu zakrzepicy. U wszystkich pacjentów oceniono: wiek wystąpienia, lokalizację oraz przyczynę powstania zakrzepu. U wszystkich analizowanych pacjentów wykonano badania w kierunku wrodzonej trombofilii.
Wyniki. Wiek wystąpienia zakrzepicy wynosił od pierwszego tygodnia życia do 17 lat, mediana 6,5 roku. Zakrzepica tętnicza wystąpiła u 11 (16%), żylna u 59 (84%) pacjentów. Zakrzepy zlokalizowane były najczęściej w żyłach głębokich kończyn (n = 27, 38%) oraz w zatokach żylnych ośrodkowego układu nerwowego (n = 15, 21%). Najczęstszymi przyczynami zakrzepicy były: wrodzona trombofilia (n = 27, 39%), zakażenia (n = 15, 21%), zabiegi chirurgiczne (n = 14, 20%). Nadpłytkowość samoistną stwierdzono u 2 (3%) pacjentów. U 2 pacjentów stwierdzono hiperhomocysteinemię. U 6 (8%) pacjentów nie stwierdzono uchwytnych przyczyn zakrzepicy. W grupie pacjentów z wrodzoną trombofilią (n = 27, 39%) stwierdzono następujące defekty: niedobór białka S u 7 (26%), niedobór białka C u 4 (15%), niedobór antytrombiny u 7 (26%), mutację genu protrombiny u 3 (11%) i mutację genu czynnika V Leiden u 6 (22%) pacjentów. U 8 pacjentów z trombofilią występował dodatkowy czynnik ryzyka zakrzepicy.
Wnioski.
1. Najczęstszą lokalizacją zakrzepicy u dzieci są żyły głębokie kończyn.
2. Najczęstsze przyczyny zakrzepicy w tej grupie wiekowej to wrodzone trombofilie, zakażenia i zabiegi chirurgiczne.
3. U wszystkich dzieci z zakrzepicą wskazane są badania diagnostyczne w kierunku wrodzonej trombofilii.
Summary
Introduction. Thrombosis occurs much less frequently in children than in adults.
Aim. 1. To identify causes of thromboembolism in children. 2. To determine risk factors of thrombosis in children. 3. To assess results of treatment of thromboembolism in children.
Material and methods. We analyzed 70 cases (32 boys, 38 girls) in children referred to the Department in 2007-2012 due to thrombosis. All patients were assessed: age at onset, location and cause of the clot. All analyzed patients underwent screening for congenital thrombophilia.
Results. Age of thrombosis was from the first week of life to 17 years, median 6.5 years. Arterial thrombosis occurred in 11 (16%), venous in 59 (84%) patients. Thrombi were localized mostly in the deep veins of the extremities (n = 27, 38%) and venous sinuses central nervous system (n = 15, 21%). The most common causes of thrombosis were: congenital thrombophilia (n = 27, 39%), infection (n = 15, 21%), surgery (n = 14, 20%), thrombocythemia was found in 2 (3%) patients. 2 patients had hyperhomocysteinemia. 6 (8%) patients had no underlying cause thrombosis. The patients with congenital thrombophilia (n = 27, 39%) had the following defects: protein S deficiency in 7 (26%), protein C deficiency in 4 (15%), antithrombin deficiency in 7 (26%), prothrombin gene mutation in 3 patients (11%), and mutation of the factor V Leiden in 6 (22%) patients. 8 patients with thrombophilia performed an additional risk factor for thrombosis.
Conclusions.
1. The most common location of thrombosis in children are deep veins of the limbs.
2. The most common causes of thrombosis in this age group are: inherited thrombophilia, infection and surgery.
3. In all paediatric patients with thrombosis diagnostic tests in the direction of congenital thrombophilia are indicated.
WSTĘP
Zmiany zakrzepowo-zatorowe występują coraz częściej jako powikłanie intensywnego leczenia u niemowląt i dzieci. Podobnie do zmian zakrzepowo-zatorowych u osób dorosłych, epizody żylnej choroby zakrzepowo--zatorowej (ŻChZZ) mogą zakończyć się zgonem lub spowodować poważne długoterminowe komplikacje, w tym zespół pozakrzepowy. Właściwe rozpoznanie, a także optymalne leczenie ŻChZZ u dzieci są niezwykle ważne, aby uniknąć ciężkich powikłań (1-4).
Chociaż częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie dzieciństwa jest znacznie niższa niż u dorosłych, ŻChZZ jest coraz częściej postrzegana w populacji pediatrycznej jako powikłanie ulepszonych strategii leczenia wcześniej śmiertelnych chorób dziecięcych (2, 3).
Triada Virchowa (zastój krwi, uszkodzenie śródbłonka oraz nadkrzepliwość) to podstawowy proces patologiczny leżący u podstaw ŻChZZ. U dorosłych są znane czynniki ryzyka mogące wywołać jeden lub więcej warunków triady Virchowa. Są to: długotrwałe unieruchomienie, obecność cewnika w żyle centralnej, zabieg chirurgiczny, uraz, ciąża i połóg, leczenie doustnymi lekami antykoncepcyjnymi, hormonalna terapia zastępcza, obecność przeciwciał antyfosfolipidowych oraz odziedziczone zaburzenia krzepnięcia (2-4).
Patofizjologia ŻChZZ u dzieci jest podobna, ale udział poszczególnych czynników różni się w grupach wiekowych.
Kilka czynników może chronić dzieci przed ŻChZZ, przyczyniając się do jej niskiej częstości występowania przez całe dzieciństwo.
Stężenia wszystkich czynników zależnych od witaminy K, prawie wszystkich czynników kontaktowych oraz zdolność do generowania trombiny są niższe u dzieci niż u dorosłych (5-7). Zdolność do hamowania trombiny jest zwiększona przez całe dzieciństwo z powodu wyższego stężenia alfa-2-makroglobuliny, która jest inhibitorem trombiny. Podwyższone stężenie alfa-2-makroglobuliny w odpowiedzi na niski poziom antytrombiny obserwowany jest w pierwszych sześciu miesiącach życia u dzieci z niewydolnością oddechową, martwiczym zapaleniem jelit, posocznicą czy zespołem wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.
U dzieci rzadziej występują choroby doprowadzające do uszkodzenia śródbłonka naczyniowego (np. cukrzyca, dyslipidemie, nadciśnienie tętnicze).
Dzieci są rzadziej narażone na nabyte prozakrzepowe czynniki ryzyka, którymi są doustne środki antykoncepcyjne, hormonalna terapia zastępcza, ciąża i połóg, palenie tytoniu oraz zabiegi ortopedyczne (1-4).
Epidemiologia zakrzepicy u dzieci
Częstość występowania ŻChZZ u dzieci nie jest dokładnie znana, ponieważ istnieje tylko kilka prospektywnych badań dotyczących tego tematu (1, 2). W pierwszej analizie danych rejestru kanadyjskiego, częstość występowania udokumentowanych VTE w układzie żylnym górnej lub dolnej kończyny wynosiła 5,3/10 000 hospitalizacji lub 0,07/10 000 dzieci w wieku 1 miesiąc-18 lat, ze szczytem występowania u dzieci młodszych niż 1 rok. Śmiertelność wynosiła 2,2% (1). Czynniki predysponujące do zakrzepicy zostały zidentyfikowane u 96% dzieci.
Roczna zapadalność na ŻChZZ u dzieci w Stanach Zjednoczonych, obliczona na podstawie danych z Narodowej Bazy Wypisów ze Szpitala w latach 1979-2001, wynosiła 0,49/10 000 dzieci rocznie (8). Rozpoznawalność zakrzepicy była większa u dzieci w wieku poniżej 2 lat i powyżej 15 lat w porównaniu do tych między 2 a 14 rokiem życia (1,05; 1,14 i 0,24/10 000 dzieci rocznie). U nastolatków, ale nie u młodszych dzieci, zapadalność była większa u dziewcząt niż u chłopców (1,49 w porównaniu do 0,81/10 000 dzieci rocznie) (8).
Wieloośrodkowe badania wykonane w Stanach Zjednoczonych wykazały znaczny wzrost zapadalności na ŻChZZ z 34/10 000 dzieci w 2001 roku do 58/10 000 dzieci w 2007 roku (4). Stanowi to 70% wzrost w rozpoznawalności ŻChZZ w siedmioletnim okresie badania. Na podstawie wyników badania nie było możliwe określenie, czy wzrost ten spowodowany był prawdziwym wzrostem częstości ŻChZZ, czy wzrostem wykrywalności ŻChZZ wcześniej nierozpoznawanej. W Holandii częstość występowania ŻChZZ u dzieci w wieku ≤ 18 lat została oszacowana na 0,14/10 000 dzieci, przy czym w 35% przypadków nie obserwowano żadnych bezobjawowych. U 98% dzieci z ŻChZZ co najmniej jeden czynnik ryzyka był obecny (8). Podobnie do kanadyjskich danych, ŻChZZ była związana z obecnością cewnika w żyle centralnej u 1/3 chorych dzieci. Badanie z Danii oceniło zapadalność 20,9/10 000 dzieci rocznie. 41% badanych miało wrodzoną trombofilię, a 8% – cewnik w żyle centralnej. Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest ważnym czynnikiem ryzyka ŻChZZ wśród nastolatków (80% dziewcząt z ŻChZZ stosujących doustne środki antykoncepcyjne w porównaniu z 27% w populacji ogólnej) (5).
Wrodzona trombofilia
Chociaż wiele badań z udziałem dorosłych wykazało silny związek między wrodzoną trombofilią i zakrzepicą, wpływ tych zaburzeń na rozwój ŻChZZ u dzieci pozostaje słabo zdefiniowany (2, 6). U dzieci z ŻChZZ występowanie dziedzicznych zaburzeń prozakrzepowych waha się od 10 do 59%. Należą do nich: niedobór antytrombiny, białka C i S, obecność mutacji genu czynnika V typu Leiden, mutacja genu protrombiny wariant G20210A lub mutacja genu TT677 reduktazy metylenoterahydrofolianu. Badania przeprowadzane u dzieci są wykonywane na małych grupach ze względu na rzadkie występowanie zakrzepicy w tym wieku (6, 7).
Inne czynniki ryzyka zakrzepicy u dzieci
Do pozostałych czynników, które mogą powodować zakrzepicę u dzieci, należą:
– zakażenia,
– wrodzone wady serca,
– urazy,
– zespół nerczycowy,
– toczeń rumieniowaty układowy,
– nowotwory, przede wszystkim ostra białaczka limfoblastyczna (8).
U dzieci, u których ŻChZZ spowodowana została obecnością cewnika centralnego lub chorobą możliwą do wyleczenia, nawrót zakrzepicy jest rzadkością w przypadku, gdy przyczyna zostanie usunięta (6-8).
Objawy kliniczne ŻChZZ u dzieci różnią się w zależności zarówno od lokalizacji, jak i wielkości skrzepliny. ŻChZZ u dzieci związana z cewnikiem centralnym (CVL) lokalizuje się w górnej części układu żylnego. VTE niezwiązana z cewnikiem centralnym może wystąpić w każdym układzie żylnym, ale najczęściej występuje w układzie żył kończyn dolnych, zwłaszcza w żyłach biodrowych, udowych i podkolanowej. ŻChZZ może również rozwijać się w żyłach poszczególnych narządów, w tym płuc, wątroby i nerek (2, 3, 9, 10). ŻChZZ związana z CVL jest zwykle bezobjawowa lub objawia się przewlekle wielokrotnymi utratami drożności CVL oraz widocznym krążeniem obocznym w skórze klatki piersiowej, pleców, szyi i twarzy. Objawowa ŻChZZ manifestuje się ostro obrzękiem i przebarwieniami powiązanej z CVL kończyny, obrzękiem twarzy, zatorowością płucną, chylothorax i/lub zespołem żyły głównej górnej, który charakteryzuje się dusznością, zaczerwienieniem twarzy, rozszerzonymi żyłami szyi i poszerzeniem śródpiersia w RTG klatki piersiowej (9, 10).
Zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych objawia się bólem zajętej kończyny, bólem pachwiny lub brzucha, obrzękiem i czerwonawym lub fioletowym zabarwieniem skóry.
Zator tętnicy płucnej (PE) jest rzadko rozpoznawany u dzieci. Podobnie jak u dorosłych, PE może objawiać się zapaleniem opłucnej, bólem w klatce piersiowej, przyspieszeniem oddechu, kaszlem, tachykardią, ostrą dusznością, nagłym zgonem. Istnieją jedynie ograniczone dane na temat częstości występowania, czynników ryzyka i klinicznych cech PE u dzieci (2, 3, 5).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. David M, Manco-Johnson M, Andrew M: Diagnosis and treatment of venous thromboembolism in children and adolescents. On behalf of the Subcommittee on Perinatal Haemostasis of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Thromb Haemost 1995; 74: 791.
2. Andrew M, Monagle P, Brooker LA: Thromboembolic complications during infancy and childhood. B.C. Dekker Inc., Hamilton, Ontario 2000.
3. Chalmers E, Ganesen V, Liesner R et al.: Guideline on the investigation, management and prevention of venous thrombosis in children. Br J Haematol 2011; 154: 196.
4. Male C, Chait P, Ginsberg JS et al.: Comparison of venography and ultrasound for the diagnosis of asymptomatic deep vein thrombosis in the upper body in children: results of the PARKAA study. Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with ALL treated with Asparaginase. Thromb Haemost 2002; 87: 593.
5. Tuckuviene R, Christensen AL, Helgestad J et al.: Pediatric venous and arterial noncerebral thromboembolism in Denmark: a nationwide population-based study. J Pediatr 2011; 159: 663.
6. Martinelli I, Mannucci PM, De Stefano V et al.: Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families. Blood 1998; 92: 2353.
7. Revel-Vilk S, Sharathkumar A, Massicotte P et al.: Natural history of arterial and venous thrombosis in children treated with low molecular weight heparin: a longitudinal study by ultrasound. J Thromb Haemost 2004; 2: 42.
8. Andrew M: Developmental hemostasis: relevance to thromboembolic complications in pediatric patients. Thromb Haemost 1995; 74: 415.
9. Yang JY, Williams S, Brandão LR, Chan AK: Neonatal and childhood right atrial thrombosis: recognition and a risk-stratified treatment approach. Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21: 301.
10. Roy M, Turner-Gomes S, Gill G et al.: Accuracy of Doppler echocardiography for the diagnosis of thrombosis associated with umbilical venous catheters. J Pediatr 2002; 140: 131.
11. Andrew ME, Monagle P, de Veber G, Chan AK: Thromboembolic disease and antithrombotic therapy in newborns. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2001: 358.
12. Lau KK, Stoffman JM, Williams S et al.: Neonatal renal vein thrombosis: review of the English-language literature between 1992 and 2006. Pediatrics 2007; 120: e1278.
13. Messinger Y, Sheaffer JW, Mrozek J et al.: Renal outcome of neonatal renal venous thrombosis: review of 28 patients and effectiveness of fibrinolytics and heparin in 10 patients. Pediatrics 2006; 118: e1478.
14. Monagle P, Chalmers E, Chan A et al.: Antithrombotic therapy in neonates and children: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 887S.
15. Samama MM, Gerotziafas GT: Comparative pharmacokinetics of LMWHs. Semin Thromb Hemost 2000; 26 (suppl. 1): 31.
16. Price VE, Ledingham DL, Krümpel A, Chan AK: Diagnosis and management of neonatal purpura fulminans. Semin Fetal Neonatal Med 2011; 16: 318.
17. Seligsohn U, Berger A, Abend M et al.: Homozygous protein C deficiency manifested by massive venous thrombosis in the newborn. N Engl J Med 1984; 310: 559.
18. Marciniak E, Wilson HD, Marlar RA: Neonatal purpura fulminans: a genetic disorder related to the absence of protein C in blood. Blood 1985; 65: 15.
19. Peters C, Casella JF, Marlar RA et al.: Homozygous protein C deficiency: observations on the nature of the molecular abnormality and the effectiveness of warfarin therapy. Pediatrics 1988; 81: 272.
20. Thornton MJ, Ryan R, Varghese JC et al.: A three-dimensional gadolinium-enhanced MR venography technique for imaging central veins. AJR Am J Roentgenol 1999; 173: 999.
21. Shinde TS, Lee VS, Rofsky NM et al.: Three-dimensional gadolinium-enhanced MR venographic evaluation of patency of central veins in the thorax: initial experience. Radiology 1999; 213: 555.
