Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Medycyna 8/1999
Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Ewa Bączyk, Jacek Łuczak
Leczenie bólów o niskiej wrażliwości na opioidy/morfinę
Treatment of pains poorly responding to opioids/morphine
z Kliniki Opieki Paliatywnej przy Katedrze Onkologii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jacek Łuczak
Farmakoterapia prowadzona zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia pozwala na opanowanie bólu u ok. 85-90% chorych. U pozostałych, i to zarówno z bólem neuropatycznym (chociaż znacznie częściej), jak i receptorowym (zwłaszcza incydentalnym), ból ten nie ustępuje pomimo stosowania coraz wyższych dawek opioidu (najczęściej morfiny), przy których pojawiają się objawy uboczne nie poddające się leczeniu, takie jak senność, splątanie, uporczywe wymioty. Mówimy wówczas o tzw. bólu o niskiej wrażliwości na opioidy/morfinę, bólu trudno poddającym się terapii opioidami, bólu opornym na opioidy/morfinę lub bólu trudnym (ang. intractable pain) (terminy równoznaczne) (4, 8).
Przykłady najczęściej spotykane stanowią: niektóre bóle neuropatyczne, bóle incydentalne – kostne i z ucisku na korzenie nerwowe, nasilające się przy ruchu w przebiegu przerzutów do kręgów, oraz: bolesne kurcze odbytu (tenesmus).
Wśród przyczyn obniżonej skuteczności morfiny wymienia się następujące zjawiska:
zmniejszenie liczby receptorów opioidowych (produkowanych głównie w ciałach komórek zwojów rdzeniowych) po przerwaniu ciągłości nerwu,
wytworzenie stanu sensytyzacji ośrodkowej, indukowanej przez pobudzenie kompleksu receptora NMDA dla pobudzających aminokwasów,
zmianę allosteryczną struktury receptora ? w wyniku połączenia cholecystokininy (uwalnianej z zakończeń nerwowych po zadziałaniu bodźca nocyceptywnego) z receptorem CCKb zlokalizowanym pre- i postsynaptycznie w sąsiedztwie receptorów opioidowych,
kumulację morfino-3-glukuronianu (6, 9),
– szybko postępującą tolerancję na opioidy (1).
W badaniach własnych porównujących poziomy morfiny i jej metabolitów u chorych z bólem trudnym do uśmierzenia i w grupie kontrolnej stwierdzono porównywalne wartości wskaźników M3G/M – 19,3 i 20,3, przy szerokim zakresie wartości odpowiednio: od 1,0 (wartość niższa niż w grupie kontrolnej!) do 86,3 oraz od 4,3 do 60,1 (wartość bardzo wysoka, przekraczająca częstokroć wskaźnik u pacjentów z bólem o niskiej wrażliwości na opioidy). Takie zróżnicowanie wartości jest zgodne z danymi z literatury (5, 7). Należy zatem przypuszczać, że nie tylko wyższe wartości neurotoksycznego metabolitu morfiny, ale również szereg innych czynników, takich jak np. zmieniona przepuszczalność bariery krew-mózg i większa penetracja metabolitu o hydrofilnej cząsteczce w okolice receptorów, mają wpływ na równowagę między pożądanym działaniem przeciwbólowym morfiny a objawami ubocznymi, szczególnie przykrymi dla pacjenta w ciężkim stanie ogólnym w przebiegu choroby nowotworowej.
Niska skuteczność rutynowej farmakoterapii w przypadku bólów „opornych” na opioidy zmusza do poszukiwania alternatywnych sposobów postępowania, do których należy zaliczyć zamianę morfiny na alternatywny silny opioid, zwłaszcza o odmiennym powinowactwie do receptorów opioidowych (p. wyżej), podawanie opioidów dożylnie w systemie PCA (p. wyżej), analgezję zewnątrzoponową, podpajęczynówkową, wreszcie zastosowanie ketaminy od dawek subanestetycznych.
Analgezja zewnątrzoponowa i podpajęczynówkowa mają na celu z jednej strony zmniejszenie dawki morfiny, co wspólnie z faktem ominięcia efektu I przejścia przez wątrobę, decyduje o niższym poziomie metabolitów morfiny i w związku z tym mniejszym ryzyku wystąpienia działań ubocznych, z drugiej – wykorzystanie działania leku miejscowo znieczulającego (bupiwakainy), który dołącza się do opioidu. W zastosowaniu ketaminy – antagonisty kompleksu receptora NMDA, który odgrywa kluczową rolę w rozwoju centralnej sensytyzacji, upatruje się szansę na „przełamanie” zjawiska „oporności” i tolerancji na opioidy.
Wskazanie do podania zewnątrzoponowego morfiny łącznie z bupiwakainą stanowią bóle kostne nasilające się przy ruchu (przerzuty do kości, złamania patologiczne), trudne do uśmierzenia pomimo leczenia skojarzonego silnym opioidem z adjuwantami analgetycznymi (3). W wielu ośrodkach leczenia bólu zewnątrzoponowe podawanie morfiny stanowi alternatywę leczenia doustnego u chorych, u których zadowalający efekt przeciwbólowy uzyskuje się po zastosowaniu wyższych dawek morfiny, przy których u chorych tych dochodzi do wystąpienia nasilonej senności lub wymiotów. Zewnątrzoponowo podaje się początkowo 1/10 dotychczasowej dawki doustnej morfiny.
Ketaminę – lek dostępny w postaci preparatów przeznaczonych do iniekcji (Ketalar, Calypsol), podaje się doustnie lub podskórnie (w bolusach lub ciągłej infuzji), sporadycznie doodbytniczo, łącznie z midazolamem (zapobiega przykrym snom i halucynacjom, które mogą wystąpić w następstwie stosowania ketaminy). Terapię poprzedza się podaniem dawki testowej (doustnie – 5 mg, podskórnie – 2,5 mg lub dożylnie – 1-2 mg). Po stwierdzeniu dobrej tolerancji leku właściwe leczenie rozpoczyna się od 0,2-0,4 mg/kg (tzw. dawki subdysocjacyjne) co 4 godziny. Po uzyskaniu korzystnego efektu przeciwbólowego ketaminę podaje się długotrwale, we wzrastających dawkach (2). Skuteczność takiego postępowania sięga 60-70%, co stanowi bardzo wysoki odsetek zważywszy, że lek stosuje się w grupie osób z bólem o niskiej wrażliwości na morfinę.
W oparciu o poznane aspekty farmakodynamiki ketaminy oraz dotychczasowe obserwacje kliniczne w leczeniu bólu nowotworowego trudno poddającego się terapii opioidowej, możliwe jest sformułowanie następujących wskazań do dołączenia subanestetycznych dawek ketaminy przy braku zadowalającej analgezji przy zastosowaniu morfiny w skojarzeniu z adjuwantami analgetycznymi:
– zespoły bólowe z towarzyszącą allodynią, hyperalgezją, hiperpatią i przedłużoną odpowiedzią bólową,
– ból neuropatyczny,
– ból w zespole kompresji rdzenia,
– bolesne kurcze odbytu i pęcherza moczowego,
– częste występowanie bólu przebijającego i incydentalnego.
Podawanie ketaminy nawet w małych dawkach (10, a nawet 20-krotnie mniejszych od tych, które wywołują anestezję) może przywracać wrażliwość na działanie przeciwbólowe, ale również objawy uboczne morfiny. Z uwagi na możliwość wystąpienia depresji oddechowej (odwrócenie tolerancji na depresyjne działania morfiny na ośrodek oddechowy) u pacjentów leczonych morfiną, po dołączeniu ketaminy, postępowanie to wymaga wdrożenia w warunkach szpitalnych przy współudziale anestezjologa1.
1 Lekiem skutecznie odwracającym depresję oddechową, która może wystąpić u pacjentów leczonych przewlekle morfiną, po podaniu ketaminy, jest nalokson.

Mimo że ketamina obciążona jest ryzykiem wystąpienia szeregu działań ubocznych (senność, przykre, przerażające sny, halucynacje), jej pozycja w leczeniu bólu trudnego pozostaje niepodważalna, ponieważ inne znane blokery receptora NMDA cechuje porównywalny lub wyższy profil działań ubocznych. Warto jednak w tym miejscu wspomnieć o wstępnych wynikach badań, które wykazały obniżenie zapotrzebowania na opioidy po zastosowaniu dożylnych wlewów magnezu, pełniącego rolę fizjologicznego blokera kanału jonowego wchodzącego w skład kompleksu receptora NMDA.
Z innych prowadzonych równolegle sposobów zwalczania bólu należy wymienić paliatywne zabiegi chirurgiczne (np. zespolenie odłamów kostnych). Mało skuteczne i obarczone ryzykiem powikłań neurolizy i kordotomie, znajdują zastosowanie w wyjątkowych sytuacjach.
W wyjątkowych sytuacjach bardzo silnego bólu będącego przyczyną wielkiego cierpienia pacjenta, opornego na wszystkie dostępne sposoby leczenia, należy rozważyć (za zgodą pacjenta i jego rodziny) zastosowanie kontrolowanej sedacji. Polega ona na podaniu (obok analgetyków już stosowanych) midazolamu w ciągłym wlewie podskórnym lub dożylnym, w dawkach wywołujących uspokojenie, a nawet sen.
Mimo znacznych postępów w zakresie diagnostyki i farmakoterapii bólów nowotworowych, ciągle jeszcze wielu chorych w naszym kraju narażonych jest na niepotrzebne cierpienia. Od umiejętności lekarzy opiekujących się chorym w szpitalu lub domu oraz współpracych z rodziną zależy, czy ten niepokojący, niepotrzebny ból uda się uśmierzyć.
Piśmiennictwo
1. Collin E. et al.: Is disease progression the major factor in morphine tolerance in cancer pain treatment? Pain 1993, 55:319-326. 2. Łuczak J. et al.: The Role of Ketamine, an NMDA Receptor Antagonist in the Management of Pain. Prog Palliative Care 1995, 3:4, 127-134. 3. Mercadante S.: Problems of long-term spinal opioid treatment in advanced cancer patients. Pain 79, 1999, 1-13. 4. Mercadante S.: Predictive factors and opioid responsiveness in cancer pain. European Journal of Cancer 1998, Vol. 43, No. 5, 627-631. 5. Mercadante S.: The role of morphine glucuronides in cancer pain. Palliative Medicine 1999, 13:95-104. 6. Morley J.S. et al.: Paradoxical pain. Lancet 1992, 340:1045. 7. Morley J.S. et al.: Paradoxical and other pain uncontrolled by morphine. Progress in Pain Research and Management. Vol. 2. International Association for the Study of Pain Press, Seattle 1994, 621-632. 8. Portenoy R.K. et al.: The nature of opioid responsiveness and its implications for nuuropathic pain: new hypotheses derived from studies of opioid infusions. Pain 43, 1990, 273-286. 9. Stillman M.J. et al.: Paradoxical pain following high-dose spinal morphine. Pain 1987, (suppl 4): S389.
Nowa Medycyna 8/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna