Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 11/2000
Wiesława Pawluczuk
Bielactwo nabyte – współczesne poglądy na etiopatogenezę i możliwości leczenia
Vitiligo: contemporary views on etiopathology and possibilities of treatment
z Wojewódzkiej Przychodni Skórno-Wenerologicznej w Lublinie
Kierownik: dr n. med. Bogusław Wach
Streszczenie
Summary
Acquired vitiligo is an evident cosmetic handicap and has thus a significant effect on the mental attitude of these patients. The disease is associated with systemic manifestations, it may coexist with autoimmune diseases. There are many methods for its treatment discussed in the paper.
Bielactwo nabyte jest chorobą skóry, która klinicznie objawia się plamami odbarwieniowymi. Stanowi ona istotny defekt kosmetyczny, szczególnie jeśli dotyczy odsłoniętych części ciała. Ponieważ wygląd ma ogromny wpływ na cechy osobowe jednostki, bielactwo może mieć znaczny wpływ na psychikę i kształtowanie się osobowości. Pacjentom towarzyszą często stres, poczucie dyskryminacji i niska samoocena. Ponad 1/4 uważa, że choroba zaburza ich życie seksualne, u samotnych, nieśmiałych mężczyzn nasila problemy adaptacyjne. Problemy psychologiczne, szczególnie silne, mogą być u osób rasy ciemnej lub łatwo opalających się, ze względu na duży kontrast między skórą zdrową i chorą. Często choroba niesie ze sobą piętno społeczne.
Bielactwo jest chorobą znaną od bardzo dawna. Pierwszy opis tej choroby można znaleźć w starym indyjskim podręczniku medycznym „Atharra Verda” z roku 1400 p.n.e. Bielactwo i trąd opisywane były w Starym Testamencie jako odmiany tej samej choroby, pozostawiającej stałe stygmaty. Opisy białych plam na skórze znajdują się również w Biblii, Koranie i literaturze buddyjskiej.
Nazwę vitiligo wprowadził w drugim stuleciu n.e. Celsus i pochodzi ona od łacińskiego słowa vitelius oznaczającego białą łatę u cielaka lub od słowa vitium oznaczającego ubytek.
Od dawna również z bielactwem łączy się brak społecznej akceptacji dla chorych. Według świętej księgi buddyzmu z lat 624-544 p.n.e. osoba cierpiąca na bielactwo nie mogła być wyświęcona, a w hinduskim rękopisie z 200 roku p.n.e. znajdujemy informację, że osoby chore na „rozszerzające się zbielenie” były pozbawione społecznego szacunku.
W Indiach ten społeczny ostracyzm trwa do dzisiaj i często osoby chore na vitiligo nie mogą znaleźć sobie życiowego partnera oraz mają problemy ze znalezieniem pracy.
Bielactwo jest chorobą, która dotyczy melanocytów. W przebiegu vitiligo występuje ich selektywne niszczenie lub brak funkcji melanocytów, ujawniające się odbarwieniem skóry.
Melanocyty powstają w dwóch pierwszych miesiącach życia płodowego z melanoblastów, migrujących z cewy nerwowej. Melanocyty skóry, błony śluzowej jamy ustnej i błony naczyniowej oka (jagodówka) powstają z części ogonowej grzebienia nerwowego, natomiast melanocyty opony miękkiej z części głowowej. Liczba melanocytów przypadająca na jednostkę powierzchni skóry nie różni się u różnych ras, a różnice w zabarwieniu skóry zależą od ilości produkowanej przez melanocyty melaniny. Melanocyty stanowią około 3% komórek naskórka.
Najlepszym sposobem uwidocznienia melanocytów w naskórku jest reakcja L-dopa. Reakcja ta wskazuje na aktywność tyrozynazy. Enzym ten bierze udział w reakcji konwersji tyrozyny do L-dopa. Z L-dopa powstaje dopachinon, który w wyniku oksydacji ulega przekształceniu do melaniny.
Obecność ziaren melaniny można wykazać również barwieniem solami srebra, ale metoda ta nie informuje o aktywności tyrozynazy.
Występują dwa rodzaje melaniny: eumelanina – barwnik czarny i feomelanina – barwnik czerwony.
Główna rola melaniny to: fotoprotekcja, termoregulacja, funkcja estetyczna, hamowanie syntezy witaminy D3, rola w przemianie hormonów tarczycy. Melanocyt jest komórką, która posiada dwie lub więcej wypustek, w których znajduje się zmienna ilość melanosomów tj. ziarnistości zawierających melaninę. Wypustki melanocytów przekazują barwnik keratynocytom.
Na melanogezę wpływa wiele czynników. Wpływ pobudzający mają: promienie UV i stany zapalne, poprzez zmniejszenie ilości grup sulfhydrylowych, będących inhibitorem melanogenezy; metale (miedź, żelazo, srebro, złoto); hormony: MSH, hormony tarczycy, hormony płciowe – głównie estrogeny. Hamująco działają hormony kory nadnerczy, witaminy – głównie kwas askorbinowy.
Bielactwo rozpoczyna się zwykle w dzieciństwie lub wczesnej młodości. Około połowa chorych zaczyna chorować przed 20 r. życia, a wraz z wiekiem zachorowalność maleje. Bielactwo jest chorobą, która dotyczy 0,5% populacji. Częstość występowania kształtuje się następująco w różnych miejscach świata: USA – 1%, Dania – 0,38%, Surat w Indiach – 1,13%, Kalkuta – 0,46%.
Na podstawie badań wykazano częstsze występowanie bielactwa u kobiet, ale jest to prawdopodobnie związane z tym, że kobiety częściej niż mężczyźni szukają pomocy lekarskiej w związku z problemami kosmetycznymi dotyczącymi skóry.
Vitiligo charakteryzuje się występowaniem na skórze licznych odbarwionych plam, różnego kształtu i wielkości, które nie wykazują objawów zapalnych ani zaniku.
Zmiany chorobowe mogą występować na skórze całego ciała, często dotyczą łokci, kolan, nadgarstków, grzbietów rąk i palców. Często plamy bielacze występują w okolicach otworów naturalnych ciała: ust, nosa, oczu, w okolicy sutków, pępka, narządów moczowo-płciowych, dotyczyć mogą błon śluzowych i skóry owłosionej głowy, w obrębie której włosy początkowo zachowują swój kolor, a w dłużej utrzymujących się zmianach stają się siwe.
Choroba zaczyna się często pojawieniem pojedynczej, ostro odgraniczonej plamy barwy wapienno-białej.
W 5 do 36,5% przypadków można obserwować występowanie objawu Koebnera, głównie w miejscach urazu np. otarcia, blizny chirurgicznej, po radioterapii, ustępującej łuszczycy, wyprysku lub po silnym oparzeniu słonecznym. U 7,5 do 21% chorych plamom bielaczym towarzyszy halo naevus (znamię Suttona). Bardzo rzadko obserwuje się zezłośliwienie w obrębie zmian chorobowych, co świadczy o tym, że mimo braku melaniny inne mechanizmy fotoprotekcyjne w skórze objętej bielactwem są prawidłowe.
Często początek choroby pacjenci kojarzą z emocjonalnym lub fizycznym stresem. Rzadko wystąpienie plam bielaczych łączy się z doustnym leczeniem chlorochiną lub klofazyminą.
Obraz histopatologiczny bielactwa
W wycinkach z odbarwionej skóry nie stwierdza się melanocytów zarówno barwieniem srebrnym, przy pomocy testu L-dopa jak i przeciwciałami monoklonalnymi i poliklonalnymi skierowanymi przeciwko antygenom melanocytów. Zachowane melanocyty na obrzeżu zmian mają cechy zwyrodnienia wodniczkowego cytoplazmy, stwierdza się piknotyczne jądra, agregację melanosomów oraz zwyrodnienie tłuszczowe. Wzrost melanocytów jest nieprawidłowy i często obumierają one przedwcześnie. W innych badaniach wykazano w melanocytach pochodzących z otoczenia plam bielaczych niszczenie szorstkiej siateczki endoplazmatycznej.
W niektórych badaniach wykazano w wycinkach z granicy zmienionej i zdrowej skóry naciek zapalny w skórze właściwej i wokół naczyń. W mikroskopie elektronowym w skórze z obrzeża odbarwień stwierdzono wakuolizację warstwy podstawnej i nagromadzenie ziarnistości zewnątrzkomórkowych, zmiany te były intensywniejsze w przypadkach szybko postępującej choroby.
Badania dotyczące ilości komórek Langerhansa w bielactwie nie są jednolite. Wykazano prawidłową ilość komórek Langerhansa w obrębie zmian bielaczych przy zastosowaniu barwienia złotem, oraz zastosowaniu trójfosfatazy adenozyny i barwienia Dopa. Natomiast w mikroskopie elektronowym przy użyciu trójfosfatazy adenozyny i jodku osmu wykazano zwiększoną liczbę komórek Langerhansa w porównaniu do skóry zdrowej i grupy kontrolnej. Warstwa rogowa w obrębie zmian jest zwykle pogrubiała, co chroni skórę przed uszkadzającym działaniem UV w miejscach pozbawionych barwnika.
Klasyfikacje Vitiligo
Znane są różne klasyfikacje tej jednostki chorobowej.
Ortonne i Bose w 1983 roku wyodrębnili odmiany: ograniczoną, uogólnioną i całkowitą. W odmianie ograniczonej bielactwa wyróżnili: postać ograniczoną (1 lub 2 plamy bielacze), postać segmentową i dotyczącą wyłącznie błon śluzowych. Odmianę uogólnioną autorzy dzielą na postać, w której zmiany chorobowe zlokalizowane są na twarzy lub dystalnych częściach kończyn, na bielactwo zwykłe czyli rozproszone plamy symetrycznie ułożone na skórze całego ciała oraz postać mieszaną. Odmianę całkowitą rozpoznają gdy depigmentacja dotyczy ponad 80% powierzchni skóry.
Koga M. i Tango T. wyodrębnili dwa typy bielactwa: A i B. Typ A o podłożu autoimmunologicznym, z symetrycznym układem zmian, występującym objawem Koebnera, i znamionami Suttona, jest częstszy u dzieci i odpowiada na leczenie sterydami. Typ B jest rzadszy, występuje u ludzi młodych, związany jest z dysfunkcją układu nerwowego sympatycznego, ma wyraźnie segmentowy, niesymetryczny układ zmian, szybko szerzy się i stosowanie kortykosteroidów nie daje poprawy.
Inna klasyfikacja bielactwa nabytego według Thiersa i Dobsona wyróżnia następujące postacie:
– bielactwo uogólnione,
– bielactwo dotyczące twarzy i kończyn,
– bielactwo segmentowe,
– bielactwo z nagłym początkiem i szybko uogólniające się,
– bielactwo nabyte całkowite,
– siwizna – całkowite siwienie włosów stwierdzone poniżej 30 roku życia,
– bielactwo manifestujące się rąbkiem odbarwienia wokół znamienia lub wokół czerniaka,
– bielactwo pochodzenia chemicznego – odbarwienia spowodowane przez chemiczne substancje melanocytotoksyczne.
Chorobie mogą towarzyszyć objawy układowe. U pacjentów z vitiligo istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia chorób autoimmunologicznych, takich jak: choroby tarczycy (choroba Hashimoto i Graves´a-Basedov´a), choroba Addisona, choroba Addisona-Biermera, cukrzyca typu pierwszego, łysienie plackowate. Przeciwciała skierowane przeciwko różnym narządom, np. przeciwtarczycowe, przeciw komórkom okładzinowym błony śluzowej żołądka i tkance nadnerczy, przeciw mięśniom gładkim, mitochondriom, przeciwciała przeciwjądrowe mogą występować także bez objawów klinicznych.
Czasami zaatakowane są komórki barwnikowe znajdujące się w oku i uchu wewnętrznym. U pacjentów z nawet bardzo nasilonym bielactwem nie zmienia się kolor tęczówki. Jednak w około 40% przypadków występują odbarwienia w obrębie barwnikowego nabłonka naczyniówki. Poza tym u pacjentów z bielactwem częściej występuje zapalenie błony naczyniowej oka, również prawdopodobieństwo zachorowania na bielactwo u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka jest zwiększone.
W błędniku błoniastym ucha wewnętrznego występują również melanocyty. Bielactwo dotyczy wszystkich aktywnych melanocytów, mogą więc w tym schorzeniu występować zaburzenia słuchu. W badanej grupie pacjentów do 40 roku życia, u 16% występował niedosłuch w zakresie od 2-8 kHz, który nie stanowił istotnego zaburzenia. Opisywano przypadki rodzinnego bielactwa z towarzyszącymi wadami słuchu.
Zaburzenia dotyczące innych narządów towarzyszące bielactwu występują w zespole Vogta-Koyanagi-Harada. Na zespół ten składa się oprócz bielactwa: odczyn oponowy, upośledzenie słuchu, szum w uszach i siwienie. Choroba dotyczy kobiet o ciemnym zabarwieniu skóry – Azjatek, Afroamerykanek, Indianek i Hiszpanek, rozwija się w czwartej lub piątek dekadzie życia. Ponieważ oczne i uszne objawy występujące u pacjentów z bielactwem są podobne do tych występujących w zespole Vogta-Koyanagi-Harada, można uważać, że są to dwie kliniczne postacie tej samej choroby. W późnej fazie zespołu Vogta-Koyanagi-Harada występuje aseptyczne zapalenie opon mózgowych, co może być następstwem uszkodzenia melanocytów opony miękkiej.
W związku z częstym rodzinnym występowaniem bielactwa istnieje pogląd co do genetycznego uwarunkowania predyspozycji do tej choroby. Badania epidemiologiczne wykazują, że 1/4-1/3 pacjentów z bielactwem ma w rodzinie osoby z tą chorobą. Na podstawie szerokich badań dotyczących chorych z bielactwem i ich rodzin wykazano, że choroba nie dziedziczy się autosomalnie recesywnie lub dominująco. Mówi się o dziedziczeniu wielogenowym. Wykazano, że bliskie pokrewieństwo zwiększa ryzyko rozwoju bielactwa 4,5-krotnie w porównaniu z grupą kontrolną.
Teorie dotyczące przyczyn bielactwa koncentrują się na trzech różnych mechanizmach: autoimmunologicznym, autocytotoksycznym i neurogennym.
Hipoteza autoimmunologicznego pochodzenia bielactwa zwraca uwagę na dane genetyczne i skojarzenie bielactwa z innymi chorobami autoimmunologicznymi.
Teoria autocytotoksyczna postuluje, że prekursory autocytotoksyczne melaniny występują w melanocytach, powodując śmierć komórki.
Teoria neurogenna wiąże wstępowanie bielactwa segmentowego z neuronami, które zaopatrują melanocyty na danej powierzchni skóry.
Teoria autoimmunologiczna
Podstawą jej są badania, które wykazują związek bielactwa z chorobami autoimmunologicznymi. Pierwsze prace, które donosiły o występowaniu przeciwciał przeciw antygenom powierzchniowym melanocytów u chorych z vitiligo, chorujących jednocześnie na drożdżycę błon śluzowych i skóry nie potwierdziły tej hipotezy, ponieważ te same przeciwciała wykryto u pacjentów z drożdżycą bez bielactwa. W kolejnych badaniach wykryto obecność przeciwciał przeciw melanocytom i zależność między rozległością odbarwień a stężeniem przeciwciał. Inne badania wykazuj ą, że około 80% pacjentów z bielactwem ma przeciwciała skierowane najczęściej przeciwko antygenom tkankowym o masie cząsteczkowej 40 do 45 kd lub swoistym antygenom komórek barwnikowych o masie 65 i 90 kd. U pacjentów zarówno z ograniczonym jak i uogólnionym bielactwem wykryto przeciwciała przeciwtyrozynazowe. Aktywność przeciwciał jest większa w czynnej niż stacjonarnej fazie choroby. U chorych z zespołem Vogta-Koyanagi-Haroda znaleziono w surowicy przeciwciała przeciwmelaninowe i uczulone na melaninę limfocyty. Wykryto również obecność niecytotoksycznych, przeciwkera-tynocytowych przeciwciał wykazujących korelację z aktywnością choroby i rozległością zmian oraz podwyższone miano przeciwciał skierowanych przeciwko benzenom. Aronson i Hashimoto opisali cechujący się dużą czułością i swoistością test immunologiczny z użyciem IgA skierowanych przeciwko komórkom czerniaka, pacjentów z aktywnym bielactwem, natomiast inni stwierdzili u chorych z bielactwem przeciwbarwnikowe IgG 1, 2, i 3. Obserwowano in vitro niszczenie melanocytów w zjawisku cytotoksyczności zależnej od przeciwciał i przy udziale układu dopełniacza i czynników immunoreaktywnych u chorych z aktywnym bielactwem, co wskazuje na bezpośredni mechanizm w jakim dochodzi do rozwoju choroby.
Wyniki badań dotyczących analizy obwodowych limfocytów T znacznie się różnią. Jedne wyniki badań (Soubrian i wsp., D´Amelio i wsp. oraz Al.-Fouzan i wsp.) stwierdzają u pacjentów z utrwalonym bielactwem i ich krewnych pierwszego stopnia wzrost liczby limfocytów T CD4+ oraz podwyższony stosunek CD4+/CD8+. Inni autorzy (Grimes i wsp. oraz Halder i wsp.) wykazują zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ i obniżenie stosunku CD4+/CD8+. Mozzanica i wsp. stwierdzili, że stężenie limfocytów T CD4+/CD8+ zmienia się zależnie od aktywności choroby. U pacjentów z aktywnym bielactwem i bardziej nasilonymi zmianami stwierdzono spadek stężenia zarówno limfocytów T pomocniczych jak i supresorowych. Stosując przeciwciała przeciw limfocytom T stwierdzono w biopsji z obwodowej, aktywnej części odbarwień obniżenie stosunku CD4+/CD8+. Zaman i wsp. stwierdzili u pacjentów z czynnym bielactwem podwyższone stężenie krążących kompleksów immunologicznych oraz czynnika hamującego migrację leukocytów. W tej grupie pacjentów liczba komórek NK i ich cytotoksyczność zależna od limfokin były prawidłowe.
Badania na zwierzętach potwierdzają hipotezę autoimmunologiczną. U psów, kotów i koni chorujących na bielactwo stwierdzono przeciwciała przeciw antygenom powierzchniowym o masie cząsteczkowej 85 kd, występującym na komórkach barwnikowych.
Teoria autocytotoksyczna
Opiera się na przekonaniu, że podwyższona aktywność melanocytów prowadzi do ich samozniszczenia. Badania w mikroskopie elektronowym wycinków z granicy odbarwień i skóry zdrowej, pobranych od pacjentów z szybko postępującym bielactwem wykazują nagromadzenie ziarnistości międzykomórkowych oraz wakuolizację warstwy podstawnej skóry z barwnikiem. Niektóre badania wykazały niewielki naciek z limfocytów przylegający do melanocytów. Teorię cytotoksyczną potwierdzają badania, w których wykazano zwiększoną wrażliwość melanocytów na działanie melanotropiny.
Innym mechanizmem, który może prowadzić do powstania autocytotoksyczności jest hamowanie, zlokalizowanej w błonie melanocytów reduktazy tioredoksyny, usuwającej wolne rodniki. Reduktaza tioredoksyny jest hamowana przez wapń związany w błonie komórkowej, którego stężenie na keratynocytach pacjentów z vitiligo jest większe niż w grupie kontrolnej. Wzrost stężenia wapnia zewnątrzkomórkowego wpływa na wzrost ilości rodników nadtlenkowych, co daje zaburzenia równowagi między procesem utleniania i redukcji tioredoksyny w naskórku, a to z kolei powoduje hamowanie tyrozynazy. Skutkiem tego procesu jest wakuolizacja, a następnie śmierć komórki.
U pacjentów z bielactwem wykazano w obrębie zdrowej i chorej skóry także zmniejszone stężenie katalazy, enzymu redukującego nadtlenki do wody, co mogłoby również prowadzić do śmierci komórki.
Teoria neurogenna
Około 40 lat temu Lerner przedstawił jako pierwszy teorię neurogenną powstawania bielactwa. Opierał się na następujących przesłankach:
– współistnienie bielactwa i uszkodzenia nerwów oraz brak zmian bielaczych w obrębie odnerwionych obszarów skóry,
– występowanie bielactwa o układzie segmentowym,
– zwiększenie potliwości i zwężenie naczyń w miejscach odbarwionych jako efekt wzrostu aktywności układu adrenergicznego,
– odbarwienia w modelu zwierzęcym łączą się z poważnym uszkodzeniem włókien nerwowych.
W innych badaniach wykazano osłabienie zabarwienia tęczówki po sympatektomii u królików o brązowym kolorze oczu. Występował również wzrost aktywności układu cholinergicznego co dawało podwyższenie temperatury ciała, zwiększone pocenie i przedłużony czas krwawienia w miejscu odbarwionym.
W keratynocytach i melanocytach z miejsc odbarwionych stwierdzono zwiększoną aktywność monoaminooksydazy A. Keratynocyty z odbarwionej skóry syntetyzują 4 razy więcej noradrenaliny i 6,5 razy mniej adrenaliny niż komórki kontrolne. W części centralnej i na obrzeżach zmian widoczne są zdegenerowane i regenerujące nerwy autosomalne i pogrubiona błona komórek Schwanna. W skórze zmienionej bielaczo stwierdzono podwyższone stężenie TNF-alfa, ICAM-1 i interferonu gamma. W badaniu in vitro wykazano, że neurotensyna indukuje wytwarzanie TNF-alfa w zmienionych melanocytach 500 razy silniej niż w prawidłowych oraz 50-krotnie silniej niż w poddanych naświetlaniu UVB, co sugeruje kontrolę neurogenną. W bielactwie niezależnie od fazy choroby stwierdzono zwiększone wydalanie z moczem kwasu wanilinowego, metabolitu dopaminy, oraz kwasu wanilinomigdałowego, metabolitu noradrenaliny i adrenaliny.
Na podstawie rozległych badań dotyczących przebiegu, obrazu klinicznego i histopatologicznego bielactwa zauważono, że określony fenotyp może być spowodowany wieloma mechanizmami.
W 1956 roku Jarret i Szabo sformułowali teorię heterogenną. W badanej grupie chorych otrzymali zróżnicowany obraz histopatologiczny zmian skórnych i niejednorodne wyniki leczenia. Potwierdzeniem tej teorii jest zmienny obraz kliniczny bielactwa oraz niezgodność jego przebiegu z modelami zwierzęcymi.
Aby dokonać oceny rozległości zmian bielaczych, szczególnie u pacjentów z I, II i III typem skóry, należy wykonać badanie w lampie Wooda. Również u chorych z czerniakiem należy wykonać badanie w lampie Wooda, ponieważ występujące u nich odbarwienia mogą być zapowiedzią przerzutów.
Bielactwo może współistnieć z innymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak choroby tarczycy, cukrzyca, choroba Addisona-Biermera, dlatego należy u pacjentów z bielactwem oznaczać stężenie tyreotropiny oraz wykonać morfologię krwi z rozmazem, a w wywiadzie uwzględnić pytania o wielomocz, wzmożony apetyt i pragnienie. Wskazane jest również badanie okulistyczne. Lekarz powinien ocenić również kondycję psychiczną pacjenta i jeśli to konieczne skierować na konsultację psychologiczną. W USA działa Narodowa Fundacja Bielactwa, która udziela pacjentom wszelkich informacji na temat choroby i służy szeroko pojętą pomocą.
Leczenie
Istnieje wiele metod leczenia bielactwa, które mają na celu uzyskanie jednolitego zabarwienia skóry. Nie znaleziono jednak leku, który powoduje całkowite wybarwienie w obrębie wszystkich plam bielaczych. Część lekarzy traktuje bielactwo jako defekt kosmetyczny, nie wymagający leczenia. Powinno się jednak podejmować próby leczenia tych chorych, gdyż wielu z nich wykazuje wyraźne zaburzenia psychosocjalne.
W niektórych jednak przypadkach, gdy zmiany obejmują ponad 50-80% powierzchni skóry, lepszy efekt kosmetyczny uzyskuje się odbarwiając skórę dotąd nie objętą procesem chorobowym.
Do metod stosowanych w celu przywrócenia normalnego zabarwienia skóry w bielactwie należą:
– doustna lub miejscowa metoda PUVA i PUVA-sol,
– naświetlania UVB,
– metoda KUVA (kellina + UVA),
– zastosowanie katalaz + UVB,
– zastosowanie maści z calcipotriolem + PUVA lub PUVA-sol,
– kortykosteroidoterapia,
– przeszczepy skórne i naskórkowe,
– dermabrazja,
– mikrotatuaż,
– depigmentacja,
– krioterapia,
– maskowanie kosmetyczne,
– radykalne wycięcie ognisk chorobowych.
Leczenie bielactwa przy zastosowaniu leków uwrażliwiających na światło słoneczne i naświetlań promieniami ultrafioletowymi jest znane od roku 1500 p.n.e. Starożytni Egipcjanie stosowali w leczeniu plam bielaczych zioło jednoroczne Ammi majus, które podawano pacjentom doustnie i miejsca chore wystawiano na działanie promieni słonecznych. Aż do 1967 roku światło słoneczne było uważane, w leczeniu bielactwa za najlepsze źródło promieniowania, w skojarzeniu z doustnym lub zewnętrznym stosowaniem psoralenów. Na podstawie badań stwierdzono, że 8-metoksypsoralen najlepiej reaguje na działanie promieniowania nadfioletowego o długości fali 360 nm. W związku z tym skonstruowano lampę UVA.
Nie jest do końca wyjaśnione w jaki sposób ta metoda pobudza nieaktywne melanocyty, ale prowadzone badania sugerują przypuszczalne mechanizmy jej działania. Psoraleny oddziałują na podwójną spiralę DNA przez pierścienie aromatyczne, wiązania wodorowe, oddziaływania hydrofobowe i siły van der Waalsa. Po ekspozycji na promieniowanie UV łączą się one kowalencyjnie i hamują replikację DNA przez tworzenie kompleksów z tyminą i połączeń krzyżowych między przeciwnymi parami zasad pirymidynowych. W wyniku tego dochodzi do obniżenia syntezy RNA i białek. PUVA wpływa na zwiększenie rozmiaru, a nie na liczbę melanosomów. Koo i Yu stwierdzili, że w hodowli prawidłowych melanocytów, PUVA zwiększa aktywność tyrozynazy, inhibitora replikacji DNA i syntezy białek oraz zmniejsza ekspresję naskórkowego czynnika wzrostu. PUVA sprzyja immunologicznej regulacji procesu repigmentacji poprzez obniżenie aktywności przeciwciał skierowanych przeciwko melanocytom i liczby komórek Langerhansa.
Jarret i Szabo uważają, że w skutecznie leczonych odbarwieniach dochodzi do podwyższonej aktywności melanocytów z silnie dodatnią reakcją DOPA oraz wydłużeniem dendrytów.
W 1959 roku Staricca opisał teorię odmieszkowej repigmentacji. W skórze, w miejscach objętych bielactwem, niszczone są melanocyty opuszki i mieszka włosowego, natomiast nieaktywne komórki części środkowej i dolnej mieszka oraz zewnętrznej pochewki korzenia włosa są prawidłowe. Nieaktywne melanocyty zawierają prekursory białek melanosomów, ale nie mają enzymów niezbędnych w procesie melanogenezy. Komórki z zewnętrznej pochewki korzenia włosa podlegają aktywacji (w rezultacie powstają strukturalne i enzymatyczne białka), proliferacji, dojrzewają, a następnie migrują z mieszka włosowego do naskórka, rozchodząc się odśrodkowo. Te aktywne melanocyty są duże, mają wydłużone dendryty i wykazują silnie dodatnią reakcję DOPA. W procesie migracji melanocytów z dolnej części mieszka włosowego do naskórka ważną rolę odgrywają cytokiny uwalniane przez keratynocyty. Keratynocyty poddane ekspozycji na światło UV wytwarzają interleukinę-1, która ułatwia wiązanie hormonu melanotropowego z keratynocytami pochodzącymi z czerniaka myszy i raka kolczystokomórkowego człowieka. Leukotrien C4 i TGF-alfa uwalniane przez uszkodzone promieniami UV keratynocyty, powodują in vitro migrację melanocytów.
U pacjentów z bielactwem zajmującym nie więcej niż 20% powierzchni ciała, 8-metoksypsoralen można stosować miejscowo. Wady tej metody to możliwość wystąpienia miejscowego podrażnienia i wystąpienie przebarwień na obwodzie, ale ogromną zaletą są rzadziej występujące ogólnoustrojowe objawy niepożądane oraz mniejsza sumaryczna dawka UVA. Warunkiem bezpiecznego stosowania miejscowej metody PUVA jest właściwy dóbr pacjentów zdyscyplinowanych, z wysoką motywacją. W pierwszym etapie leczenia stosuje się na zmienioną chorobowo skórę 0,05% lub 0,1% 8-metoksypsoralen, zależnie od typu skóry pacjenta, na 15 do 30 minut przed naświetlaniem. Następnie leczona powierzchnia jest naświetlana promieniami UVA. Dawką wyjściową UVA jest 0,12 do 0,25 J/cm². W miarę uzyskiwania reakcji rumieniowej zwiększa się dawkę o 0,12 lub 0,25 J/cm² również w zależności od typu skóry. Można zwiększyć stężenie stosowanych miejscowo psoralenów do 0,4%. Celem metody jest dobranie takiej dawki UVA, aby przy maksymalnym stężeniu oksoralenów i dwu- lub trzykrotnych naświetlaniach w ciągu tygodnia wywołać rumień, a nie oparzenie. Bardzo ważna jest ochrona zdrowej skóry i oczu przed działaniem UVA. Bezpośrednio po zabiegu pacjenci powinni zmyć ze skóry psoraleny i stosować okulary i kremy z filtrem przeciwsłonecznym oraz unikać słońca przez pozostałą część dnia.
Doustne stosowanie psoralenów w połączeniu z UVA jest wskazane w przypadku zmian bardzo rozległych, zajmujących powyżej 20% powierzchni skóry lub u osób nie reagujących na leczenie miejscowe. Nie powinno się stosować tej metody u dzieci, które nie ukończyły 12 roku życia. Zazwyczaj podaje się od 0,2 do 0,5 mg 8-metoksypsoralenu (8-MOP) na kg masy ciała, na 1-1,5 godziny przed naświetlaniem. Początkowa dawka światła wynosi od 1 do 2 J/cm². Następnie dawkę UVA zwiększa się o 0,25 J/cm² (typ skóry I i II) lub o 0,5 J/cm² (typ skóry III i IV). Naświetla się dwa lub trzy razy w tygodniu, a dawkę UVA zwiększa się aż do uzyskania rumienia. Chociaż u około 70-80% pacjentów uzyskuje się pobudzenie pigmentacji, to tylko u około 20% dochodzi do całkowitej repigmentacji, natomiast u 30-40% do częściowego ustąpienia zmian. Mając na uwadze te dane należy bardzo dokładnie analizować wskazania do leczenia metodą PUVA. Dobrze reagują na leczenie PUVA pacjenci o ciemnej karnacji, ze zmianami zlokalizowanymi na proksymalnych częściach kończyn i twarzy, lepsze wyniki uzyskiwano u dzieci. Niezadowalające wyniki PUVA-terapii uzyskiwano przy zmianach zlokalizowanych na dystalnych częściach kończyn i wokół otworów naturalnych oraz w bielactwie o układzie segmentowym. Podczas stosowania metody PUVA mogą wystąpić objawy niepożądane takie jak: nudności, zmęczenie, rumień, świąd, przebarwienia, nadmierne rogowacenie, zaćma, powstawanie nowotworów (w tym czerniaka) i przyspieszone starzenie się skóry. Przeciwwskazania do stosowania metody PUVA są następujące: ciąża, karmienie piersią, zaćma, dodatni wywiad w kierunku raka skóry, ekspozycja na arsen, radioterapia, fotodermatozy.
Metodą leczenia tańszą od PUVA jest PUVA sol. Podawany jest wówczas trioksalen (trimetylopsoralen – TMP) na 2 do 4 godzin przed ekspozycją na słońce (najlepiej między godziną 10.00 a 15.00). TMP podaje się w dawce 0,3 mg/kg dwa lub trzy razy w tygodniu, a ekspozycja na słońce początkowo nie może przekraczać 5 minut dla I i II typu skóry lub 10 minut dla III i pozostałych. Czas ekspozycji stopniowo zwiększa się do 2 godzin na podstawie oceny zaczerwienienia i tkliwości skóry. W czasie leczenia PUVA sol wskazane jest noszenie okularów z filtrem przeciwsłonecznym, a przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie okulistyczne.
W leczeniu bielactwa wykorzystuje się również naświetlania UVB. Wykazano w badaniach porównawczych szybszą repigmentację i brak objawów fototoksycznych w stosunku do miejscowej metody PUVA.
W połączeniu z naświetlaniem UVA stosuje się również kellinę. Jest to związek otrzymywany z owoców aminka egipskiego, obecnie również syntetycznie. Stosowana jest w leczeniu dusznicy bolesnej i astmy. Może być stosowana ogólnie i miejscowo. Doustnie podaje się kellinę w dawce 50-100 mg na 2,5 godziny przed naświetlaniem, a miejscowo 2% roztwór z dodatkiem acetonu i alkoholu propylowego. Dawki UVA uzależnia się od typu skóry, naświetlania prowadzi się 3 razy w tygodniu.
Metoda PUVA polega na stosowaniu doustnym fenyloalaniny, prekursora tyrozyny w dawce 50 mg/kg wagi ciała i po 30-45 minutach ekspozycji na UVA. W zależności od typu skóry dawka UVA wynosi od 2-12 J/cm².
Próbowano stosować miejscowo krem zawierający pseudokatalazę w połączeniu z podawanym ogólnie wapniem i naświetlaniem UVB. Obserwowano również repigmentację przy stosowaniu metody PUVA sol i jednoczesnego nakładania na miejsca odbarwione maści z calcipotriolem.
Stosowane w bielactwie kortykosteroidy, zarówno miejscowo jak i ogólnie dają różne efekty. Najczęściej stosuje się je miejscowo, zwłaszcza w początkach choroby i u dzieci poniżej 12 roku życia. U dzieci leczenie miejscowe należy rozpoczynać preparatami o średniej sile działania, u dorosłych bardzo silnymi. Ze względu na konieczność długiego stosowania preparatów sterydowych zmienia się je następnie na słabo działające, aby uniknąć wystąpienia objawów ubocznych takich jak zaniki, rozstępy, teleangiektazje. Niekiedy sterydy podawane są doogniskowo. Uzyskiwano zadowalające efekty lecznicze u części chorych, stosując triamcinolon w dawce 20 mg raz w tygodniu. Przy ogólnym stosowaniu sterydów zaleca się tzw. minipulsy, tj. podawanie betametazonu w dawce 5 mg, przez 2 dni w tygodniu, przez okres miesiąca. Miejscowe leczenie kortykosteroidami łączy się też z naświetleniami UVA. Stosuje się średnio działający steryd raz dziennie i dwa razy w tygodniu naświetlania UVA. Często metoda ta daje dobre efekty w bielactwie ogniskowym.
Metody chirurgiczne mają głównie zastosowanie w bielactwie ogniskowym i segmentowym. W wielu ośrodkach na świecie stosowana jest metoda pobierania naskórka ze zdrowych obszarów skóry chorego i przeszczepiania go na miejsca chorobowo zmienione. Mimo, że stosunkowo często występują reakcje odrzucenia przeszczepu, to wystarczają pojedyncze ogniska zawierające melanocyty do zapoczątkowania repigmentacji.
Bardziej skuteczne są przeszczepy wspomagane PUVA-terapią. Leczenie jest bezpieczne i proste, a repigmentacja szybsza i bardziej jednolita. Skórę zdrową smaruje się roztworem psoralenu i naświetla promieniami UVA w celu stymulacji melanogenezy. Następnie pobiera się naskórek i przeszczepia w miejsca odbarwione. W ciągu 3 miesięcy od przeszczepu uzyskuje się w ten sposób dość jednolitą pigmentację.
Stosowane są również próby leczenia bielactwa autologicznymi melanocytami, które zawiesza się w odpowiednich zawiesinach i wstrzykuje w miejsca pozbawione barwnika. Przeszczepia się także kultury autologicznych melanocytów i keratynocytów, na które uprzednio stosuje się ciekły azot lub dermabrazję.
W obrębie ognisk bielactwa, zlokalizowanych zwłaszcza w obrębie czerwieni wargi, dołów pachowych, łokci i dystalnych części kończyn stosuje się także mikrotatuaże z użyciem tlenku żelaza. Obserwowano jednak zanikanie wstrzykiwanego pigmentu, poza tym istnieje możliwość zakażenia wirusem opryszczki lub wystąpienie objawu Koebnera.
W nasilonym bielactwie, gdy zmiany chorobowe obejmują więcej niż 50-80% powierzchni ciała lub dotyczą skóry twarzy i gdy zawodzą inne metody leczenia, stosuje się depigmentację. Do jej wywołania używany jest eter monobenzylowy hydroksychinonu, który powoduje nieodwracalną destrukcję melanocytów i prowadzi do odbarwień zarówno w miejscu stosowania jak i odległych. Leczenie takie przeprowadza się etapowo, trwa od 6 miesięcy do 2 lat. Po zakończeniu leczenia chory powinien szczególnie unikać ekspozycji na słońce.
Drobne zmiany, szczególnie na twarzy, szyi lub rękach mogą być ukryte za pomocą makijażu lub kosmetyków barwiących skórę. Zaletą wszelkich metod kosmetycznych jest niewielki koszt, łatwość stosowania i brak objawów niepożądanych. Jednak są one często nie do przyjęcia dla pacjentów bardzo aktywnych fizycznie, z rozległymi zmianami i nie przyzwyczajonych do stosowania kosmetyków.
W przypadkach ognisk bardzo małych i pojedynczych stosuje się niekiedy radykalne ich wycięcie chirurgiczne. Również chirurgiczne usunięcie halo naevus stabilizuje czasami aktywność bielactwa.
Istnieją także doniesienia o repigmentacji plam bielaczych pod wpływem krioterapii. Po zastosowaniu 6-7 mrożeń chlorkiem etylu obserwowano częściowe wybarwienie ognisk. Metoda ta ma wiele zalet: jest zabiegiem bezkrwawym, nie jest potrzebne znieczulenie, tkanki otaczające nie ulegają zniszczeniu i może być wykonywana w warunkach ambulatoryjnych.
Piśmiennictwo
1. Baharav E. et al.: Tyrosinase as autoantigen in patients with vitiligo. Clin. Exp. Immunol., 1996, 105:84. 2. Becker S.: Psoralen phototherapeutic agents. JAMA, 1967, 202:120. 3. Chakraborty D.P. et al.: Vitiligo, psoralen, and melanogenesis: some observations and understanding. Pigment Cell Res., 1996, 9:107. 4. Fitzpatrick T.B.: Mechanisms of phototherapy of vitiligo. Arch. Dermatol. 1995, 133:1591. 5. Gokhale B., Mehta L.: Histopatology of vitiliginous skin. Int. J. Dermatol. 1983, 22:477. 6. Grimes P.: Vitiligo. An overwiev of therapeutic aproaches. Dermatol. Clin. 1993, 11:325. 7. Kanwar A.J. et al.: Oral minipulse therapy in vitiligo. Dermatology, 1995, 190:251. 8. Kovacs S.O.: Vitiligo JAAD, 1998, 38:647. 9. Le Poole I. et al.: Presence or absence of melanocytes in vitiligo lesions: an immunohistochemical investigation. J. Invest. Dermatol. 1993, 100:816. 10. Mozzanica N. et al.: T-cell subpopulations in vitiligo: a chronobiologic study. JAAD, 1990, 22:223. 11. Placek W.: Etiopatogeneza bielactwa nabytego. Dermatologia estetyczna, 1999, 4. 12. Placek W. et al.: Photochemoterapy and dermatosurgery in the treatment of vitiligo. Australian Journal of Dermatology, Abstract of the 19 World Congress of Dermatology, 1997, 28:137. 13. Soubrian P. et al.: Vitiligo: peripheral T-cell subset imbalance as defined by monoclonal antibodies. Br. J. Dermatol., 1985, 113:124.
Nowa Medycyna 11/2000
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna