Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Pediatria 3/2001, s. 19-24
Marta Wysocka
Probiotyki – nowe, obiecujące zastosowania w terapii
Probiotics – new, hopefull uses in therapy
z Kliniki Diabetologii Dziecięcej i Wad Wrodzonych II Katedry Pediatrii Akademii Medycznej
w Warszawie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Lech Korniszewski
Streszczenie
Probiotics are live microorganisms which are beneficial to health. In the past century roles of nonpathogens bacteria on the human body were described. Enteral probiotics such as Lactobacillus casei GG (LGG) have been used in the treatment of variety of intestinal disorders in infants and children including diarrhea, malabsoprtion and Clostridium difficile colitis. Their claimed benefits are to alleviate lactose maldigestion, increase resistance to invasion by pathogenic species of bacteria in the gut, stimulate the immune system and possibly protect against cancer. Certain probiotic species have been shown to shorten the duratin of rotavirus diarrhea in children. The use of evidence based methods, such as randomised double-blind, placebo-controlled studie are essential step forward for assesing validity and efficacy of probiotic in the treatment of immflamatory bowel diseases and prevention of newborn necrotic enterocolitis, atopic dermatitis and infections of respiratory tract.
Probiotyki, są to żywe drobnoustroje zdolne do przeżycia pasażu przez przewód pokarmowy, które korzystnie wpływają na organizm gospodarza. Mikroby od wieków były częścią pożywienia człowieka, ale stosunkowo niedawno stały się przedmiotem intensywnych badań ze względu na ich potencjalne możliwości poprawy zdrowia oraz leczenia chorób. Obecnie uważa się, że probiotyki nie tylko poprawiają funkcjonowanie śluzówki układu pokarmowego, ale także poprawiają czynność układu odpornościowego, syntetyzują substancje odżywcze i zwiększają ich biodostępność, redukują objawy nietolerancji laktozy, zmniejszają częstotliwość występowania alergii u osobników podatnych oraz redukują ryzyko rozwoju niektórych nowotworów.
W ostatnich latach ogromnym zainteresowaniem cieszy się „funkcjonalne pożywienie”. Termin ten wprowadzony w Japonii w późnych latach osiemdziesiątych opisuje produkty żywnościowe przynoszące człowiekowi korzyści zdrowotne (25). Koncepcja ta jest coraz bardziej popularna wśród konsumentów, ze względu na zwiększającą się świadomość związków między zdrowiem, odżywieniem a dietą. Natomiast producenci żywności zainteresowani są rozwojem tego typu artykułów żywnościowych, gdyż dodanie takich składników podnosi wartość ich produktu.
Mechanizm w jakim działają probiotyki nie jest w pełni poznany, ale może polegać na modyfikacji pH jelit, na antagonizmie w stosunku do patogenów, przez produkcję czynników przeciwbakteryjnych i przeciwmikrobowych na kompetycji z patogenami do receptorów oraz dostępnych substancji odżywczych i czynników wzrostu, a także stymulowaniu komórek immunomodulujących oraz na produkcji laktazy (14).
Niektóre szczepy, między innymi Lactobacillus GG, Lactobacillus reuteri i Saccharomyces boulardii, wydają się być najbardziej obiecującymi czynnikami wpływającym korzystnie na przebieg biegunek u dzieci. Stosowanie innych szczepów bakterii, szczególnie Bifidobacterium, dodawanych regularnie do pożywnienia niemowląt może mieć profilaktyczne działanie przeciw ostrym chorobom biegukowym.
Dowody na pozytywne oddziaływanie pałeczek Lactobacillus na zdrowie człowieka istnieją jedynie dla kilku szczepów wykorzystywanych komercyjnie. Istnieje ogólna zgoda, że probiotyk musi być zdolny do kolonizacji całego układu pokarmowego, aby wpływać na zdrowie człowieka (7). To wymaganie dyskwalifikuje wiele ze szczepów obecnie stosowanych w fermentowanych produktach nabiałowych. Lactobacillus GG, wariant L. casei sps rhamnosus jest obecnie jednym z najintensywniej badanych probiotyków. Spożywany w produktach nabiałowych lub jako liofilizowany puder LGG kolonizuje układ pokarmowy w ciągu 3 dni u większości osobników. Zastosowanie LGG korzystnie oddziaływuje u pacjentów z biegunką podróżnych, z biegunką zależną od antybiotykoterapii oraz z nawrotowym zapaleniem jelit spowodowanym Clostridium difficile. Mleko sfermentowane przez LGG zmniejsza defekty przepuszczalności wywołane ekspozycją na białka mleka krowiego lub infekcją rotawirusową. LGG ma udowodniony korzystny wpływ na odporność miejscową jelit. Zwiększa on stężenie IgA oraz komórki wydzielające immunoglobuliny w śluzówce jelit. Stymuluje także miejscowe uwalnianie interferonu. Ułatwia transport antygenów do niżej leżących komórek limfoidalnych, które powodują zwiększony wychwyt antygenów w kępkach Peyer´a. LGG działa także jako immunoadiuwant dla doustnych szczepionek.
BIEGUNKA PO ANTYBIOTYKOTERAPII
Jednym z najlepiej zbadanych korzystnych efektów stosowania probiotyków jest ich najstarsze zastosowanie w trakcie i po antybiotykoterapii. Łagodne lub ciężkie epizody biegunki związanej z antybiotykoterapią są częstym działaniem niepożądanym leczenia. Częstotliwość występowania tego powikłania zależy od zastosowanego antybiotyku i waha się od 5 do 25% (3). Najcięższą formą schorzenia jelit jest w tym wypadku rzekomobłoniaste zapalenie jelit związane z rozwojem Clostridium difficile, które występuje w 10-20% wszystkich biegunek poantybiotykowych. W większości przypadków skuteczna może być zmiana antybiotyku lub zaprzestanie jego stosowania. W cięższych przypadkach konieczne jest zastosowanie leczenia wankomycyną lub metronidazolem. U wszystkich jednak pacjentów konieczne jest wprowadzenie leczenia lub profilaktyki tego powikłania przez podawanie niepatogennych kultur mikroorganizmów, zdolnych do odtworzenia równowagi ekosystemu jelit. Do tego zadania wykorzystuje sie takie mikroorganizmy jak Lactobacillus acidophilus, L. bulgaricus, Bifidobacterium longum i Enterococcus faecium. Pomocny może być także niepatogenny drożdżak Saccharomyces boulardii. Na modelu zwierzęcym wykazano, że po wywołaniu klindamycyną zapalenia jelit Clostridium difficile zwierzęta leczone S. boulardii mają znamienne zmniejszenie jednostek formujących kolonie (CFU) Clostridium difficile oraz zmniejszenie produkcji toksyny B. W kilku randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wykazano skuteczność S. boulardii w znamiennym statystycznie zmniejszaniu częstotliwości występowania zapalenia jelit spowodowanego Clostridium difficile, a także jego nawrotów oraz patogennych efektów toksyn A i B.
Na ten aspekt zastosowania probiotyków w terapii zakażeń wskazała praca Lykovej i wsp., którzy wykazali, że w trakcie chorób układu pokarmowego o etiologii zakaźnej, alergicznej i mieszanej dochodzi do bakteryjnej endotoksemii (16). Włączenie do kompleksowej terapii preparatów bifidobacterii zapewniło obniżenie się wskaźników endotoksemii, które korelowało z tendencją do normalizacji zaburzeń mikroflory jelitowej.
Urao i wsp. opublikowali doniesienie o zastosowaniu probiotyków u niemowląt, celem zmiany składu flory jelitowej i zmniejszenia poziomu endotoksyn produkowanych przez mikroorganizmy patogenne (30). Badanie przeprowadzono na grupie 9 dzieci z których 5 miało niedrożność dróg żółciowych, dwoje przepuklinę pierścienia pępkowego (omphalocele), jedno chorobę Hirschsprunga i jedno niedrożność odbytu. Wszystkie dzieci były stabilne i nie miały stosowanej antybiotykoterapii w trakcie badania. Mikstura probiotyczna składała się ze Streptococcus faecalis, Clostidium butyricum i Bacillus mesentericus i była podawana doustnie każdemu niemowlęciu w ilości 2 g na dobę przez 2 tygodnie. W posiewach kału zaobserwowano tendencję do znamiennego zwiększania się ilości bakterii w tym Bifidobacterii, natomiast zmniejszania ilości Escherichia coli, Streptococcus i Klebsiella. Jako rezultat zastosowania probiotyków stosunek bakterii beztlenowych do tlenowych zwiększył się pięciokrotnie, a poziom endotoksyn w surowicy krwi uległ znamiennemu obniżeniu.
Ważna wydaje się także praca Surawicz i wsp., w której badano wpływ zastosowania Saccharomyces boulardii wraz z wankomycyną na częstotliwość nawrotów zakażenia Clostridium difficile (27). Autorzy podawali pacjentom przez 10 dni antybiotyk, a nastepnie S. boulardii
(1 g/dobę przez 28 dni) lub placebo. Jedynie w grupie otrzymującej wysokie dawki antybiotyku (wankomycyna 2g/dobę) oraz probiotyk uzyskano znamienne obniżenie częstotliwości nawrotów (16,7%), podczas gdy w grupie otrzymującej placebo 50% miało nawrót choroby. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych. Na podstawie tego i innych badań autorzy sformułowali wniosek, że terapia nawrotów zakażenia Clostridium difficile może być skuteczna przy zastosowaniu krótkiej terapii wysokimi dawkami wankomycyny lub dłuższej terapii niskimi dawkami tylko, jeżeli są połączone z zastosowaniem S. boulardii.
Vanderhoof i wsp. przeprowadzili randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w którym wzięło udział 202 dzieci w wieku między 6 miesięcy a 10 lat, z ostrymi zakażeniami wymagającymi zastosowania antybiotyku (31). Dzieci z grupy badanej otrzymywały Lactobacillus GG 1 x 1010- 2 x 1010 jednostek formujących kolonie na dzień. W grupie kontrolnej otrzymującej placebo biegunka wystąpiła u 25 dzieci, natomiast w grupie otrzymującej LGG jedynie u 7. LGG znamiennie zmniejszył częstotliwość oddawania stolca oraz poprawił jego konsystencję w trakcie trwania 10-dniowej antybiotykoterapii w porównaniu z grupą kontrolną.
BIEGUNKI INFEKCYJNE, GŁÓWNIE ROTAWIRUSOWE
W roku 2000 Guandalini i wsp. opublikowali wyniki wieloośrodkowego europejskiego badania nad zastosowaniem płynu nawadniającego, zawierającego Lactobacillus GG (8). W badaniu tym dzieci z ostrą biegunką były losowo przydzielane do grupy A (n = 140) otrzymującej płyn nawadniający z placebo lub do grupy B (n = 147) otrzymującej płyn nawadniający z Lactobacillus GG (co najmnej 1010 CFU/250 ml). Po nawodnieniu w ciągu pierwszych 4-6 godzin, dzieci otrzymywały normalne jedzenie oraz nadal płyny nawadniające. Czas trwania biegunki wynosił w grupie A średnio 71,9 godzin w porównaniu ze średnio 58,3 godzin w grupie B. U dzieci z biegunką rotawirusową biegunka ustawała po średnio 76,6 godzinach w grupie A oraz po 56,2 godzinach w grupie B. Przedłużająca się biegunka> 7 dni, występowała u 10,7% dzieci w grupie A oraz u 2,7% w grupie B. Także okres hospitalizacji był krótszy u dzieci z grupy B.
Guarino wykazał, że Lactobacillus GG skraca czas trwania biegunki z 6 dni do 3, bez względu na etiologię (u 61 dzieci pozytywne testy na zakażenie rotawirusem, a u 39 ujemne) (9). Po 6 dniach trwania choroby w kale wydalane były wirusy rota jedynie u 4 z 31 dzieci otrzymujących Lactobacillus GG w porównaniu z 25 dzieci z 30-osobowej grupy kontrolnej.
Także Oberhelman i wsp. wykazali skuteczność Lactobacillus GG w zapobieganiu biegunkom, szczególnie w grupie wiekowej 18-29 miesięcy dzieci niedożywionych. Korzyść ze stosowania probiotyków była jednak bardziej widoczna w grupie dzieci karmionych sztucznie (20).
Kolejnym ważnym zastosowaniem probiotyków jest profilaktyka biegunek wewnątrzszpitalnych u niemowląt. Szajewska i wsp. przeprowadzili randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, dotyczące zastosowania profilaktyki doustnym Lactobacillus GG w profilaktyce wewnątrzszpitalnych biegunek u dzieci w wieku 1 do 36 miesięcy (29). Dzieci włączone do badania były hospitalizowane z innych powodów niż biegunki. Profilaktykę szczepem Lactobacillus GG w dawce 6 x 109 jednostek tworzących kolonie otrzymało 45 dzieci, natomiast 36 dzieci otrzymało placebo dwa razy dziennie przez cały czas trwania hospitalizacji. Zastosowanie Lactobacillus GG zredukowało ryzyko biegunek wewnątrzszpitalnych w porównaniu do placebo (6,7% vs 33,3%). Częstotliwość występowania zakażenia rotawirusem była podobna w obu grupach (20% i 27,8%), ale zastosowanie profilaktyki probiotykiem zmniejszyło znamiennie ryzyko wystąpienia zapalenia żołądka i jelit (1/45[2,2%] vs 6/36 [16,7%]).
Phuapradit i wsp. przeprowadzili badanie na grupie 175 dzieci w wieku 6-36 miesięcy nad wpływem mieszanki mlecznej suplementowanej probiotykami na zapobieganie biegunkom (23). Jako wskaźnik zakażenia rotawirusem wykorzystano specyficzne przeciwciała przeciw rotawirusom z klasy IgA wykrywane w próbkach śliny. W badaniu jedna grupa dzieci otrzymywała mleko suplementowane Bifidobacterium Bb12, druga mleko z Bifidobacterium Bb12 i Streptococcus thermofilus, a trzecia jako kontrolna otrzymywała zwykłe mleko. Obie grupy dzieci otrzymujące mleko suplementowane probiotykami nie miały podwyższonych mian przeciwciał, natomiast u 30,4% dzieci z grupy kontrolnej stwierdzono >? 4-krotne zwiększenie miana, wskazując na przejście zakażenia. Badanie to potwierdza hipotezę, że dzieci otrzymujące mleko z dodatkiem probiotyków mogą być chronione przed objawowymi zakażeniami rotawirusowymi.
Mattar i wsp. badali skuteczność LGG w redukcji wskaźnika translokacji Escherichia coli C25 wykorzystując model in vitro hodowli enterocytów (13). Wyniki tego badania wskazują, że LGG hamuje translokację bakterii E. coli w zależności od dawki.
WPŁYW IMMUNOMODULACYJNY PROBIOTYKÓW
Tu należy wspomnieć o stosunkowo nowej sugestii, o wpływie mlek probiotycznych w zapobieganiu infekcjom u dzieci. Wiadomo, że dzieci pozostawiane pod opieką ośrodków zbiorowej opieki dziennej są 1,5-3 razy bardziej narażone na zakażenia dróg oddechowych oraz układu pokarmowego, dlatego poszukiwane są metody skutecznej profilaktyki tych infekcji. Hatakka i wsp. przeprowadzili randomizowane badanie kliniczne z podwójną ślepą próbą, kontrolowane placebo, trwające ponad 6 miesięcy (10). W badaniu wzięło udział 571 zdrowych dzieci w wieku 1-6 lat: 282 (średni wiek 4,6 roku) w grupie poddawanej interwencji oraz 289 (średni wiek 4,4 roku) w grupie kontrolnej z 18 ośrodków opieki dziennej w Helsinkach. Interwencję przeprowadzono w ciągu siedmiu miesięcy w sezonie, w którym zwykle jest największe nasilenie infekcji. Dzieciom podawano mleko zawierające szczepy Lactobacillus GG lub bez nich. Średnia dzienna porcja spożywanego mleka wynosiła w obu grupach 260 ml. Dzieci w grupie otrzymującej mleko z Lactobacillus GG miały mniej dni nieobecności w ośrodku ze względu na chorobę (4,9 vs 5,8 dnia). Stwierdzono także względną redukcję o 17% liczby dzieci doświadczających zakażeń układu oddechowego z powikłaniami i zakażeniami dolnych dróg oddechowych oraz 19% względną redukcję częstotliwości konieczności zastosowania antybiotykoterapii z powodu zakażenia układu oddechowego. W grupie otrzymującej probiotyczne mleko stwierdzono 21% redukcję częstotliwości występowania zapalenia ucha środkowego, chociaż różnica między grupami nie osiągnęła znamienności statystycznej. Dzieci otrzymujące Lactobacillus GG miały mniejszą liczbę dni absencji z powodu choroby, co sugeruje, że probiotyki mogą łagodzić przebieg zakażeń układu oddechowego.
ZASTOSOWANIE PROBIOTYKÓW W NEONATOLOGII
Ukazują się także doniesienia o wpływie probiotyków na wzmacnianie zdolności obronnych śluzówki jelit noworodków, co może mieć znaczący wpływ na zapobieganie i leczenie chorób specyficznych dla tego wieku. Wykazano bowiem, że u dzieci karmionych piersią jelito jest skolonizowane głównie przez bifidobakterie, podczas gdy u niemowląt karmionych mieszankami przeważają Enterococcus, Escherichia i Bacteroides. Walker wskazywał na przykłady odpowiedzi enterocytów na florę patologiczną oraz na mikroflorę symbiotyczną, która stymuluje enterocyty wcześniaków (32).
Martwicze zapalenie jelit (necrotizing enterocolitis, NEC) jest związane z rozwojem wielu gatunków bakterii oraz działaniem ich cytotoksyn. Wykazano natomiast, że noworodki wymagające intensywnej terapii mają zaburzenia kolonizacji oraz składu mikroflory jelitowej. Hoyos przeprowadził badanie wpływu profilaktycznego zastosowania Lactobacillus acidophilus i Bifidobacterium infantis wszystkim dzieciom w oddziale intensywnej opieki medycznej (12). W ciągu roku trwania badania 1237 noworodkom podawano dziennie 250 milionów żywych L. acidophilus i 250 milinów B. infantis. Jako grupę kontrolną wykorzystano dane 1282 noworodków hospitalizowanych w roku poprzedzającycm badanie. W grupie historycznej stwierdzono 85 przypadków NEC w porównaniu do 34 przypadków tego schorzenia w grupie otrzymującej profilaktykę probiotykami. W roku poprzedzającym było 35 zgonów spowodowanych powikłaniami NEC w porównaniu z 14 zgonami w grupie otrzymującej probiotyki. Badanie to wskazuje na potencjalne możliwości wykorzystania probiotyków w zapobieganiu i leczeniu tego groźnego schorzenia.
ZAKAŻENIE HELICOBACTER PYLORI
Ze wzgledu na wzrastającą oporność, coraz częściej pojawiają się prace nad nowymi terapiami zakażenia Helicobacter pylori (4, 17). Po pierwszych latach skutecznej terapii, wprowadzane są obecnie już kolejne zestawy antybiotyków w połączeniu z inhibitorami pompy protonowej lub blokerami receptorów H2. Pomimo szybkiego rozwoju nowych możliwości terapeutycznych w zwalczaniu tego zakażenia okazuje się, że wciąż nie są one wystarczające dla trwałej eradykacji patogenu ze względu na wzrost jego oporności. Natomiast nutraceutyki i probiotyki wykazują in vitro interesującą aktywność przeciw H. pylori. Ze względu na to, że u dzieci rzadko występuje zakażenie tym patogenem, dlatego stanowią one właściwą grupę, w której można zastosować i oceniać nowe nieagresywne terapie.
ALERGIE
W dwóch ostatnich dziesięcioleciach w krajach rozwiniętych znamiennie wzrosła częstotliwość występowania chorób alergicznych, dlatego poszukiwane są nowe metody profilaktyki i leczenia tych schorzeń. Jedno z badań wykazało, że u dzieci z alergią szczepy Bifidobacterii wykazują słabsze przyleganie do śluzówki jelit niż u dzieci zdrowych. To sugeruje korelację między chorobami alergicznymi, a składem flory jelitowej (11).
Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, oceniające zdolności probiotyków do hamowania we wczesnym stadium zapalenia alergicznego i wyprysku atopowego (13). Do badania włączono 27 niemowląt, w średnim wieku 4,6 miesięcy, które w czasie żywienia wyłącznie mlekiem kobiecym miały stwierdzony wyprysk atopowy. Dzieci te otrzymały mieszankę silnie hydrolizowanych białek serwatki z dodatkiem Bifidobacterium lactis Bb-12 lub szczepem Lactobacillus GG lub tę samą mieszankę bez dodatku probiotyków. W czasie karmienia piersią punktacja w skali SCORAD, wykazującej nasilenie i zaawansowanie wyprysku atopowego, wynosiła średnio 16 (7-25). Po 2 miesiącach u pacjentów otrzymujących mieszankę z probiotykiem wystąpiła wyraźna poprawa stanu skóry w porównaniu z grupą dzieci otrzymujących mieszankę bez suplementacji. Punktacja SCORAD zmniejszyła się w grupie otrzymującej Bifidobacterium lactis Bb do 0, a w grupie otrzymującej Lactobacillus GG do 1, natomiast w grupie bez suplementacji wynosiła 13,4. Podobnie wystąpiło zmniejszenie stężenia rozpuszczalnych cząstek adhezyjnych w surowicy i eozynofilowego białka X w moczu.
Badanie Pessi i wsp. wykazało, że podawanie doustne Lactobacillus rhamnosus GG przez 5 dni do 4 tygodni może łagodzić objawy kliniczne stanu zapalnego w układzie pokarmowym oraz atopowego zapalenia skóry (22). Autorzy dodawali do diety dzieciom z atopią Lactobacillus rhamnsosus GG w dziennej dawce 2 x 1010 CFU. Stwierdzono znamienne różnice w poziomie IL-10 w surowicy krwi między próbkami przed rozpoczęciem suplementacji, we wczesnej fazie badania (2 tydzień) i w późnej (4 i 8 tydzień od rozpoczęcia). Produkcja interleukiny 10 in vivo, substancji o właściwościach przeciwzapalnych, może być przyczyną zalecania stosowania niektórych gatunków probiotyków u pacjentów ze stanem zapalnym śluzówki jelit. Wyniki tego badania wymagają jednak potwierdzenia na większych grupach pacjentów.
Kolejne badanie, niestety, także na małych grupach pacjentów (14 vs 13) dotyczyło suplementacji silnie hydrolizowanych białek serwatki Lactobacillus GG (5 x 108 CFU/g mieszanki) u dzieci z alergią na białka mleka krowiego i wypryskiem atopowym (18). Uzyskano znamienną poprawę stanu skóry dzieci otrzymujących LGG w ciągu pierwszego miesiąca suplementacji. Stężenie alfa1-antytrypsyny uległo statystycznie znamiennemu obniżeniu jedynie w grupie otrzymującej LGG. Średnie stężenie czynnika martwicy nowotworów w kale uległo znamiennemu obniżeniu w tej grupie z 709 pg/g do 34 pg/g, natomiast nie wykazano zmian w grupie kontrolnej.
Na modelu zwierzęcym wykazano, że zastosowanie doustne Bifidobacterium breve aktywowało układ odpornościowy humoralny, podtrzymywało produkcję przeciwcial przeciw – rotawirusom w klasie IgA oraz przeciwciał przeciw wirusowi grypy w klasie IgG, chroniło przed zakażeniem rotawirusowym i grypą (33). Ponadto gdy B. breve podawano niemowlętom, stwierdzono znamienne zmniejszenie częstotliwości występowania zakażenia rotawirusowego w trakcie stosowania bakterii. Wykazano także, wykorzystując model mysi, że doustne stosowanie Lactobacillus casei Shirota stymuluje limfocyty Th1, aktywuje układ odporności komórkowej i produkcję IgE oraz zmniejsza częstotliwość występowania nowotworów. Te wyniki wskazują na modulujące oddziaływanie dwóch szczepów bakterii na układ odpornościowy, przy czym każdy z nich ma odmienne drogi działania zapobiegające różnym schorzeniom.
PRZEWLEKŁE NIESWOISTE ZAPALENIA JELIT
Jedną z głównych przyczyn nieswoistych zapaleń jelit wydaje się zaburzenie regulacji odpowiedzi immunologicznej na stymulację zapalną. Zakażenia i antygeny prawdopodobnie indukują lub przewlekają proces zapalny, chociaż czynniki przyczynowe nadal nie są znane. Natomiast ostatnie badania potwierdzają hipotezę, że nieprawidłowa flora jelitowa może odgrywać kluczową rolę w patogenezie choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Badania nad E. coli Nissle 1917 wykazały, że bakteria ta może pozytywnie oddziaływać na przebieg choroby (5).
Przeprowadzone przez Kruis i wsp., randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, porównujące skuteczność mesalazyny, z zastosowaniem doustnego preparatu żywych kultur E. coli szczepu Nissle (serotyp 06:K5:H1) przez 12 tygodni, wykazało, że nie ma różnic w skuteczności leczenia między tymi metodami pod względem zapobiegania nawrotom wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (15).
Gionetti i wsp. wykazali, że zastosowanie preparatu VSL#3 zawierającego 5 x 1011 na gram żywych liofilizowanych bakterii z 4 szczepów Lactobacilli, 3 szczepów Bifidobacterii oraz 1 szczep Streptococcus thermophilus jest skuteczne w zapobieganiu nawrotów zapalenia uchyłka zespolenia krętniczo-odbytniczego wytworzonego z powodu wrzodziejącego zapalenia jelit (6). W badanej grupie jedynie 15% pacjentów otrzymujących probiotyki, a 100% pacjentów otrzymujących placebo miało nawrót choroby.
Badanie Steidler i wsp., potwierdza na modelu mysim, że zastosowanie bakterii wydzielających interleukinę 10 może zapobiegać lub leczyć zapalenie jelit (26). Po dożołądkowym podaniu Lactococcus lactis wydzialających IL10 uzyskano 50% redukcję występowania zapalenia jelit u myszy oraz zapobiegało to wystąpieniu zapalenia u myszy Il-10 (-/-).
ZAKAŻENIA UKŁADU MOCZOWO-PŁCIOWEGO
Osset i wsp. badali mechanizm w jakim Lactobacillus blokuje adherencję uropatogenów do komórek nabłonka i hamuje ich wzrost (21). Przebadano 15 szczepów Lactobacillus i 22 szczepy uropatogenów. Lactobacillus crispatus, wykazywał najsilniejsze zdolności blokowania przylegania uropatogenów w porównaniu ze szczepami z I i II grupy hemaglutynacji (odpowiednio 61,9%, 49,5% i 52,6%). Pseudomonas aeruginosa i Klebsiella pneumoniae były najbardziej wrażliwe na blokadę, a Staphylococcus aureus i Proteus mirabilis były najbardziej oporne. Lactobacillus hamował wzrost uropatogenów lepiej w roztworach niż na pozywkach stałych. Natomiast wszystkie trzy grupy Lactobacillus miały równą siłę hamowania wzrostu uropatogenów. Wzrost Pseudomonas aeruginosa był hamowany najsilniej, a Enterococcus species najsłabiej. Stwierdzono różne zdolności szczepów Lactobacillus w zależności od ich zdolności przylegania do nabłonka dróg moczowych, blokowania przylegania uropatogenów i hamowania ich wzrostu. Chociaż te właściwości probiotyków są niezależne, to mogą współistnieć i dlatego pozwalają najlepiej równoważyć ekosystem pochwy.
KARCINOGENEZA
Jest to bardzo obiecujący kierunek badań nad probiotykami. Hipotezy nad mechanizmem wpływu probiotyków twierdzą, że mogą one wiązać się z mutagenami w świetle jelita, zmniejszając ich wchłanianie lub poprzez hamowanie wzrostu bakterii przetwarzających prokarcinogeny w karcinogeny. Praca Zabali i wsp. (34) dotyczy wpływu szczepów bakterii kwasu mlekowego na komórki szpiczaka. Autorzy badali dwadzieścia szczepów wyizolowanych z kału ludzkiego i oceniali zdolność hamowania wzrostu linii komórek szpiczaka. Wykazali oni, że dwa z badanych szczepów hamują proliferację linii komórkowych szpiczaka. Autorzy wiążą ten korzystny efekt ze zdolnościami immunomodulacyjnymi probiotyków.
Natomiast w grupach osób dorosłych wykazano opóźnienie nawrotu raka pęcherza moczowego po zastosowaniu Lactobacillus casei, chociaż wyniki tych badań wymagają jeszcze potwierdzenia (1, 2).
WNIOSKI
Probiotyki stwarzają szerokie możliwości terapeutyczne, nie wszystkie jednak stosowane komercyjnie szczepy bakterii mają właściwości probiotyków. Dotychczas w pełni udowodniono jedynie wpływ Lactobacillus GG na zmniejszanie ryzyka zakażenia rotawirusem oraz skracanie trwania biegunki rotawirusowej (niestety na polskim rynku nie są dostępne preparaty zawierające ten szczep). Wyniki kilku prac wskazują na przydatność niepatogennych szczepów E. coli oraz preparatu VSL#3, a także Saccharomyces boulardii w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit. Ten ostatni ma także udowodnioną skuteczność w leczeniu nawracających zapaleń wywołanych przez Clostridium difficile. Te i pozostałe zastosowania probiotyków wymagają jednak dalszych badań z podwójnie ślepą próbą, o dostatecznie długim okresie trwania badania, na dużych grupach pacjentów. Wymienione powyżej wyniki stwarzają nadzieję na możliwość zastosowania probiotyków w codziennej praktyce wielu chorób, nie są jednak dotychczas rekomendowane do stosowania rutynowo. Ważnym jest jednak, że probiotyki nie stwarzają zagrożenia po ich zastosowaniu, nie stwierdzono też nigdy żadnych działań niepożądanych.
Piśmiennictwo
1. Aso Y., Akazan H., BLP Study Group: Prophylactic effect of a Lactobacillus casei preparation on the recurrence of superficial bladder cncer; Urol. Int. 1992; 49: 125-129. 2. Aso Y.et al.: Preventive effect of a Lactobacillus casei preparation on the recurrence of superficial bladder cancer in a double-blind trial. Eur. Urol. 1995; 27:104-109. 3. Bergogne-Berezin E.: Treatment and prevention of antibiotic associated diarrhoea; Int. J. Antimicrob. Agents., 2000; 16: 521-526. 4. Drouin E.: Helicobacter pylori: novel therapies; Can. J. Gastroenterol., 1999; 13: 581-583. 5. Duchman R. et al.: Crohn disease, ulcerative colitis. When bacteria attack the intestinal wall...; MMW Fortschr. Med., 1999; 141: 48-51. 6. Ginchetti P. et al.: Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, placebo controlled trial; Gastroenterology, 2000; 119: 305-309. 7. Gorbach S.: Probiotics and gastrointestinal Health; Am. J. Gastroenterol., 2000; 95: S2-4. 8. Guandalini S. et al.: Lactobacillus GG administered in oral rehydratation solution to children with acute diarrhoea: a multicenter European trial; J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2000; 30: 54-60. 9. Guarino A. M et al.: Oral bacterial therapy reduces the duration of symptoms and of viral excretion in children with mild disease; J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1997; 25: 516-519. 10. Hatakka K. et al.: Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centers: double blind, randomised trial; BMJ, 2001; 322: 1327. 11. He F. et al.: Comparion of mucosal adhesion and species identification of bifidobacteria isolated from healthy and allergic infants; FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2001; 30:43-47. 12. Hoyos A.: Reduced incidence of necrotizing enterocolitis associated with enteral administration of lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium infantis to neonates in an intensive care unit; Int. J. Infect. Dis., 1999: 3: 197-202. 13. Isolauri E. et al.: Probiotics in the management of atopic eczema, Clin. Exp. Allergy., 2000; 30: 1604-1610. 14. Kopp-Hoolihan L.: Prophylactic and therapeutic uses of probiotics: a review; J. Am. Diet. Assoc. 2001; 101: 229-238. 15. Kruis W. et al.: Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis; Aliment. Pharmacol. Ther., 1997; 11: 853-858. 16. Lykova E. et al.: Bacterial endotoxinemia in children with intestinal dysbacteriosis; Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol.; 1999; 3: 67-70. 17. Lykowa E. et al.: Combined antibacterial and probiotic therapy of Helicobacter-associated diseases in children Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol; 1999; 2: 76-81. 18. Majamaa H., Isolauri E.: Probiotics: a novel approach in the management of food allergy; J. Allergy. Clin. Immunol., 1997; 99: 179-185. 19. Mattar A. et al.: Effect of probiotics on enterocyte bacterial translocation in vitro; Pediatr. Surg. Int., 2001; 17: 265-268. 20. Oberhelman R. et al.: A placebo-controlled trial of Lactobacillus GG to prevent diarrhea in undernourished Peruvian children; J. pediatr., 1999; 134: 15-20. 21. Osset J. et al.: Assesment of the capacity of Lactobacillus to inhibit the growth of uropathogens and block their adhesion to vaginal epithelial cells; J. Infect. dis, 2001: 183: 485-491. 22. Pessi T. et al.: Interleukin-10 generation in atopic children following oral Lactobacillus rhamnosus GG; Clin. Exp. Allergy., 2000; 30: 1804-1808. 23. Phuapradit P. et al.: reduction of rotavirus infection in children receiving bifidobacteria-suplemented formula; J. Med. Assoc. Thai., 1999; 82: S43-48. 24. de Roos N., Katan M.: Effect of probiotic bacteria on diarrhea, lipid metabolism, and carcinogenesis: a review of papers published between 1988 and 1998; Am. J. Clin. Nutr., 2000; 71: 405-411. 25. Stanton C. et al.: Market potential for probiotics; Am. J. Clin. Nutr., 2001; 73: 476S-483S. 26. Steidler L. et al.: Treatment of murine colitis by Lactococcus lactis secreting interleukin-10; Science, 2000; 289: 1352-1355. 27. Surawicz C. et al.: The search for a better treatment for recurrent Clostridium difficile disease: use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii; Clin. Infect. Dis., 2000; 31: 1012-1017. 28. Szajewska H.: Gastroenterologia-część II; Medycyna Praktyczna Pediatria, 2001; 2: 57-64. 29. Szajewska H. et al.: Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarhhea in infants; J. Pediatr., 2001; 138: 361-365. 30. Urao M. et al.: Does probiotics administration decrease serum endotoxin levels in infants?; J. Pediatr. Surg., 1999; 34: 273-276. 31. Vanderhoof J. et al.: Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children; J. Pediatr. 1999; 135: 564-568. 32. Walker W.: Role of nutrients and bacterial colonization in the development of intestinal host defense; J. Gastroenterol. Hepatol., 2000; 15: 489-493. 33. Yasui H et al.: Immunomodulatory function of lactic acid bacteria; Antonie van Leewenhoek, 1999; 76: 383-389. 34. Zabala A. et al.: Anti-proliferative effect of two lactic acid bacteria strains of human origin on the growth of a myeloma cell line; Lett. Appl. Microbiol., 2001; 32: 287-292.
Nowa Pediatria 3/2001
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria