漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 4/2000, s. 60-63
Witold Kucharski, Andrzej Misiak
Ostre porfirie w膮trobowe: rozpoznanie, leczenie, czynniki wywo艂uj膮ce atak choroby
Acute hepatic porphyrias: diagnosis, treatment, precipitating factors
Klinika Chirurgiczna, Poradnia i Pracownia dla Chorych na Porfiri臋, Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Marek Ziemski
Kierownik Poradni: dr n. biol. Anita Gregor
Summary
The acute hepatic porphyrias are disorders that result from the inherited dysregulation of one of the enzymes in the porphyrin-heme biosynthetic pathway. The acute attack of porphyrias is a life threatening condition. Porphyrinogenic drugs, alcohol ingestion, reduced caloric intake due to fasting or dieting, infection and hormones might be precipitate these attacks. During attacks a variety of neurological and/or psychiatric symptoms may be occur which mimic many other disorders. Here we provide and overview of clinical, biochemical, genetical and other aspects of acute porphyrias that might be helpful providing more insight into these rare disorders.
Ostre porfirie w膮trobowe s膮 chorobami zale偶nymi od wrodzonych b艂臋d贸w metabolicznych biosyntezy hemu ujawniaj膮cymi si臋 w klinicznej postaci pod wp艂ywem dzia艂ania r贸偶norodnych czynnik贸w egzogennych i endogennych. Wyr贸偶niamy cztery typy ostrych porfirii: ostr膮 przerywan膮 porfiri臋 (AIP-Acute Intermittent Porphyria), porfiri臋 mieszan膮 (VP – Variegate Porphyria), dziedziczn膮 koproporfiri臋 (HCP – Hereditary Coproporphyria) i porfiri臋 z niedoboru ALA-dehydratazy (ALADP - ALA Dehydratase Deficiency Porphyria). Chocia偶 ka偶dej ostrej porfirii odpowiada niedob贸r innego enzymu (ryc. 1), klinicznie s膮 cz臋sto trudne do rozr贸偶nienia. Zesp贸艂 objaw贸w wyst臋puj膮cy w ostrych porfiriach mo偶e sugerowa膰 zupe艂nie inn膮 jednostk臋 chorobow膮 np.: ostre b贸le brzucha (nasuwaj膮ce podejrzenie zapalenia otrzewnej, pora偶enia jelit i p臋cherza moczowego), pora偶enia mi臋艣ni doprowadzaj膮ce niekiedy do niewydolno艣ci oddechowej, zaburzenia psychiczne sugeruj膮ce psychoz臋, a w cz臋艣ci przypadk贸w r贸偶norodne zmiany sk贸rne (11, 13, 18). Rozmaito艣膰 objaw贸w prowadzi cz臋sto do niew艂a艣ciwych rozpozna艅 i p贸藕niejszego leczenia lekami nasilaj膮cymi atak porfirii. 艢miertelno艣膰 w pe艂noobjawowym ataku choroby si臋ga oko艂o 10%. Wczesna, nawet niepe艂na diagnoza ma znaczenie rokownicze i pozwala unikn膮膰 leczenia objawowego (cz臋sto lekami szkodliwymi), niepotrzebnych laparotomii zwiadowczych prowadz膮cych do rozwoju pe艂no objawowego ci臋偶kiego napadu choroby. Porfiria jest chorob膮 cz臋sto pomijan膮 w diagnostyce r贸偶nicowej b贸l贸w brzucha, chor贸b psychicznych czy te偶 nietypowych polineuropatii. Porfirie, ze wzgl臋du na r贸偶norodn膮 symptomatologi臋, nie nale偶膮 do 偶adnej specjalno艣ci medycznej. Rzeczywista cz臋sto艣膰 wyst臋powania porfirii w Polsce nie jest znana. Na podstawie bada艅 IHiT mo偶emy w przybli偶eniu okre艣li膰, 偶e 1 osoba obci膮偶ona porfiri膮 przypada na oko艂o 10-15 tys. mieszka艅c贸w co daje w skali ca艂ego kraju oko艂o 4000-5000 os贸b (11). Na porfiri臋 choruj膮 g艂贸wnie ludzie m艂odzi w wieku 20-40 lat. W materiale IHiT znajduje si臋 586 os贸b, kt贸re przeby艂y ataki ostrych porfirii w膮trobowych.
Ryc. 1. Schemat biosyntezy hemu i porfirie odpowiadaj膮ce blokom enzymatycznym.
Rozpoznanie ostrej porfirii tylko na podstawie obrazu klinicznego jest niezmiernie trudne. Dlatego te偶 w ka偶dym przypadku musi by膰 potwierdzone badaniami biochemicznymi i enzymatycznymi (tab. 1). Najbardziej typowo ostra porfiria w膮trobowa (niezale偶nie od typu) objawia si臋 w postaci napad贸w b贸l贸w brzucha i polineuropatii. Obraz kliniczny na艣laduje rozmaite jednostki chorobowe, co utrudnia i op贸藕nia w艂a艣ciwe rozpoznanie pogarszaj膮c rokowanie. Pocz膮tkowe, silne b贸le brzucha i mi臋艣ni, zw艂aszcza okolicy krzy偶owej ust臋puj膮 w miar臋 pojawiania si臋 objaw贸w neurologicznych: os艂abienia, niedow艂ad贸w mi臋艣ni i pora偶e艅, tak偶e mi臋艣ni oddechowych. Pe艂noobjawowemu atakowi towarzysz膮 objawy psychiczne: bezsenno艣膰, depresja, omamy, l臋ki. W porfirii mieszanej i w dziedzicznej koproporfirii u cz臋艣ci chorych pojawiaj膮 si臋 r贸wnie偶 zmiany sk贸rne pod wp艂ywem dzia艂ania 艣wiat艂a (5, 13). W pierwszym okresie b贸l贸w dochodzi cz臋sto do laparotomii co wraz z podaniem lek贸w do indukcji znieczulenia nasila objawy neurologiczne. Objawem najcz臋艣ciej nasuwaj膮cym lekarzom podejrzenie porfirii jest czerwony mocz, ciemniej膮cy po wystawieniu na 艣wiat艂o s艂oneczne. Najgro藕niejszym przebiegiem charakteryzuje si臋 atak kt贸rego objawy narastaj膮 gwa艂townie, w ci膮gu kilku godzin. Stosunkowo cz臋sto wyst臋puj膮 u chorych objawy psychiczne w postaci zaburze艅 snu, pobudzenia, agresji a nawet omam贸w (13).
Tabela 1. Rodzaj dziedziczenia i g艂贸wne zmiany wykrywane badaniami biochemicznymi.
Typ porfiriiSkr贸t nazwyRodzaj dziedziczeniaG艂贸wne zmiany biochemiczne
Ostra przerywana porfiriaAIPAutosomalny dominuj膮cyMocz: ALA谩, PBG
Porfiria mieszanaVPAutosomalny dominuj膮cyMocz: PBG
mmmmporfiryny
Ka艂: protoporfiryny
mmmkoproporfiryny
Porfiria z niedoboru ALA-dehydratazyADPAutosomalny recesywnyMocz: ALA
Dziedziczna koproporfiriaHCPAutosomalny dominuj膮cyMocz: koproporfiryny
Ka艂:mkoproporfiryny
ALA – kwas d-aminolewulinowy, PBG – porfobilinogen.

Leczenie atak贸w i zaostrze艅 jest podobne we wszystkich typach ostrych porfirii w膮trobowych. W czasie zaostrze艅 lub lekkich napad贸w bez nudno艣ci i wymiot贸w stosuje si臋 glukoz臋 doustnie (300-400 g/dob臋), a w ci臋偶kich stanach przez zg艂臋bnik lub do偶ylnie w postaci 10% roztworu do 偶y艂y obwodowej, lub 20% roztworu glukozy do 偶y艂y centralnej. Glukoza hamuje, zwi臋kszon膮 w czasie napad贸w, aktywno艣膰 syntetazy kwasu delta-aminolewulinowego (ALA-S), enzymu reguluj膮cego szybko艣膰 przemiany porfiryn (2,11). W przypadkach ataku porfirii potwierdzonego du偶ym wydalaniem porfiryn i prekursor贸w hemu w moczu lekiem z wyboru jest Normosang. Argininian hemu (Normosang) stosuje si臋 w dawce 3 do 4 mg/kg masy cia艂a na dob臋 we wlewie 100 ml 0,9% NaCl przez 2-4 kolejne dni. Ze wzgl臋du na mo偶liwo艣膰 zapalenia 偶y艂y w miejscu wstrzykni臋cia zaleca si臋 ka偶dorazowo odr臋bne wk艂ucia. Czas od przygotowania roztworu do zako艅czenia przetaczania nie powinien przekroczy膰 30 min, gdy偶 powstaj膮ce produkty degradacji mog膮 powodowa膰 objawy uboczne. Po przetoczeniu nale偶y 偶y艂臋 przep艂uka膰 sol膮 fizjologiczn膮 w obj. 200 ml. Poprawa kliniczna jest zazwyczaj widoczna po drugim przetoczeniu. Skuteczno艣膰 leczenia napadu porfirii argininianem hemu maleje wraz z up艂ywem czasu od wyst膮pienia pierwszych objaw贸w. Wczesne zastosowanie leczenia glukoz膮, a zw艂aszcza argininianem hemu powoduje ust膮pienie objaw贸w. Uzupe艂nienie niedoboru hemu prowadzi do zahamowania aktywno艣ci ALA-S. Inne leki podawane w celu 艂agodzenia objaw贸w (leki przeciwb贸lowe, zwalniaj膮ce cz臋sto艣膰 serca, uspokajaj膮ce) mog膮 by膰 stosowane o ile znajduj膮 si臋 na li艣cie lek贸w bezpiecznych. Ka偶dy chory z ci臋偶kim atakiem porfirii powinien by膰 hospitalizowany, najlepiej w o艣rodku posiadaj膮cym laboratorium pozwalaj膮ce skutecznie r贸偶nicowa膰 porfiri臋. Algorytm post臋powania w przypadku podejrzenia porfirii przedstawiono na rycinie 2. Rozpoznanie porfirii w okresie zaostrzenia choroby mo偶na ustali膰 badaj膮c wydalanie porfiryn i ich prekursor贸w, porfobilinogenu i kwasu γ-aminolewulinowego w moczu. Natomiast okre艣lenie poszczeg贸lnych typ贸w ostrych porfirii mo偶liwe jest po przeprowadzeniu bada艅 enzymatycznych. Dzi臋ki badaniom enzymatycznym mo偶liwe jest wykrycie wi臋kszo艣ci bezobjawowych nosicieli genu. Trudno艣ci sprawia wcale nie ma艂a grupa nosicieli genu z graniczn膮 lub prawid艂ow膮 aktywno艣ci膮 poszczeg贸lnych enzym贸w. Tutaj rozstrzygaj膮ce znaczenie mog膮 mie膰 badania genetyczne (4). Wiadomo, 偶e u 80-90% nosicieli choroby nigdy nie dochodzi do ujawnienia si臋 choroby.
Ryc. 2. Algorytm post臋powania w przypadku podejrzenia porfirii.
Obraz kliniczny r贸偶nych typ贸w ostrych porfirii bywa cz臋sto podobny (7). W wielu przypadkach postawienie prawid艂owego rozpoznania typu porfirii mo偶e by膰 bardzo trudne, szczeg贸lnie w przypadkach porfirii mieszanej. W VP cz臋sto wyst臋puj膮 objawy neurologiczne i psychiczne podobne jak w AIP, HCP i porfirii z niedoboru ALA-D. Objawy niekoniecznie pojawiaj膮 si臋 u wszystkich chorych jednakowo, ale wyst臋puj膮 z r贸偶nym nat臋偶eniem w poszczeg贸lnych przypadkach. Badania biochemiczne u bezobjawowych nosicieli genu AIP z granicznymi warto艣ciami aktywno艣ci deaminazy porfirobilinogenu nie pozwalaj膮 na postawienie ostatecznego rozpoznania lub wykluczenia choroby. Rozwi膮zaniem mog艂yby by膰 w przysz艂o艣ci badania wykrywaj膮ce poszczeg贸lne mutacje genowe DNA (4, 10, 14). Pozwol膮 one by膰 mo偶e na rzeczywiste i dok艂adne wykrycie wszystkich bezobjawowych nosicieli genu i bardzo precyzyjne okre艣lenie typu porfirii. W przypadku ostrych porfirii w膮trobowych identyfikacja bezobjawowych cz艂onk贸w rodzin ma zasadnicze znaczenie w profilaktyce zaostrze艅 i atak贸w choroby. Podstawowym ograniczeniem bada艅 genetycznych jest obecnie ich cena. W przysz艂o艣ci analiza DNA b臋dzie zapewne podstawowym badaniem r贸偶nicuj膮cym porfirie. Przysz艂o艣膰 to r贸wnie偶 ustalenie zale偶no艣ci pomi臋dzy poszczeg贸lnymi genotypami, a objawami klinicznymi i by膰 mo偶e rozw贸j terapii genowej eliminuj膮cej b艂臋dy metaboliczne w porfirii (4, 12, 14).
Wykrycie czynnik贸w indukuj膮cych atak ostrych porfirii by艂o kamieniem milowym w leczeniu i profilaktyce chorych na porfiri臋. Warto pokr贸tce przypomnie膰, jak do tego dosz艂o. Porfirie na szersz膮 skal臋 zacz臋艂y si臋 ujawnia膰 pod koniec ubieg艂ego i na pocz膮tku obecnego wieku. W du偶ym stopniu by艂o to zwi膮zane z post臋pem cywilizacyjnym, wprowadzaniem nowych lek贸w, pojawianiem si臋 wielu nowych substancji chemicznych z kt贸rymi dotychczas cz艂owiek nie mia艂 styczno艣ci. Przyk艂adem tego mo偶e by膰 historia najpopularniejszej ostrej przerywanej porfirii. Zgodnie z rejestrami parafialnymi p贸艂nocnej cz臋艣ci Szwecji do 1900 roku 艣miertelno艣膰 z powodu porfirii by艂a znacznie mniejsza ani偶eli w pierwszej po艂owie obecnego stulecia. Waldenstr枚m t艂umaczy艂 to nast臋puj膮co; dawniej w p贸艂nocnej Szwecji transport chorego do szpitala by艂 bardzo trudny i chory z objawami ostrego ataku porfirii pozostawa艂 w domu. Jad艂 najcz臋艣ciej owsiank臋 uwa偶an膮 za bardzo dobr膮 na wszelkie dolegliwo艣ci brzuszne i zazwyczaj zdrowia艂 (16). Na pocz膮tku naszego stulecia coraz bardziej rozwija艂a si臋 sie膰 dr贸g i kolei, a „nowoczesne” szpitale oferowa艂y coraz lepsze metody leczenia. Jednak chorzy z ci臋偶kimi atakami AIP cz臋艣ciej umierali. By艂o to spowodowane stosowaniem coraz to nowych lek贸w. Wszelkie objawy psychiczne jak r贸wnie偶 wiele innych dolegliwo艣ci leczono wtedy barbituranami. Wprowadzano tak偶e do leczenia sulfonamidy. Wielu chorych z b贸lami brzucha operowano stosuj膮c w czasie znieczulenia barbiturany (13). Po tym jak udowodniono, 偶e niekt贸re leki s膮 szkodliwe w porfirii i mog膮 wywo艂a膰 atak choroby i kiedy przestano je stosowa膰, rokowanie u cz艂onk贸w rodziny z utajon膮 postaci膮 porfirii (nosicieli genu) znacznie si臋 poprawi艂o (3, 8, 9). Chocia偶 w wi臋kszo艣ci przypadk贸w ataki ostrych porfirii s膮 wywo艂ywane przez endogenne i egzogenne czynniki 艣rodowiskowe to jednak w oko艂o 30% przypadk贸w przyczyna ataku pozostaje nieznana. Do g艂贸wnych czynnik贸w powoduj膮cych ujawnienie si臋 porfirii u chorych z utajon膮 postaci膮 choroby nale偶膮 (2, 8, 17):
1. Leki i 艣rodki chemiczne;
2. Hormony p艂ciowe;
3. Nadu偶ywanie alkoholu;
4. Niedo偶ywienie;
5. Stresy i infekcje.
Reakcje na czynniki indukuj膮ce s膮 bardzo indywidualne u poszczeg贸lnych nosicieli genu porfirii. Niekt贸rzy chorzy z porfiri膮 przyjmuj膮 barbiturany bez 偶adnych nast臋pstw (17), lub stosuj膮 inne leki uznane za szkodliwe. Podobnie nadu偶ywanie alkoholu u jednych powoduje atak u innych nie (9, 16). Dotychczas nie uda艂o si臋 wyja艣ni膰 dlaczego niekt贸rzy chorzy nie reaguj膮 na ekstremalnie du偶y kontakt z czynnikiem indukuj膮cym, a u innych do ataku choroby dochodzi po zetkni臋ciu si臋 ze 艣ladow膮 ilo艣ci膮 substancji szkodliwej (16). Wiadomo, 偶e do ataku mo偶e doj艣膰 przy jednoczesnym stosowaniu kilku substancji szkodliwych w efekcie kumulowania dw贸ch lub wi臋cej szkodliwych czynnik贸w (1). Waldenstr枚m pierwszy zaobserwowa艂, 偶e u kobiet ataki wyst臋puj膮 znacznie cz臋艣ciej i opisa艂 zwi膮zek mi臋dzy objawami choroby, a cyklem miesi臋cznym. Dok艂adny mechanizm indukcji ataku porfirii przez r贸偶ne czynniki nie zosta艂 poznany. Wiele czynnik贸w ma wp艂yw na aktywno艣膰 enzym贸w biosyntezy hemu (np. ALA-S) w kom贸rkach w膮trobowych, bezpo艣rednio b膮d藕 poprzez zwi臋kszone zu偶ycie hemu. Niejednokrotnie powstrzymanie si臋 od podania leku u chorego z podejrzeniem ostrej porfirii w膮trobowej ma podstawowe znaczenie dla leczenia i rokowania. Leki na skutek ich rozpowszechnienia i mo偶liwo艣膰 zakupu bez recepty stanowi膮 szczeg贸lnie wa偶n膮 grup臋 czynnik贸w indukuj膮cych. Ustalenie, kt贸re leki s膮 szkodliwe dla chorych na porfiri臋 jest trudnym zagadnieniem. Dlatego powo艂ano mi臋dzynarodowy komitet CORP (Committee on Reports on Porphyrinogenity of Drugs). CORP zajmuje si臋 zbieraniem informacji o szkodliwym dzia艂aniu poszczeg贸lnych lek贸w w porfirii. Leki poddaje si臋 szczeg贸艂owej ocenie i zalicza do grupy szkodliwych lub nie w porfirii. Leki szkodliwe dzieli si臋 na leki, o kt贸rych wiemy 偶e wywo艂uj膮 atak porfirii u chorych i leki wp艂ywaj膮ce na przemian臋 porfiryn w badaniach eksperymentalnych. Eksperymentalnie wp艂yw na przemian臋 porfiryn okre艣la si臋 w badaniach z u偶yciem zwierz膮t do艣wiadczalnych lub hodowli kom贸rek in vitro, np. w hodowli kom贸rek w膮troby zarodk贸w kurzych (6). W badaniach tego typu oznacza si臋 wp艂yw lek贸w lub zwi膮zk贸w chemicznych bezpo艣rednio na aktywno艣膰 ALA-syntetazy lub na hamowanie aktywno艣ci PBGD. Ci膮gle uaktualniana polska lista lek贸w bezpiecznych zosta艂a opublikowana ostatnio w 1999 roku (15). Lista ta zawiera oko艂o 250 lek贸w pozwalaj膮cych z powodzeniem na leczenie bardzo wielu chor贸b bez ryzyka indukcji ataku. Pr贸cz tego w Poradni dla Chorych na Porfiri臋 czynny jest w godzinach pracy telefon pod kt贸rym udzielamy informacji o zastosowaniu r贸偶nych lek贸w, r贸wnie偶 o lekach nie w pe艂ni przebadanych i o lekach potencjalnie niebezpiecznych. Ka偶dy z chorych u kt贸rego wykryto porfiri臋 otrzymuje bezp艂atnie spis lek贸w bezpiecznych opracowany w IHiT. Takie same listy wraz z informacjami o samej chorobie, jej wykrywaniu, badaniach biochemicznych i leczeniu rozes艂ali艣my w latach 1996-1998 do wszystkich szpitali w Polsce. Zasad膮 jest niestosowanie nowych lek贸w szczeg贸lnie tych, kt贸re s膮 metabolizowane w w膮trobie, w leczeniu chorych na porfiri臋, a偶 do czasu kiedy nie uka偶膮 si臋 doniesienia o ich bezpiecznym u偶yciu. Czasami decyzja o zastosowaniu jakiego艣 leku wyj膮tkowego w swoim dzia艂aniu lub ratuj膮cego 偶ycie musi by膰 starannie wywa偶ona. Pod uwag臋 nale偶y bra膰 indywidualn膮 wra偶liwo艣膰 na dany czynnik indukuj膮cy atak porfirii. (1). Wiadomo tak偶e, 偶e chorzy ze sta艂ym wysokim wydalaniem PBG w moczu maj膮 o wiele wi臋ksze ryzyko wyst膮pienia ataku ani偶eli chorzy z prawid艂owym wydalaniem PBG (1, 9).
Podsumowanie
Dla chorego najwa偶niejsze jest, aby dosz艂o do podejrzenia porfirii wsz臋dzie tam gdzie wyst臋puj膮 nietypowe objawy brzuszne, neurologiczne, psychiczne czy te偶 sk贸rne oraz czerwony mocz. Op贸藕nienie rozpoznania w czasie trwania ataku choroby zdecydowanie pogarsza rokowanie i mo偶e by膰 przyczyn膮 ci臋偶kiego przebiegu choroby, a nawet 艣mierci chorego.
Pi艣miennictwo
1. Anderson K.E.: Semin Hematol 1989, 26:10.
2. Andreson Ch.: Umea and Arjeplog 1997.
3. Bonkowsky H., Schady W.: Sem Liver Dis 1982, 2:108.
4. Frank J., Christiano A.M.: Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998; 11: 297.
5. Frank J., Christiano A.M.: Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998, 11: 310.
6. Granick S.: J. Biol. Chem.: 1966, 241:1359.
7. Gregor A. et al.: of Ann. Med. 1994, 26, 125.
8. Kappas A. et al.: The porphyrias. In: Scriver CR Beudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic Basis of Inherited Disease. 6th ed. New York: McGraw-Hill, 1989.
9. Kauppinen R., Mustajoki P.: Medicine 1992, 71:1.
10. Kauppinen R.: National Public Health Institute, Helsinki, 1992.
11. Kostrzewska E. i wsp.: Porfirie (red. E. Kostrzewska i W. Kucharski) Instytut Hematologii i Transfuzjologii. Warszawa 1996.
12. Mazurier F. et al.: J Inherited Metab Dis 1997, 20: 247.
13. Moore M.R. et al.: Disorders of porphyrin metabolism. New York: Plenum Medical, 1987.
14. Petrides P.E.: Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998, 11: 374
15. Tarczy艅ska-Nosol S.: Terapia i Leki 1999, XXVI/XLIX/1-2, 5.
16. Thunell S. et al.: J Stud Alcohol 1992, 53:272.
17. Tschudy D.P. et al.: Ann Intern Med 1975, 83:851.
18. Wilson J.H.P., de Rooij F.W.M.: Gastro-intestinal neurologic and psychiatric manifestations of acute porphyria. Porphyria Research Centre, University hospital Rotterdam-Dijk Zigt, Rotterdam, 1995.
Post阷y Nauk Medycznych 4/2000
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych