Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Postępy Nauk Medycznych » 4/2000 » Ostre porfirie wątrobowe: rozpoznanie, leczenie, czynniki wywołujące atak choroby
- reklama -
Ski Spa - serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2000, s. 60-63
Witold Kucharski, Andrzej Misiak

Ostre porfirie wątrobowe: rozpoznanie, leczenie, czynniki wywołujące atak choroby

Acute hepatic porphyrias: diagnosis, treatment, precipitating factors
Klinika Chirurgiczna, Poradnia i Pracownia dla Chorych na Porfirię, Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Marek Ziemski
Kierownik Poradni: dr n. biol. Anita Gregor
Summary
The acute hepatic porphyrias are disorders that result from the inherited dysregulation of one of the enzymes in the porphyrin-heme biosynthetic pathway. The acute attack of porphyrias is a life threatening condition. Porphyrinogenic drugs, alcohol ingestion, reduced caloric intake due to fasting or dieting, infection and hormones might be precipitate these attacks. During attacks a variety of neurological and/or psychiatric symptoms may be occur which mimic many other disorders. Here we provide and overview of clinical, biochemical, genetical and other aspects of acute porphyrias that might be helpful providing more insight into these rare disorders.
Ostre porfirie wątrobowe są chorobami zależnymi od wrodzonych błędów metabolicznych biosyntezy hemu ujawniającymi się w klinicznej postaci pod wpływem działania różnorodnych czynników egzogennych i endogennych. Wyróżniamy cztery typy ostrych porfirii: ostrą przerywaną porfirię (AIP-Acute Intermittent Porphyria), porfirię mieszaną (VP – Variegate Porphyria), dziedziczną koproporfirię (HCP – Hereditary Coproporphyria) i porfirię z niedoboru ALA-dehydratazy (ALADP - ALA Dehydratase Deficiency Porphyria). Chociaż każdej ostrej porfirii odpowiada niedobór innego enzymu (ryc. 1), klinicznie są często trudne do rozróżnienia. Zespół objawów występujący w ostrych porfiriach może sugerować zupełnie inną jednostkę chorobową np.: ostre bóle brzucha (nasuwające podejrzenie zapalenia otrzewnej, porażenia jelit i pęcherza moczowego), porażenia mięśni doprowadzające niekiedy do niewydolności oddechowej, zaburzenia psychiczne sugerujące psychozę, a w części przypadków różnorodne zmiany skórne (11, 13, 18). Rozmaitość objawów prowadzi często do niewłaściwych rozpoznań i późniejszego leczenia lekami nasilającymi atak porfirii. Śmiertelność w pełnoobjawowym ataku choroby sięga około 10%. Wczesna, nawet niepełna diagnoza ma znaczenie rokownicze i pozwala uniknąć leczenia objawowego (często lekami szkodliwymi), niepotrzebnych laparotomii zwiadowczych prowadzących do rozwoju pełno objawowego ciężkiego napadu choroby. Porfiria jest chorobą często pomijaną w diagnostyce różnicowej bólów brzucha, chorób psychicznych czy też nietypowych polineuropatii. Porfirie, ze względu na różnorodną symptomatologię, nie należą do żadnej specjalności medycznej. Rzeczywista częstość występowania porfirii w Polsce nie jest znana. Na podstawie badań IHiT możemy w przybliżeniu określić, że 1 osoba obciążona porfirią przypada na około 10-15 tys. mieszkańców co daje w skali całego kraju około 4000-5000 osób (11). Na porfirię chorują głównie ludzie młodzi w wieku 20-40 lat. W materiale IHiT znajduje się 586 osób, które przebyły ataki ostrych porfirii wątrobowych.
Ryc. 1. Schemat biosyntezy hemu i porfirie odpowiadające blokom enzymatycznym.
Rozpoznanie ostrej porfirii tylko na podstawie obrazu klinicznego jest niezmiernie trudne. Dlatego też w każdym przypadku musi być potwierdzone badaniami biochemicznymi i enzymatycznymi (tab. 1). Najbardziej typowo ostra porfiria wątrobowa (niezależnie od typu) objawia się w postaci napadów bólów brzucha i polineuropatii. Obraz kliniczny naśladuje rozmaite jednostki chorobowe, co utrudnia i opóźnia właściwe rozpoznanie pogarszając rokowanie. Początkowe, silne bóle brzucha i mięśni, zwłaszcza okolicy krzyżowej ustępują w miarę pojawiania się objawów neurologicznych: osłabienia, niedowładów mięśni i porażeń, także mięśni oddechowych. Pełnoobjawowemu atakowi towarzyszą objawy psychiczne: bezsenność, depresja, omamy, lęki. W porfirii mieszanej i w dziedzicznej koproporfirii u części chorych pojawiają się również zmiany skórne pod wpływem działania światła (5, 13). W pierwszym okresie bólów dochodzi często do laparotomii co wraz z podaniem leków do indukcji znieczulenia nasila objawy neurologiczne. Objawem najczęściej nasuwającym lekarzom podejrzenie porfirii jest czerwony mocz, ciemniejący po wystawieniu na światło słoneczne. Najgroźniejszym przebiegiem charakteryzuje się atak którego objawy narastają gwałtownie, w ciągu kilku godzin. Stosunkowo często występują u chorych objawy psychiczne w postaci zaburzeń snu, pobudzenia, agresji a nawet omamów (13).
Tabela 1. Rodzaj dziedziczenia i główne zmiany wykrywane badaniami biochemicznymi.
Typ porfiriiSkrót nazwyRodzaj dziedziczeniaGłówne zmiany biochemiczne
Ostra przerywana porfiriaAIPAutosomalny dominującyMocz: ALAá, PBG­
Porfiria mieszanaVPAutosomalny dominującyMocz: PBG­
mmmmporfiryny­
Kał: protoporfiryny­
mmmkoproporfiryny­
Porfiria z niedoboru ALA-dehydratazyADPAutosomalny recesywnyMocz: ALA­
Dziedziczna koproporfiriaHCPAutosomalny dominującyMocz: koproporfiryny­
Kał:mkoproporfiryny­
ALA – kwas d-aminolewulinowy, PBG – porfobilinogen.

Leczenie ataków i zaostrzeń jest podobne we wszystkich typach ostrych porfirii wątrobowych. W czasie zaostrzeń lub lekkich napadów bez nudności i wymiotów stosuje się glukozę doustnie (300-400 g/dobę), a w ciężkich stanach przez zgłębnik lub dożylnie w postaci 10% roztworu do żyły obwodowej, lub 20% roztworu glukozy do żyły centralnej. Glukoza hamuje, zwiększoną w czasie napadów, aktywność syntetazy kwasu delta-aminolewulinowego (ALA-S), enzymu regulującego szybkość przemiany porfiryn (2,11). W przypadkach ataku porfirii potwierdzonego dużym wydalaniem porfiryn i prekursorów hemu w moczu lekiem z wyboru jest Normosang. Argininian hemu (Normosang) stosuje się w dawce 3 do 4 mg/kg masy ciała na dobę we wlewie 100 ml 0,9% NaCl przez 2-4 kolejne dni. Ze względu na możliwość zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia zaleca się każdorazowo odrębne wkłucia. Czas od przygotowania roztworu do zakończenia przetaczania nie powinien przekroczyć 30 min, gdyż powstające produkty degradacji mogą powodować objawy uboczne. Po przetoczeniu należy żyłę przepłukać solą fizjologiczną w obj. 200 ml. Poprawa kliniczna jest zazwyczaj widoczna po drugim przetoczeniu. Skuteczność leczenia napadu porfirii argininianem hemu maleje wraz z upływem czasu od wystąpienia pierwszych objawów. Wczesne zastosowanie leczenia glukozą, a zwłaszcza argininianem hemu powoduje ustąpienie objawów. Uzupełnienie niedoboru hemu prowadzi do zahamowania aktywności ALA-S. Inne leki podawane w celu łagodzenia objawów (leki przeciwbólowe, zwalniające częstość serca, uspokajające) mogą być stosowane o ile znajdują się na liście leków bezpiecznych. Każdy chory z ciężkim atakiem porfirii powinien być hospitalizowany, najlepiej w ośrodku posiadającym laboratorium pozwalające skutecznie różnicować porfirię. Algorytm postępowania w przypadku podejrzenia porfirii przedstawiono na rycinie 2. Rozpoznanie porfirii w okresie zaostrzenia choroby można ustalić badając wydalanie porfiryn i ich prekursorów, porfobilinogenu i kwasu γ-aminolewulinowego w moczu. Natomiast określenie poszczególnych typów ostrych porfirii możliwe jest po przeprowadzeniu badań enzymatycznych. Dzięki badaniom enzymatycznym możliwe jest wykrycie większości bezobjawowych nosicieli genu. Trudności sprawia wcale nie mała grupa nosicieli genu z graniczną lub prawidłową aktywnością poszczególnych enzymów. Tutaj rozstrzygające znaczenie mogą mieć badania genetyczne (4). Wiadomo, że u 80-90% nosicieli choroby nigdy nie dochodzi do ujawnienia się choroby.
Ryc. 2. Algorytm postępowania w przypadku podejrzenia porfirii.
Obraz kliniczny różnych typów ostrych porfirii bywa często podobny (7). W wielu przypadkach postawienie prawidłowego rozpoznania typu porfirii może być bardzo trudne, szczególnie w przypadkach porfirii mieszanej. W VP często występują objawy neurologiczne i psychiczne podobne jak w AIP, HCP i porfirii z niedoboru ALA-D. Objawy niekoniecznie pojawiają się u wszystkich chorych jednakowo, ale występują z różnym natężeniem w poszczególnych przypadkach. Badania biochemiczne u bezobjawowych nosicieli genu AIP z granicznymi wartościami aktywności deaminazy porfirobilinogenu nie pozwalają na postawienie ostatecznego rozpoznania lub wykluczenia choroby. Rozwiązaniem mogłyby być w przyszłości badania wykrywające poszczególne mutacje genowe DNA (4, 10, 14). Pozwolą one być może na rzeczywiste i dokładne wykrycie wszystkich bezobjawowych nosicieli genu i bardzo precyzyjne określenie typu porfirii. W przypadku ostrych porfirii wątrobowych identyfikacja bezobjawowych członków rodzin ma zasadnicze znaczenie w profilaktyce zaostrzeń i ataków choroby. Podstawowym ograniczeniem badań genetycznych jest obecnie ich cena. W przyszłości analiza DNA będzie zapewne podstawowym badaniem różnicującym porfirie. Przyszłość to również ustalenie zależności pomiędzy poszczególnymi genotypami, a objawami klinicznymi i być może rozwój terapii genowej eliminującej błędy metaboliczne w porfirii (4, 12, 14).
Wykrycie czynników indukujących atak ostrych porfirii było kamieniem milowym w leczeniu i profilaktyce chorych na porfirię. Warto pokrótce przypomnieć, jak do tego doszło. Porfirie na szerszą skalę zaczęły się ujawniać pod koniec ubiegłego i na początku obecnego wieku. W dużym stopniu było to związane z postępem cywilizacyjnym, wprowadzaniem nowych leków, pojawianiem się wielu nowych substancji chemicznych z którymi dotychczas człowiek nie miał styczności. Przykładem tego może być historia najpopularniejszej ostrej przerywanej porfirii. Zgodnie z rejestrami parafialnymi północnej części Szwecji do 1900 roku śmiertelność z powodu porfirii była znacznie mniejsza aniżeli w pierwszej połowie obecnego stulecia. Waldenström tłumaczył to następująco; dawniej w północnej Szwecji transport chorego do szpitala był bardzo trudny i chory z objawami ostrego ataku porfirii pozostawał w domu. Jadł najczęściej owsiankę uważaną za bardzo dobrą na wszelkie dolegliwości brzuszne i zazwyczaj zdrowiał (16). Na początku naszego stulecia coraz bardziej rozwijała się sieć dróg i kolei, a „nowoczesne” szpitale oferowały coraz lepsze metody leczenia. Jednak chorzy z ciężkimi atakami AIP częściej umierali. Było to spowodowane stosowaniem coraz to nowych leków. Wszelkie objawy psychiczne jak również wiele innych dolegliwości leczono wtedy barbituranami. Wprowadzano także do leczenia sulfonamidy. Wielu chorych z bólami brzucha operowano stosując w czasie znieczulenia barbiturany (13). Po tym jak udowodniono, że niektóre leki są szkodliwe w porfirii i mogą wywołać atak choroby i kiedy przestano je stosować, rokowanie u członków rodziny z utajoną postacią porfirii (nosicieli genu) znacznie się poprawiło (3, 8, 9). Chociaż w większości przypadków ataki ostrych porfirii są wywoływane przez endogenne i egzogenne czynniki środowiskowe to jednak w około 30% przypadków przyczyna ataku pozostaje nieznana. Do głównych czynników powodujących ujawnienie się porfirii u chorych z utajoną postacią choroby należą (2, 8, 17):
1. Leki i środki chemiczne;
2. Hormony płciowe;
3. Nadużywanie alkoholu;
4. Niedożywienie;
5. Stresy i infekcje.
Reakcje na czynniki indukujące są bardzo indywidualne u poszczególnych nosicieli genu porfirii. Niektórzy chorzy z porfirią przyjmują barbiturany bez żadnych następstw (17), lub stosują inne leki uznane za szkodliwe. Podobnie nadużywanie alkoholu u jednych powoduje atak u innych nie (9, 16). Dotychczas nie udało się wyjaśnić dlaczego niektórzy chorzy nie reagują na ekstremalnie duży kontakt z czynnikiem indukującym, a u innych do ataku choroby dochodzi po zetknięciu się ze śladową ilością substancji szkodliwej (16). Wiadomo, że do ataku może dojść przy jednoczesnym stosowaniu kilku substancji szkodliwych w efekcie kumulowania dwóch lub więcej szkodliwych czynników (1). Waldenström pierwszy zaobserwował, że u kobiet ataki występują znacznie częściej i opisał związek między objawami choroby, a cyklem miesięcznym. Dokładny mechanizm indukcji ataku porfirii przez różne czynniki nie został poznany. Wiele czynników ma wpływ na aktywność enzymów biosyntezy hemu (np. ALA-S) w komórkach wątrobowych, bezpośrednio bądź poprzez zwiększone zużycie hemu. Niejednokrotnie powstrzymanie się od podania leku u chorego z podejrzeniem ostrej porfirii wątrobowej ma podstawowe znaczenie dla leczenia i rokowania. Leki na skutek ich rozpowszechnienia i możliwość zakupu bez recepty stanowią szczególnie ważną grupę czynników indukujących. Ustalenie, które leki są szkodliwe dla chorych na porfirię jest trudnym zagadnieniem. Dlatego powołano międzynarodowy komitet CORP (Committee on Reports on Porphyrinogenity of Drugs). CORP zajmuje się zbieraniem informacji o szkodliwym działaniu poszczególnych leków w porfirii. Leki poddaje się szczegółowej ocenie i zalicza do grupy szkodliwych lub nie w porfirii. Leki szkodliwe dzieli się na leki, o których wiemy że wywołują atak porfirii u chorych i leki wpływające na przemianę porfiryn w badaniach eksperymentalnych. Eksperymentalnie wpływ na przemianę porfiryn określa się w badaniach z użyciem zwierząt doświadczalnych lub hodowli komórek in vitro, np. w hodowli komórek wątroby zarodków kurzych (6). W badaniach tego typu oznacza się wpływ leków lub związków chemicznych bezpośrednio na aktywność ALA-syntetazy lub na hamowanie aktywności PBGD. Ciągle uaktualniana polska lista leków bezpiecznych została opublikowana ostatnio w 1999 roku (15). Lista ta zawiera około 250 leków pozwalających z powodzeniem na leczenie bardzo wielu chorób bez ryzyka indukcji ataku. Prócz tego w Poradni dla Chorych na Porfirię czynny jest w godzinach pracy telefon pod którym udzielamy informacji o zastosowaniu różnych leków, również o lekach nie w pełni przebadanych i o lekach potencjalnie niebezpiecznych. Każdy z chorych u którego wykryto porfirię otrzymuje bezpłatnie spis leków bezpiecznych opracowany w IHiT. Takie same listy wraz z informacjami o samej chorobie, jej wykrywaniu, badaniach biochemicznych i leczeniu rozesłaliśmy w latach 1996-1998 do wszystkich szpitali w Polsce. Zasadą jest niestosowanie nowych leków szczególnie tych, które są metabolizowane w wątrobie, w leczeniu chorych na porfirię, aż do czasu kiedy nie ukażą się doniesienia o ich bezpiecznym użyciu. Czasami decyzja o zastosowaniu jakiegoś leku wyjątkowego w swoim działaniu lub ratującego życie musi być starannie wyważona. Pod uwagę należy brać indywidualną wrażliwość na dany czynnik indukujący atak porfirii. (1). Wiadomo także, że chorzy ze stałym wysokim wydalaniem PBG w moczu mają o wiele większe ryzyko wystąpienia ataku aniżeli chorzy z prawidłowym wydalaniem PBG (1, 9).
Podsumowanie
Dla chorego najważniejsze jest, aby doszło do podejrzenia porfirii wszędzie tam gdzie występują nietypowe objawy brzuszne, neurologiczne, psychiczne czy też skórne oraz czerwony mocz. Opóźnienie rozpoznania w czasie trwania ataku choroby zdecydowanie pogarsza rokowanie i może być przyczyną ciężkiego przebiegu choroby, a nawet śmierci chorego.
Piśmiennictwo
1. Anderson K.E.: Semin Hematol 1989, 26:10.
2. Andreson Ch.: Umea and Arjeplog 1997.
3. Bonkowsky H., Schady W.: Sem Liver Dis 1982, 2:108.
4. Frank J., Christiano A.M.: Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998; 11: 297.
5. Frank J., Christiano A.M.: Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998, 11: 310.
6. Granick S.: J. Biol. Chem.: 1966, 241:1359.
7. Gregor A. et al.: of Ann. Med. 1994, 26, 125.
8. Kappas A. et al.: The porphyrias. In: Scriver CR Beudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic Basis of Inherited Disease. 6th ed. New York: McGraw-Hill, 1989.
9. Kauppinen R., Mustajoki P.: Medicine 1992, 71:1.
10. Kauppinen R.: National Public Health Institute, Helsinki, 1992.
11. Kostrzewska E. i wsp.: Porfirie (red. E. Kostrzewska i W. Kucharski) Instytut Hematologii i Transfuzjologii. Warszawa 1996.
12. Mazurier F. et al.: J Inherited Metab Dis 1997, 20: 247.
13. Moore M.R. et al.: Disorders of porphyrin metabolism. New York: Plenum Medical, 1987.
14. Petrides P.E.: Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998, 11: 374
15. Tarczyńska-Nosol S.: Terapia i Leki 1999, XXVI/XLIX/1-2, 5.
16. Thunell S. et al.: J Stud Alcohol 1992, 53:272.
17. Tschudy D.P. et al.: Ann Intern Med 1975, 83:851.
18. Wilson J.H.P., de Rooij F.W.M.: Gastro-intestinal neurologic and psychiatric manifestations of acute porphyria. Porphyria Research Centre, University hospital Rotterdam-Dijk Zigt, Rotterdam, 1995.
Postępy Nauk Medycznych 4/2000
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
- reklama -
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku