Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2001, s. 3-13
Ewa Nowakowska-Duława, Andrzej Nowak
Postępy w diagnostyce i leczeniu chorób dróg żółciowych
Progress in the diagnosis and treatment of the biliary tract diseases
Klinika Gastroenterologii Śląskiej Akademii Medycznej
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Andrzej Nowak
Streszczenie
Autorzy przedstawiają postęp jaki dokonał się w ostatnich latach w zakresie diagnostyki i leczenia chorób dróg żółciowych. W pierwszej części artykułu omówiono metody diagnostyczne i ich wartość dla rozpoznawania różnych chorób dróg żółciowych. Omówiono najprzydatniejsze testy biochemiczne oraz metody obrazowania takie, jak ultrasonografia, endosonografia diagnostyczna i terapeutyczna endoskopowa pankreatocholangiografia wsteczna, cholangiografia metodą tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego, badania izotopowe, angiografia i biopsja wątroby. W drugiej części omówiono szczegółowo najczęstsze jednostki chorobowe dróg żółciowych, ich patogenezę, objawy kliniczne, różnicowanie i leczenie.
Summary
The authors present the progress which has been achieved in the field of diagnosis and treatment of the biliary tract diseases during the last years. In the first part of the article particular diagnostic methods and their value are described; biochemical test as well as imaging methods as ultrasonography, endosonography, diagnostic and therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography, CT and CT-cholangiography and MNR-cholangiography, isotopic methods, angiography and liver biopsy are discussed from their suitability point of view. Various diseases and pathologic conditions of the biliary tract, including their pathogenesis, symptoms, differential diagnosis and management are described in details in the second part of the article.
Główną rolą dróg żółciowych jest transport żółci z wątroby do dwunastnicy, jej magazynowanie i dostarczanie stosownie do potrzeb. Zmiany chorobowe w zakresie dróg żółciowych prowadzą do utrudnienia odpływu żółci albo z całego układu, albo z jego części, co powoduje tak charakterystyczne objawy kliniczne, jak bóle pod prawym łukiem żebrowym i w nadbrzuszu promieniujące do prawej łopatki, żółtaczkę, świąd skóry czy odbarwienie stolca i ściemnienie moczu. Choroby dróg żółciowych to przede wszystkim kamica żółciowa i jej powikłania. Dużą grupę stanowią również nowotwory dróg żółciowych, pęcherzyka żółciowego i brodawki dwunastniczej większej, które zajmują 10 miejsce wśród kobiet i 19 u mężczyzn pod względem częstości zachorowań na nowotwory złośliwe w Polsce. Nie można również zapominać o sporej liczbie chorób dotyczących drobnych dróg żółciowych charakteryzujących się przewlekłą cholestazą.
Oczywiste jest, że ramy niniejszego artykułu nie pozwalają na omówienie wszystkich stanów chorobowych i wybór przedstawionych problemów jest jedynie próbą zasygnalizowania najistotniejszych zmian, jakie zaszły w ostatnich latach w dziedzinie rozpoznawania i leczenia chorób dróg żółciowych.
Oprócz lepszego poznania patofizjologii wielu chorób (łącznie z ich podstawami molekularnymi), przede wszystkim nastąpił znaczny postęp w zakresie metod obrazowania. Trzeba jednak od razu podkreślić, że w toku procesu diagnostycznego w żadnej mierze badania te nie umniejszają roli wywiadu i badania fizykalnego; np. informacje o przebytej żółtaczce mechanicznej lub o napadowym kolkowym charakterze bólu są bardzo istotne, a wyniku badania fizykalnego często nie zrównoważy żadne badanie dodatkowe.
Badania laboratoryjne wykorzystywane w diagnostyce dróg żółciowych nie uległy zmianie od wielu lat. Obejmują one przede wszystkim oznaczanie poziomu bilirubiny, zarówno całkowitej, jak i jej frakcji oraz tzw. wskaźników cholestazy, wśród których znajduje się fosfataza alkaliczna (FA). Pamiętać jednak należy, że nie każde podwyższenie aktywności FA dowodzi utrudnienia odpływu żółci, może ono być bowiem uwarunkowane m.in. chorobami kości. Najłatwiej odróżnić izoenzymy FA za pomocą próby cieplnej; podgrzanie surowicy inaktywuje FA pochodzenia kostnego. W cholestazie podwyższeniu ulegają również transpeptydaza gammaglutamylowa (GGTP) oraz leucyloaminowa (LAP); są one wraz z transaminazami alaninową (ALT) i asparaginianową (ASP) – czułymi wskaźnikami uszkodzenia miąższu wątroby w następstwie działania wielu czynników toksycznych. Ostatnio w badaniach dróg żółciowych znaczenia nabierają również badania genetyczne (K-ras, białko p53), badania immunologiczne (np. oznaczanie obecności przeciwciał przeciwneutrofilowych; ANCA – antineutrophilic cytoplasmic antibodies) oraz oznaczanie markerów nowotworowych (CEA, CA 19-9, a1-fetoproteina).
Klasyczne badania radiologiczne, jak zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej, cholecystografia doustna czy cholangiografia dożylna lub infuzyjna są obecnie rzadko wykorzystywane wobec ich niskiej wydolności diagnosbyczbaej. Zdjęcie przeglądowe jamy brzuaznej wykonuje się przede wszystkim w przypadkach podejrzenia obecności powietrza w drogach żółciowych np. po operacjach zespolenia dróg żółciowych z przewodem pokarmowym oraz dla potwierdzenia rozpoznania pęcherzyka porcelanowego. Wskazanie do cholecystografii i cholangiografii stanowi jedynie podejrzenie anomalii rozwojowych pęcherzyka żółciowego, cholecystozy przerostowej oraz kwalifikację do ewentualnego leczenia kamicy pęcherzykowej metodami niechirurgicznymi.
Metodą diagnostyczną pierwszego rzutu w chorobach dróg żółciowych jest ultrasonografia (USG) ulepszana technicznie z roku na rok, wykonywana obecnie przy użyciu głowic liniowych, 2 sektorowych lub convex o częstotliwościach 3,5-5 MHz. USG praktycznie pozbawiona jest przeciwwskazań. Przeszkodę do jej wykonania stanowić może znacznego stopnia otyłość, bębnica oraz ewentualnie kontrast barytowy zalegający w przewodzie pokarmowym. Metoda służy przede wszystkim do oceny pęcherzyka żółciowego oraz dróg żółciowych, zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzwątrobowych. USG pozwala również na ocenę narządów sąsiadujących, m.in. na pomiar wielkości wątroby, wykrywanie zmian ogniskowych i stłuszczenia wątroby czy rozpoznawanie pozawątrobowych cech nadciśnienia wrotnego, jak poszerzenie żyły wrotnej czy obecność płynu w jamie otrzewnowej. USG jest podstawowym badaniem dla diagnostyki kamicy pęcherzyka żółciowego; jej wydolność diagnostyczna w tym zakresie oceniana jest na około 95%. Dla diagnostyki kamicy przewodu żółciowego wspólnego USG jest już mniej przydatna; trudny do oceny tą metodą jest zwłaszcza końcowy odcinek przewodu żółciowego wspólnego. Istotną zaletą USG jest również możliwość wykonania pod jej kontrolą celowanej biopsji cienkoigłowej.
Endosonografia (EUS) – skojarzenie badania ultrasonograficznego z endoskopią – to badanie wykonywane z wnętrza przewodu pokarmowego za pomocą głowicy ultrasonograficznej umiejscowionej na końcówce endoskopu. Bezpośrednia bliskość głowicy i badanych struktur umożliwia użycie fali ultradźwiękowej o wyższej częstotliwości niż w konwencjonalnym USG, czego efektem jest wysoka zdolność rozdzielcza uzyskiwanego obrazu. Wśród uznanych wskazań do EUS, prócz oceny miejscowego zaawansowania zmian nowotworowych przewodu pokarmowego, diagnostyki zmian podśluzówkowych i wykrywania guzów hormonalnie czynnych, znajduje się diagnostyka chorób trzustki i dróg żółciowych. Podejrzenie kamicy żółciowej przewodowej, której diagnostyka za pomocą konwencjonalnej USG jest niejednokrotnie bardzo trudna, stało się istotnym wskazaniem do EUS (9). W odniesieniu do złogów zlokalizowanych w obrębie przewodu żółciowego wspólnego EUS wykazuje prawie całkowitą zgodność z EPCW, a jest metodą mniej inwazyjną. W prospektywnym studium na temat wydolności obu metod dla diagnostyki kamicy żółciowej stwierdzono czułość 93% i specyficzność 97% dla EUS w porównaniu z wartościami 89% i 100% dla EPCW (18). Pamiętać należy jednak, że wprawdzie dystalny odcinek dróg żółciowych jest stosunkowo łatwy do oceny w EUS, wnęka wątroby i odgałęzienia wewnątrzwątrobowe nie zawsze mogą być ocenione ze względu na ograniczoną penetrację fali ultradźwiękowej. Poza tym utrudnienie dla tej metody stanowi obecność powietrza w drogach żółciowych, np. po choledochoduodenostomii. U chorych z nowotworem dróg żółciowych EUS jest lepsza od tomografii komputerowej, dla określenia resekcyjności zmiany, dostarczając bardziej precyzyjnej oceny zaawansowania miejscowego, co często pozwala na uniknięcie niepotrzebnego zabiegu operacyjnego.
Efekt miniaturyzacji głowic ultradźwiękowych stanowią tzw. minisondy, które wprowadzone po prowadnicy przez kanał biopsyjny endoskopu pozwalają na ocenę wnętrza przewodu trzustkowego lub żółciowego (ang. IUDS – intraductal sonography). Wskazanie do wykonania IUDS może stanowić rak dróg żółciowych (ocena TN, ocena nacieku na naczynia, identyfikacja miejsca do pobrania materiału do badania histopatologicznego oraz miejsca ewentualnej brachyterapii wewnątrzprzewodowej), pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych oraz niektóre przypadki kamicy przewodowej.
Od ponad 30 lat „złotym standardem” w diagnostyce chorób dróg żółciowych i trzustkowych jest endoskopowa pankreatocholangiografia wsteczna (EPCW; ang. ERCP – endoscopic retrograde cholangiopancreatography). Diagnostyczna EPCW po raz pierwszy została przeprowadzona w roku 1968 (11). Metoda stanowi połączenie endoskopii z badaniem radiologicznym. Bezpośrednie podanie środka cieniującego przez cewnik wprowadzony do brodawki Vatera pozwala na uzyskanie bardzo dokładnego obrazu dróg żółciowych i trzustkowych. W zakresie diagnostyki EPCW daje również możliwość przeprowadzenia manometrii zwieracza Oddiego. Niestety EPCW jest metodą inwazyjną; w 3% mogą jej towarzyszyć powikłania, z których najpoważniejsze to ostre zapalenie trzustki. Z tego względu istnieją obecnie tendencje do zastępowania diagnostycznego EPCW metodami nieinwazyjnymi, jak np. EUS czy cholangiografia metodą rezonansu jądrowego (MRCP) (patrz niżej).
Nie do przecenienia są natomiast możliwości zabiegowe związane z EPCW. Wykonanie w pięć lat po pierwszej diagnostycznej EPCW sfinkterotomii endoskopowej (SE) stworzyło szansę usuwania złogów z dróg żółciowych bez laparotomii (2, 8). Następne lata przyniosły lawinowy rozwój innych metod terapeutycznych opartych o EPCW, jak protezowanie dróg żółciowych czy rozszerzanie zwężeń.
Sfinkterotomia endoskopowa polega na przecięciu przy użyciu prądu diatermicznego zwieracza Oddiego w bańce wątrobowo-trzustkowej co ułatwia dostęp do dróg żółciowych. Podstawowym wskazaniem do sfinkterotomii endoskopowej jest kamica dróg żółciowych, zarówno u chorych po cholecystektomii (bez i z zachowanym drenem Kehra), przed planowaną cholecystektomią (w celu uniknięcia choledochotomii) lub u chorych z kamicą pęcherzyka żółciowego, którzy ze względu na wysokie ryzyko nie mogą być poddani leczeniu operacyjnemu. Sfinkterotomia endoskopowa wykonana w trybie pilnym należy obecnie do standardu postępowania w przypadkach ostrego żółciopochodnego zapalenia trzustki i ostrego zaporowego zapalenia dróg żółciowych. Odsetek powikłań SE, do których należą przede wszystkim ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie dróg żółciowych, krwawienie i perforacja okołobrodawkowa – waha się w granicach 4-10%, a śmiertelność związana z zabiegiem nie przekracza 1%. Są one zdecydowanie mniejsze w porównaniu z leczeniem chirurgicznym, co ma ogromne znaczenie zwłaszcza u chorych starszych i obarczonych wysokim ryzykiem operacyjnym. Nieporównywalny jest również komfort dla chorego. Przeciwwskazania do sfinkterotomii endoskopowej obejmują wszystkie stany będące przeciwwskazaniem do endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego, torbiel trzustki (chyba, że jej uwidocznienie jest potrzebne przed planowanym zabiegiem operacyjnym lub endoskopowym), brak możliwości przeprowadzenia w danym ośrodku drenażu dróg żółciowych po diagnostycznym EPCW oraz zaburzenia krzepnięcia.
Po sfinkterotomii wykonanej przez doświadczonego endoskopistę złogi z dróg żółciowych udaje się usunąć w 85-95% przypadków. Małe złogi (o średnicy<5 mm) można pozostawić do samoistnego wydalenia. W przypadku, gdy nie ma szans na ich spontaniczne wydalenie, powinny one być wydobyte do dwunastnicy w czasie tego samego zabiegu przy pomocy koszyczka Dormia lub cewnika z balonikiem. Duże złogi, których nie można usunąć endoskopowo były do niedawna wskazaniem do leczenia operacyjnego. Obecnie możliwe jest rozkruszanie złogów na drobniejsze fragmenty przez przeprowadzenie litotrypsji mechanicznej (kamień chwyta się w ramiona stalowego koszyczka wprowadzonego przez kanał endoskopu, a następnie miażdży), wewnątrzprzewodowej litotrypsji elektrohydraulicznej lub laserowej (sonda wprowadzona do wnętrza dróg żółciowych generuje fale uderzeniowe, które rozbijają złóg) czy litotrypsji generowanej zewnętrzną falą uderzeniową (ESWL). W przypadkach, w których litotrypsja zawiodła lub jest nieosiągalna, a chory nie kwalifikuje się do leczenia operacyjnego kamicy – można przeprowadzić zabieg protezowania dróg żółciowych (patrz niżej). U młodego chorego bez wysokiego ryzyka operacyjnego należy w takiej sytuacji rozważyć leczenie operacyjne. Alternatywą postępowania endoskopowego jest przezskórny przezwątrobowy dostęp do dróg żółciowych.
Zabiegiem terapeutycznym również opartym na technice EPCW jest endoskopowe protezowanie dróg żółciowych. Celem protezowania jest zapewnienie sprawnego drenażu żółci. Po raz pierwszy zostało ono przeprowadzone przez Soehendrę w przypadku nieoperacyjnego raka głowy trzustki (21). Wskazaniem do protezowania są zarówno nowotworowe, jak i łagodne zwężenia dróg żółciowych oraz inne przyczyny cholestazy, jak np. „nieusuwalne” złogi w drogach żółciowych czy sytuacje, w których wykonanie sfinkterotomii jest przeciwwskazane (skaza krwotoczna). Do protezowania używane są obecnie dwa rodzaje protez; protezy plastikowe o średnicy do 12 F limitowanej średnicą kanału roboczego duodenoskopu oraz protezy metalowe samorozprężalne o średnicy dochodzącej do 30 F. Najczęściej stosowane protezy plastikowe to protezy typu „double pig-tail” oraz protezy proste (tzw. Amsterdam). Główną wadą protez plastikowych jest ich zatykanie się i wynikająca z tego konieczność wymiany. Od momentu wprowadzenia protezowania jako jednej z metod leczniczych zaproponowano wiele modyfikacji protez plastikowych. Należy do nich stosowanie różnych materiałów, z których produkowane są protezy (polyetylen, teflon, polyuretan), powlekanie substancjami zwiększającymi „gładkość” protezy, rezygnacja z obecności bocznych otworków (proteza „Tannenbaum”). Nie potwierdzono jednak, aby te wysiłki zmierzające do przedłużenia drożności protez okazały się efektywne. Zaletą samorozprężalnych protez metalowych (Wallstent, Gianturco, Z-stent) jest przede wszystkim ich większa średnica, co istotnie opóźnia moment zatkania protezy, ale istotnym ograniczeniem (pomijając cenę) jest fakt, że ich usunięcie jest praktycznie niemożliwe. Problemem jest także zamykanie światła protezy przez rozrost tkanki nowotworowej (3).
Nowoczesna technika endoskopowa umożliwia kontrolę wnętrza dróg żółciowych za pośrednictwem cholangioskopii. Pierwotnie metoda ta służyła do kontroli dróg żółciowych w czasie zabiegu operacyjnego i polegała na wprowadzeniu w czasie laparotomii cienkiego endoskopu do dróg żółciowych. Istotnym postępem stało się skonstruowanie zestawu „mother & baby-scope”, w którym cienki wziernik o średnicy od 1,7 do 2,3 mm, może być przeprowadzony poprzez duodenoskop, a następnie pod kontrolą wzroku wprowadzony przez brodawkę większą dwunastnicy do przewodu żółciowego wspólnego umożliwiając bezpośrednią ocenę zmian obserwowanych w czasie EPCW.
Metodą radiologiczną opartą na bezpośrednim wypełnieniu dróg żółciowych środkiem cieniującym jest przezskórna cholangiografia przezwątrobowa (ang. PTC – percutaneous transhepatic cholangiography). Polega ona na nakłuciu miąższu wątroby i podaniu przez cienką atraumatyczną igłę środka cieniującego do dróg żółciowych. Metoda jest wprawdzie inwazyjna, ale jej skuteczność diagnostyczna, zwłaszcza w przypadku poszerzenia dróg żółciowych przekracza 90%. Niestety przy wąskich drogach żółciowych wydolność ta jest znacznie niższa i nie przekracza 70%. U chorych po niektórych zabiegach operacyjnych jak np. pankreatektomia jest to metoda z wyboru dla uzyskania cholangiogramu. Wprowadzenie drogą przezskórną prowadnicy do dróg żółciowych pozwala również na przeprowadzenie zabiegów terapeutycznych, jak np. protezowanie. Obecnie wraz z rozwojem cholangioskopów małej średnicy i samorozprężalnych protez metalowych PTC przeżywa ponowny rozkwit. Proksymalne zwężenia dróg żółciowych są bowiem łatwiej dostępne tą drogą, a np. w przypadkach guza wnęki wątroby – łatwiej przeprowadzić tą drogą brachyterapię czy terapię fotodynamiczną (14).
Radiologiczną techniką obrazowania wprowadzoną na początku lat siedemdziesiątych jest tomografia komputerowa (ang. CT – computed tomography). Metoda ta w wykonaniu klasycznym nie była dobrą metodą badania dróg żółciowych, a postęp stanowiło dopiero wprowadzenie aparatów nowej generacji do tzw. tomografii komputerowej spiralnej (ang. HTC – helical computed tomography). Tomografię stosuje się obecnie przede wszystkim dla oceny rozległości guzów nowotworowych zlokalizowanych w obrębie dróg żółciowych przed planowanym zabiegiem operacyjnym. Tomografia komputerowa z użyciem środka cieniującego wydzielanego do żółci – czyli cholangiografia dynamiczna z użyciem CT pozwala na uzyskanie bardzo dobrego cholangiogramu, a jego obróbka komputerowa (rekonstrukcja 3D) pozwala na otrzymanie trójwymiarowego obrazu dróg żółciowych. Metoda ta może stanowić alternatywę lub uzupełnienie EPCW, gdy istnieją wątpliwości diagnostyczne w przypadkach zwężeń bądź anomalii dróg żółciowych.
Najnowszą nieinwazyjną metodą obrazowania dróg żółciowych, która w przyszłości może zastąpić diagnostyczną EPCW, jest cholangiopankreatografia z użyciem jądrowego rezonansu magnetycznego (ang. MRCP – magnetic resonance cholangiopancreatography). Badanie nie jest związane z narażeniem na promieniowanie jonizujące i nie wymaga podawania środka kontrastowego. Obrazy uzyskane tą metodą są równie czytelne jak otrzymywane w czasie EPCW, a prospektywne badania wykazują 95% zgodność pomiędzy EPCW a MRCP w rozpo2nawaniu patologii dróg żółciowych (1, 7, 22).
Scyntygrafia izotopowa z wykorzystaniem substancji radioaktywnych wydzielanych do żółci przechodzi obecnie do historii pomimo, że jest bezpieczną, nieinwazyjną metodą uwidocznienia dróg żółciowych, a jedynym przeciwwskazaniem do jej przeprowadzenia jest ciąża. Cholangioscyntygrafia dynamiczna przy użyciu radioznacznika opartego na bazie kwasu iminodioctowego (typu HEPIDA) pozwala śledzić przy pomocy skomputeryzowanej gamma-kamery dynamikę wychwytu i eliminacji znacznika, co ma znaczenie zwłaszcza po zabiegach operacyjnych na drogach żółciowych (hepaticojejunostomia), gdy nie można ich uwidocznić innym sposobem oraz w ostrym zapaleniu pęcherzyka żółciowego.
Angiografia, a szczególnie wybiórcza celiakografia pozwala wnioskować z przebiegu rozgałęzień tętnicy wątrobowej, obecności tzw. patologicznego unaczynienia, a także ze zmian w fazie miąższowej i żylnej o ewentualnej operacyjności zmian nowotworowych dróg żółciowych.
Biopsja wątroby daje możność uzyskania bardzo cennych informacji w niektórych chorobach dróg żółciowych, jak pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
Omawiając postępy w zakresie diagnostyki dróg żółciowych nie sposób pominąć nowych metod terapeutycznych, do których niewątpliwie należy transplantacja wątroby. Jest ona obecnie powszechnie akceptowaną metodą leczenia przewlekłych postępujących chorób wątroby oraz niektórych chorób dróg żółciowych o złym rokowaniu przy leczeniu zachowawczym.
Uznane wskazania do transplantacji wątroby stanowią:
– pierwotna marskość żółciowa wątroby,
– schyłkowe stadium niewydolności wątroby przebiegające z żółtaczką, wodobrzuszem nie reagującym na spironolakton i diuretyki pętlowe, przebyte krwawienie z żylaków przełyku, nawracająca lub przewlekła encefalopatia, udokumentowany epizod samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej,
– jednoogniskowy rak wątrobowokomórkowy,
– pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
U dzieci wskazanie do transplantacji stanowią przede wszystkim zespoły cholestatyczne prowadzące do przewlekłej niewydolności wątroby, jak:
– wrodzona niedrożność (atrezja) dróg żółciowych stanowiąca 50-60% wszystkich przypadków,
– postępująca cholestaza rodzinna,
– pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych,
– wtórna marskość wątroby,
– zespół Alagille´a.
Chorzy do transplantacji powinni być kierowani w dobrym stanie ogólnym i dobrym stanie odżywienia. Różne skale prognostyczne ułatwiają wybór właściwego momentu wykonania zabiegu. Pięcioletnie przeżycie po operacji zależy od choroby stanowiącej wskazanie do transplantacji. Pokonanie trudności technicznych związanych z ortotopowym przeszczepem wątroby, a przede wszystkim wprowadzenie cyklosporyny A do prowadzenia chorych po transplantacji spowodowały, że wskaźnik ten jest osiągany u 80% chorych z pierwotną żółciową marskością wątroby, choć u chorych z pierwotnym rakiem wątroby jest już niestety znacznie gorszy i wynosi jedynie około 20%. Śmiertelność okołooperacyjna zmniejsza się w miarę nabywania doświadczenia i waha się w granicach 8%. Nie wolno zapominać, że powikłania ze strony dróg żółciowych po transplantacji wątroby występują u około 10% leczonych i stanowią główną przyczynę zgonów po zabiegach.
Poniżej podajemy przegląd kilku jednostek chorobowych dotyczących dróg żółciowych obejmujący zarówno znane fakty jak i nowości w zakresie patogenezy, jak i diagnostyki i terapii.
KAMICA ŻÓŁCIOWA
Kamica pęcherzyka żółciowego (cholelithiasis)
Kamicę pęcherzyka żółciowego od wielu lat uważa się za chorobę metaboliczną i obecnie rozpoznaje się co najmniej 3 równolegle występujące zaburzenia:
1. przesycenie żółci cholesterolem,
2. przyspieszoną krystalizację cholesterolu w żółci związaną z uszkodzeniem lub nadmiarem występujących w niej białek,
3. przedłużony zastój żółci wynikający z zaburzeń motoryki pęcherzyka żółciowego.
Wyniki ostatnich badań wykazują, że dużą rolę w hipersekrecji cholesterolu może odgrywać defekt genetyczny pod postacią genotypu apolipoproteiny E4. W zasadzie cholesterol jest nierozpuszczalny w wodzie i w żółci utrzymuje się dzięki temu, że wchodzi w kompleks z kwasami żółciowymi i fosfolipidami tworząc płynne mikrokryształy. W normalnych warunkach dzięki nadmiarowi fosfolipidów i kwasów żółciowych żółć jest nienasycona cholesterolem, jednak wiele czynników stwarzać może sytuacje prowadzące do zachwiania równowagi fazowej żółci. Jako pierwszy wysuwa się nadmierną utratę kwasów żółciowych. Może ona występować w przypadku chorób jelita krętego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), w którym odbywa się wchłanianie zwrotne kwasów żółciowych, w przypadku resekcji tej części jelita albo zespolenia czczo-okrężniczego, w zaburzeniach wchłaniania lub w przypadku leczniczego podawania cholestyraminy. Inną przyczyną może być zaburzenie syntezy kwasów żółciowych uzupełniających fizjologiczną utratę dobową lub zawodzący mechanizm sprzężeń zwrotnych krążenia wątrobowo-jelitowego żółci. Czynnikiem zdolnym zachwiać równowagę jest wzmożone wydzielanie cholesterolu do żółci. Może ono być następstwem nadmiernego jego dowozu lub też wzmożonej syntezy tego związku np. w otyłości. Fibraty stosowane w leczeniu hipercholesterolemii, jak klofibrat czy grofibrat, uwalniając cholesterol, wzmagają jego wydzielanie do żółci i sprzyjają, szczególnie u chorych leczonych przewlekle, tworzeniu się kamieni żółciowych. Zmieniona przemiana cholesterolu występuje w różnych chorobach endokrynologicznych, jak niedoczynność tarczycy, czy nadczynność kory nadnerczy.
Podstawowym mechanizmem prowadzącym do powstawania kamieni barwnikowych jest hydroliza zestryfikowanej bilirubiny wydzielanej do żółci i tworzenie się z wolnej bilirubiny nierozpuszczalnych bilirubinianów wapnia. Pojawienie się tego rodzaju kamicy towarzyszy niedokrwistości hemolitycznej oraz infekcji dróg żółciowych.
Na podstawie stosowanych równocześnie badań ultrasonograficznych oraz manometrycznych przewodu pokarmowego stwierdzono u chorych z kamicą pęcherzykową zaburzenia motoryki pęcherzyka żółciowego i wzrost jego objętości na czczo, a także dłuższe cykle wędrujących kompleksów motorycznych oraz zaburzenia wydzielania motiliny.
Klasycznym objawem kamicy żółciowej jest tzw. kolka żółciowa – przebiegająca z gwałtownym bólem zlokalizowanym w dołku podsercowym lub prawym podżebrzu promieniującym do prawej łopatki. Towarzyszyć jej mogą nudności i wymioty. Ataki występują po błędach dietetycznych lub silnych emocjach. Skala objawów występujących w kamicy żółciowej jest dość duża. U większości chorych dolegliwości są niewielkie lub nie występują wcale.
W diagnostyce kamicy pęcherzykowej za metodę pierwszego rzutu uważa się ultrasonografię. Jest to badanie szybkie, tanie i nie obciążające chorego. Sprawny ultrasonografista jest w stanie rozpoznać kamicę pęcherzykową w 95-98% przypadków. Zawodzi ona niezwykle rzadko. Cholecystografia bywa stosowana jedynie w nielicznych przypadkach, w których planowane jest leczenie niechirurgiczne (patrz niżej).
W ostatnich latach dzięki rozpowszechnieniu ultrasonografii coraz częściej wykrywa się bezobjawowe złogi w pęcherzyku żółciowym. Badania nad tzw. niemą kamicą pęcherzykową wykazują, że zazwyczaj nie grozi ona powikłaniami. Ryzyko wystąpienia objawów jest niewielkie i od chwili rozpoznania wynosi 10% po 5 latach, 15% po 10 latach i około 18% po 15 latach.
Przez prawie cały dwudziesty wiek postępowanie w przypadku kamicy pęcherzyka żółciowego wywoływało kontrowersje, a opinie ekspertów były rozbieżne i zmienne. I tak w roku 1904 Osler, wiedząc że większość stwierdzanych autopsyjnie złogów nigdy nie dawała dolegliwości, zalecił postępowanie chirurgiczne tylko u chorych z powtarzającymi się atakami kolki (15). W przeciwieństwie do tego Mayo w roku 1911 stwierdził, że „niewinne” złogi żółciowe są mitem i ich stwierdzenie jest zawsze wskazaniem do chirurgicznego usunięcia (10). W następnych latach poglądy na leczenie kamicy pęcherzyka żółciowego ulegały wielokrotnie zmianom. Obecne zasady postępowania są najbliższe poglądom Oslera. Przeważa bowiem opinia, że wskazanie do leczenia stanowi jedynie kamica objawowa. W przypadkach kamicy bezobjawowej zabieg operacyjny zaleca się u chorych na cukrzycę z objawami neuropatii trzewnej; w innych sytuacjach ryzyko powikłań zabiegu operacyjnego nie zwiększa się, jeżeli zostanie on przeprowadzony dopiero po pojawieniu się dolegliwości. W zależności od wieku i towarzyszących chorób śmiertelność operacyjna towarzysząca cholecystektomii wykonywanej w trybie elektywnym wynosi około 0,5% i wzrasta do około 3% w przypadkach nagłych, u osób po 65 roku życia lub gdy zabieg kojarzy się z koniecznością wykonania choledochotomii. Argumenty za profilaktycznym wykonaniem cholecystektomii z obawy przed rozwojem raka pęcherzyka bywają obecnie odrzucane, a uzasadnienie stanowi fakt, że ryzyko to wynosi zaledwie 0,5% i równa się śmiertelności okołooperacyjnej. Obecnie przyjmuje się, że metodą z wyboru leczenia większości chorych z niepowikłaną kamicą pęcherzykową jest cholecystektomia laparoskopowa (5, 13, 16, 17). Jej główną przewagę nad cholecystektomią konwencjonalną stanowi fakt powodowania mniejszych pooperacyjnych dolegliwości bólowych, skrócenie czasu pobytu w szpitalu do 2-3 dni, przyspieszenie czasu powrotu do pracy zawodowej oraz lepszy efekt kosmetyczny. W około 5% przypadków zachodzi konieczność konwersji do klasycznej laparotomii. Przeciwwskazania do przeprowadzenia cholecystektomii laparoskopowej stanowią: nadciśnienie wrotne, zaburzenia krzepnięcia, zapalenie otrzewnej, ostre zapalenie trzustki, wcześniejsze rozległe operacje brzuszne, występowanie podwyższonego ryzyka krążeniowo-oddechowego, brak zgody chorego na przeprowadzenie ewentualnej laparotomii oraz wszystkie przeciwwskazania do wykonania tradycyjnej cholecystektomii. Istotny problem stanowią chorzy z kamicą pęcherzyka żółciowego, u których istnieją uzasadnione kliniczne, biochemiczne i ultrasonograficzne podejrzenia równoczesnego występowania kamicy przewodowej. Kontrowersje dotyczą odpowiedzi na pytanie, czy przed zabiegiem cholecystektomii laparoskopowej wykonać EPCW i ewentualnie sfinkterotomię endoskopową z wydobyciem złogów, czy postępowanie takie odłożyć do okresu pooperacyjnego, lub czy dążyć do kontroli dróg żółciowych w czasie cholecystektomii. Obecnie nie wypracowano jeszcze powszechnie akceptowanego standardu postępowania i wybór metody zależy przede wszystkim od doświadczenia oraz sprawności chirurga i endoskopisty w danym ośrodku. Jeśli prawdopodobieństwo występowania kamicy przewodowej jest niskie – metodą jej wykluczenia przed cholecystektomią powinna być metoda nieinwazyjna – endosonografia (EUS) lub cholangiografia metodą rezonansu jądrowego (MRCP) (4, 12).
Przeciwwskazania do zabiegu operacyjnego lub brak zgody chorego na leczenie operacyjne uzasadniają podjęcie prób leczenia niechirurgicznego. Do nieoperacyjnych metod leczenia zalicza się rozpuszczanie kamieni żółciowych przez doustne stosowanie kwasów żółciowych, kontaktowe rozpuszczanie złogów i litotrypsję zewnątrzustrojowo generowaną falą uderzeniową.
Do rozpuszczania złogów cholesterolowych stosować można kwasy żółciowe: chenodeoksycholowy (CDCA) i ursodeoksycholowy (UDCA). Do leczenia kwalifikują się tylko chorzy, u których pęcherzyk jest czynnościowo sprawny (co wymaga potwierdzenia za pomocą cholecystografii, cholescyntygrafii lub ultrasonografii), a nieuwapnione złogi mają średnicę mniejszą niż 5 mm. Działanie CDCA polega na hamowaniu reduktazy hydroksymetyloglutarylo-CoA oraz tworzeniu mieszanych miceli z cholesterolem. Niestety u 30% chorych CDCA wywołuje biegunkę, a ze względu na przesunięcie równowagi całej puli kwasów żółciowych na korzyść kwasu chenodeoksycholowego, co w jelicie wzmaga wytwarzanie hepatotoksycznego kwasu litocholowego, często powoduje zwiększenie aktywności aminotransferaz w osoczu. Lepszy wskaźnik terapeutyczny z mniejszą liczbą objawów ubocznych wykazuje kwas ursodeoksycholowy (UDCA), który hamuje resorpcję cholesterolu z przewodu pokarmowego i powoduje powstawanie tzw. płynnych kryształów cholesterolu w żółci. Przeciwwskazanie do leczenia kwasami żółciowymi stanowią kamienie żółciowe ze zwapnieniami, kamienie barwnikowe, złogi o łącznej średnicy większej niż 2 cm, niedrożność przewodu pęcherzykowego, przewlekłe zapalenie i marskość wątroby oraz zespoły złego wchłaniania. Jedynie 15-20% chorych z kamicą pęcherzykową spełnia kryteria pozwalające na podjęcie tego sposobu leczenia. Leczenie jest bardzo kosztowne i długie; prowadzi się je zwykle od roku do dwóch lat, a skuteczność ocenia się na 20-80%. U około 50% chorych kamica pęcherzykowa nawraca w czasie 5 lat od zakończenia terapii.
W nielicznych wyspecjalizowanych ośrodkach stosuje się kontaktowe rozpuszczanie złogów eterem metyloterbutylowym (MTBE) podawanym w czasie kilkugodzinnej infuzji bezpośrednio do pęcherzyka żółciowego przez cewnik założony przezskórnie lub przez przewód pęcherzykowy drogą endoskopową. Skuteczność zabiegu wynosi wprawdzie około 80%, ale bardzo częste są powikłania pod postacią podrażnienia śluzówki dwunastnicy i pęcherzyka żółciowego.
Litotrypsja falą uderzeniową generowaną zewnętrznie (ang. ESWL – extracorporeal shock wave lithotripsy) pozwala na rozkruszenie kamieni w pęcherzyku żółciowym na drobniejsze fragmenty, a następnie rozpuszczenie ich przy pomocy doustnej terapii kwasami żółciowymi. Do zabiegu nie mogą być kwalifikowani chorzy z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub leczeni środkami przeciwkrzepliwymi ze względu na ryzyko powstania krwiaka po zabiegu. Ujemną stroną metody są towarzyszące jej powikłania; u około 40% chorych dochodzi do ataku kolki żółciowej, a u 1% może dojść do ostrego zapalenia trzustki. Najlepsze wyniki uzyskiwano w przypadkach pojedynczego złogu średnicy około 2 cm.
Należy podkreślić, że wbrew początkowemu entuzjazmowi – żadna z opisanych metod nie spełniła pokładanych w niej nadziei i obecnie coraz rzadziej się z nich korzysta (20).
Tzw. zespół po cholecystektomii
Terminem „zespół po cholecystektomii” określamy stan, w którym chory po zabiegu nadal skarży się na występowanie dolegliwości.
Można wyróżnić różne przyczyny tzw. zespołu po cholecystektomii. Najczęstszą przyczyną jest zbyt pochopnie powzięta decyzja o cholecystektomii operacji bez potwierdzenia rozpoznania co powoduje, że operowane są np. przypadki dyskinezy dróg żółciowych lub zespołu jelita nadwrażliwego. Do innych przyczyn zespołu należy pozostawienie złogów w drogach żółciowych. Może to być wynikiem zarówno niedoświadczenia chirurga, jak i niedostatecznego wyposażenia technicznego, zwłaszcza w czasie zabiegu wykonywanego metodą laparoskopą, nie pozwalającego na wykonanie cholangiografii śródoperacyjnej. Przyczyną niezależną od lekarza jest natomiast nawrót kamicy. Osobny problem stanowi techniczna poprawność zabiegu. Wzmiankę należy poświęcić zespołowi długiego kikuta przewodu pęcherzykowego. Sytuacja taka powstaje wtedy, gdy chirurg operujący w zapalnie zmienionym obszarze amputuje przewód w granicach, które uznaje za wystarczające i zarazem bezpieczne. Okazuje się, że czasami pozostawiony zostaje nie tylko cały przewód pęcherzykowy, ale nawet i część pęcherzyka; usunięcie długiego kikuta w czasie następnej operacji nie zawsze jednak uwalnia chorego od dolegliwości.
Kamica przewodowa (choledocholithiasis)
Kamica przewodowa często współistnieje z kamicą pęcherzykową (przyjmuje się, że około 15% chorych ma równocześnie kamicę pęcherzykową i przewodową) lub występuje u chorych po cholecystektomii. Do rzadkości natomiast należy występowanie złogów w drogach żółciowych u chorych z zachowanym pęcherzykiem żółciowym nie zawierającym kamieni.
Typowa kamica przewodowa objawia się atakami kolki żółciowej i żółtaczką. Od tego klasycznego obrazu zdarzają się jednak odstępstwa, gdyż spotyka się znacznych rozmiarów złogi w przewodzie żółciowym wspólnym bez ataków kolki i bez wzrostu poziomu bilirubiny.
Charakterystyczną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych jest duży, często kilkudziesięciokrotny wzrost aktywności FA, GGTP i LAP w surowicy. Zdarzyć się jednak mogą przypadki kamienia nawet uwięźniętego w przewodzie z typową żółtaczką zaporową, ale z aktywnością fosfatazy zasadowej w granicach normy. Taka wyjątkowa sytuacja nasuwać może duże wątpliwości różnicowe.
Najmniej inwazyjnym badaniem dokumentującym obecność kamicy przewodowej jest ultrasonografia. Pozwala ona na uwidocznienie poszerzonych przewodów żółciowych powyżej przeszkody i niekiedy na uwidocznienie złogu. Często jednak metoda ta w kamicy przewodowej zawodzi; pewne rozpoznanie uzyskuje się tylko w 50-75% przypadków. Przyczyną niskiej wydolności konwencjonalnej ultrasonografii jest fakt, że odcinek nadbrodawkowy przewodu żółciowego wspólnego jest zwykle trudny do diagnostyki ze względu na przesłonięcie przez powietrze w dwunastnicy. Z tego względu metodą o wyższej wydolności diagnostycznej jest ultrasonografia endoskopowa. Tą stosunkowo mało inwazyjną metodą można rozpoznać kamicę przewodu żółciowego wspólnego u około 80% chorych. Przy występowaniu klinicznych, biochemicznych i ultrasonograficznych wskaźników kamicy przewodowej metodą z wyboru, ze względu jednocześnie na możliwości terapeutyczne, jest EPCW. W przypadkach, gdy z przyczyn technicznych EPCW nie można wykonanać (np. niemożność zacewnikowania brodawki większej dwunastnicy) – wykorzystać można dojście drogą przezskórną przezwątrobową.
Kamica przewodowa może mieć bardzo różny przebieg; kamień może samoistnie przejść przez brodawkę Vatera i wypaść do dwunastnicy lub też może okresowo blokować odpływ żółci i sytuacji takiej towarzyszą ataki kolki żółciowej. W zastoinowej żółci bardzo częsty jest rozwój zakażenia i powstawanie odczynu zapalnego. Powikłaniem kamicy przewodowej może być ostre zaporowe zapalenie dróg żółciowych, a w jego następstwie ropnie wątroby, a także wtórna marskość żółciowa wątroby oraz ostre żółciopochodne zapalenie trzustki.
W przypadku kamicy przewodowej niezależnie od obrazu klinicznego konieczne jest usunięcie złogu z dróg żółciowych. Do niedawna jedynym postępowaniem był zabieg operacyjny. Obecnie metodą z wyboru jest sfinkterotomia endoskopowa z jednoczasowym wydobyciem złogów lub protezowanie dróg żółciowych (patrz wyżej). U chorych po choledochotomii z zachowanym drenem Kehra w przypadku pozostawienia pojedynczego złogu należy najpierw rozważyć jego wydobycie koszyczkiem Dormia wprowadzonym przez dren T. W przypadku licznych złogów konieczne jest wykonanie sfinkterotomii i wydobycie ich do dwunastnicy koszyczkiem lub też wypłukanie roztworem soli fizjologicznej podawanej przez dren. Dla uniknięcia ewentualnych powikłań związanych z zabiegiem, jak wyciek żółci – wskazane jest odczekanie 4-6 tygodni od choledochotomii celem wytworzenia się kanału łącznotkankowego wokół drenu.
ZAPALENIE DRÓG ŻÓŁCIOWYCH (cholangitis acuta)
Zapalenie dróg żółciowych jest z reguły sprawą wtórną, wynikającą z zaburzenia odpływu żółci na skutek zamknięcia lub zwężenia przewodów żółciowych. Następstwem tego jest zastój żółci i kolonizacja bakteryjna. Do szczepów najczęściej izolowanych z żółci należą bakterie Gram-ujemne (E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa), rzadziej Gram-dodatnie (Enterobacter spp. i Streptococcus spp.) oraz drożdżaki (Candida).
Zapalenie najczęściej towarzyszy kamicy przewodowej, rzadziej występuje w przypadkach utrudnienia odpływu żółci spowodowanych zmianą nowotworową. Poza kamicą przewodową i nowotworami, pamiętać należy o takich rzadszych przyczynach zaporowego zapalenia dróg żółciowych, jak wrodzone torbielowate poszerzenia przewodów wewnątrzwątrobowych (choroba Caroliego), pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (cholangitis scleroticans), jatrogenne zwężenie dróg żółciowych, przewlekłe zapalenie trzustki z uciskiem na drogi żółciowe, ucisk z zewnątrz (uchyłek, torbiel trzustki, powiększone węzły chłonne) czy zakażenia pasożytnicze (Ascaris lumbricoides, Fasciola hepatica, Fasciola giganta, Clonorchis, Opistorchis sinensis).
Dla zaporowego zapalenia dróg żółciowych najbardziej typowe są 3 objawy stanowiące tzw. triadę Charcota: gorączka o septycznym przebiegu, przekraczająca często 40°C poprzedzona silnymi dreszczami, żółtaczka i bóle o charakterze kolki żółciowej. Pamiętać należy jednak, że pełna triada występuje tylko u 46-70% chorych. W badaniach laboratoryjnych oprócz cech cholestazy charakterystyczna jest leukocytoza przekraczająca często 20 G/1 (20 000/mm3). W niektórych przypadkach rozwijają się wstrząs septyczny i zaburzenia świadomości. Rozpoznanie zapalenia dróg żółciowych jest zwykle łatwe na podstawie objawów klinicznych, ale wymaga różnicowania z ostrym zapaleniem pęcherzyka żółciowego i ostrym zapaleniem trzustki.
Podstawą leczenia ostrego zaporowego zapalenia dróg żółciowych jest zapewnienie sprawnego odpływu żółci. Wstępne postępowanie lecznicze obejmuje adekwatną płynoterapię oraz podanie antybiotyków. Stosujemy antybiotyki osiągające wysokie stężenie w żółci, jak chinolony (ciprofloksacyna 2 x 0,2-0,4 i.v.), cefalosporyny II i III generacji, piperacylinę 3 x 4,0 i.v. oraz metronidazol 3 x 0,5 i.v. Przed włączeniem leczenia celowe jest pobranie krwi na badanie bakteriologiczne.
Dla rozpoznania i leczenia najmniej obciążające dla chorego jest przeprowadzenie endoskopowej cholangiografii wstecznej i sfinkterotomii endoskopowej. W ostrym stanie niezależnie od tego, czy przyczyna choroby może być leczona definitywnie endoskopowo (kamica) czy też nie (nowotwór), często ograniczamy się do uzyskania sprawnego drenażu żółci poprzez czasowe założenie protezy lub sondy nosowo-żółciowej pozostawiając ostateczne rozwiązanie problemu do ustąpienia ostrych objawów zapalnych. Natomiast w przypadkach, gdy niemożliwe jest przeprowadzenie endoskopowego drenażu, należy rozważyć drenaż przezskórny lub skierowanie chorego do leczenia operacyjnego obarczonego w tych stanach bardzo wysoką, bo sięgającą nawet 30% śmiertelnością. Jeśli przeszkoda w odpływie żółci nie zostanie usunięta rokowanie jest bardzo złe i śmiertelność sięga nawet 100% na skutek powikłań posocznicy.
Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (cholangitis scleroticans primaria)
Stwardniające zapalenie dróg żółciowych (ang. PSC – primary sclerosing cholangitis) stanowi szczególną postać zapalenia dróg żółciowych charakteryzującą się postępującym włóknieniem dróg żółciowych, zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzwątrobowych. Wynikiem tego procesu są odcinkowe zwężenia i poszerzenia dróg żółciowych powodujące utrudnienie odpływu żółci. Choroba częściej spotykana jest u mężczyzn (3:2) i ujawnia się zazwyczaj w 3-4 dekadzie życia.
Przyczyna choroby mimo wielu wysiłków zmierzających do jej ustalenia nadal nie jest znana. Bierze się pod uwagę czynniki toksyczne, infekcyjne i immunologiczne. U chorych z PSC stwierdza się nieprawidłowości odpowiedzi immunologicznej zarówno komórkowej (m.in. obniżenie liczby krążących limfocytów T, zwiększenie liczby limfocytów B, wzrost stosunku CD4:CD8), jak i odporności humoralnej (wzrost g-globulin, obecność przeciwciał przeciwneutrofilowych – ANCA, aktywacja układu dopełniacza ze wzrostem składnika C3). Znaczenie może mieć też czynnik genetyczny, gdyż u chorych z PSC obserwuje się zwiększoną częstość występowania antygenu zgodności tkankowej HLA-B8. Choroba często współistnieje z innymi chorobami zapalnymi o nie znanej etiologii (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy).
Pierwszymi objawami PSC są postępujące osłabienie i uporczywy świąd skóry, po którym zwykle pojawia się żółtaczka. Nasilenie objawów może ulegać okresowym zmianom. Na skutek infekcji w zmienionych drogach żółciowych mogą występować dreszcze i gorączka.
Rozpoznanie choroby opiera się na badaniach laboratoryjnych, radiologicznych i histopatologicznych. W początkowym okresie choroby jedyną, ale bardzo charakterystyczną nieprawidłowością może być podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej. Wzrost poziomu bilirubiny podobnie jak transaminaz jest niestały. Z innych odchyleń stwierdza się wzrost poziomu miedzi we krwi i w moczu, wzrost zawartości ceruloplazminy, a u 30% chorych wzrost gammaglobulin. Nie ma specyficznych testów serologicznych pozwalających na potwierdzenie rozpoznania PSC (we krwi nie stwierdza się obecności przeciwciał mitochondrialnych występujących w pierwotnej żółciowej marskości wątroby).
Dla rozpoznania istotny jest charakterystyczny obraz radiologiczny – nieregularne zwężenia i poszerzenia dróg zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzwątrobowych (obraz „sznura paciorków”). Ze względu na potencjalne powikłania towarzyszące uzyskaniu cholangiogramu za pomocą endoskopowej cholangiografii wstecznej lub cholangiografii przezskórnej przezwątrobowej obecnie uważa się, że w ośrodkach dysponujących możliwością wykonania MRCP badanie to powinno być badaniem z wyboru. Badanie histopatologiczne bioptatu wątroby potwierdza rozpoznanie, chociaż sam obraz histopatologiczny nie jest patognomoniczny.
Obraz cholangiograficzny podobny do PSC może występować w przebiegu zakażenia wirusem cytomegalii u chorych na AIDS i u chorych leczonych dotętniczym podawaniem 5-fluorouracylu z przerzutami nowotworowymi do wątroby. PSC zawsze wymaga różnicowania z pierwotną żółciową marskością wątroby.
Naturalna historia PSC wykazuje dużą zmienność, ale nie obserwuje się samoistnej regresji zmian. Część chorych pozostaje bez objawów przez wiele lat, u części natomiast obserwuje się gwałtowny postęp procesu chorobowego, co w efekcie prowadzi do szybkiego zgonu z powodu niewydolności wątroby lub rozwoju raka. Ryzyko jego rozwoju wynosi 8-19%. Średni czas przeżycia chorych od chwili rozpoznania wynosi 4-10 lat. Rokowanie jest gorsze w przypadkach, w których procesem chorobowym objęte są przewody wewnątrzwątrobowe.
Leczenie PSC obejmuje głównie postępowanie objawowe; zwalczanie objawów przewlekłej cholestazy (uzupełnianie niedoborów witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, zapobieganie rozwojowi osteoporozy) i zwalczanie przewlekłego świądu np. przez stosowanie cholestyraminy w dawce 6-8 g/d lub rifampicyny. W przypadku chorych opornych na regularnie podawane leki przeciwświądowe skuteczne może być doustne podawanie naloksonu (50 mg/dobę). Próby leczenia ukierunkowanego na zapobieganie rozwojowi choroby, jak ogólne stosowanie sterydów, leków immunosupresyjnych (azatiopryna, metotreksat), D-penicylaminy i kolchicyny okazały się nieskuteczne. Obecnie nadzieje wiąże się ze stosowaniem kwasu ursodeoksycholowego. Po jego zastosowaniu stwierdzono wprawdzie poprawę wyników badań laboratoryjnych, ale nie uzyskano ani wydłużenia czasu życia, ani zmniejszenia liczby powikłań. Stale prowadzi się badania nad nowymi lekami; jednym z nich jest tacrolimus, po którym obserwowano poprawę parametrów funkcji wątroby. Leczenie objawowe PSC obejmuje również terapię często rozwijających się zakażeń dróg żółciowych. Leczenie zabiegowe obejmuje postępowanie endoskopowe lub operacyjne polegające na próbach usprawnienia odpływu żółci. Leczenie endoskopowe polega na dylatacji zwężeń (jeśli można zidentyfikować dominujące zwężenie dróg żółciowych) i ewentualnym miejscowym podawaniu sterydów.
Duże nadzieje na poprawę wyników leczenia PSC wiąże się z transplantacją wątroby. Jest to szczególnie ważne w związku z istotnym zagrożeniem rozwojem raka. Obecnie przyjmuje się, że w PSC konieczne jest wczesne przeprowadzenie zabiegu; w optymalizacji wyboru momentu transplantacji pomocne wydają się być indeksy prognostyczne (6).
NOWOTWORY UKŁADU ŻÓŁCIOWEGO
Nowotwory łagodne
Łagodne nowotwory pęcherzyka żółciowego i przewodów żółciowych występują rzadko. Większość z nich wykryta zostaje przypadkowo w badaniu ultrasonograficznym, czasem ujawnione bywają w czasie zabiegu operacyjnego lub w czasie autopsji.
Pomimo, że systematyka łagodnych nowotworów pęcherzyka żółciowego jest dość rozbudowana (adenoma, papilloma, lipoma, haemangioma, leiomyoma, przerost gruczolakowaty błony śluzowej lub heterotopia tkankowa, np. żołądka, trzustki czy wątroby) z reguły nie poświęca się im dużo miejsca, zarówno ze względu na rzadkie występowanie, jak i wątpliwą patogenność.
Łagodne nowotwory przewodów żółciowych są również rzadkie, ale ich umiejscowienie łatwo powoduje poważne kliniczne konsekwencje; żółtaczkę zaporową, zapalenie dróg żółciowych, hemobilię. Miejsce zamknięcia lub zwężenia przewodu rozpoznaje się za pomocą nowoczesnych technik cholangiograficznych.
Nowotwory złośliwe
Nowotwory złośliwe układu żółciowego mogą występować w każdym jego odcinku: pęcherzyku żółciowym, przewodach żółciowych oraz brodawce większej dwunastnicy.
Rak pęcherzyka żółciowego
Etiologia raka pęcherzyka żółciowego jest nieznana. Ponieważ w 70% rakowi pęcherzyka żółciowego towarzyszy kamica, przypuszcza się, że przewlekłe drażnienie błony śluzowej może ułatwiać jego powstawanie. O ile jednak kamica żółciowa wyraźnie przeważa u kobiet, o tyle w raku pęcherzyka nie stwierdza się zależności od płci; wyraźnie natomiast zaznacza się wpływ wieku, osiągając szczyt zachorowań w szóstej dekadzie życia. Czas trwania choroby zazwyczaj trudno jest określić, gdyż najczęściej chory długo skarży się na dolegliwości odpowiadające kamicy żółciowej. Pokrywają się one z dolegliwościami wywołanymi przez raka, wśród których dominują bóle, żółtaczka, wymioty, niechęć do jedzenia. Osłabienie i chudnięcie nie są na tyle charakterystyczne, aby tylko na ich podstawie rozpoznać nowotwór.
Badaniem fizykalnym stwierdza się bolesność prawego podżebrza, a czasem opór w rzucie pęcherzyka. Gdy chory zgłasza się w zaawansowanym stadium choroby, wyczuć można guzowatą wątrobę lub wodobrzusze.
Ujawnienie w USG kamicy pęcherzyka żółciowego nie powinno zwalniać od próby prześledzenia jego ścian. Na ogół jednak chorzy kierowani są na operację z rozpoznaniem cholelithiasis lub cholecystitis calculosa. Podejmowanie próby operacji z częściową resekcją wątroby wyjątkowo kończy się sukcesem; zdarza się to wtedy, gdy pacjent operowany jest z powodu kamicy pęcherzyka, a badanie histologiczne usuniętego narządu ujawnia występowanie raka. Pamiętać trzeba, że 80% przypadków raka pęcherzyka żółciowego jest nieoperacyjnych w momencie zabiegu. Zastosowanie laparoskopii pozwala najpewniej postawić rozpoznanie zaawansowanej choroby i uniknąć niepotrzebnej operacji. Po ustaleniu rozpoznania 60-80% chorych umiera w czasie roku, a średni czas przeżycia wynosi 5 miesięcy, natomiast 5-letnie przeżycie osiąga jedynie 1-6%. Leki cytostatyczne, jak np. 5-fluorouracyl i cyklofosfamid nie wpływają na los chorych i wydają się nie mieć nawet paliatywnych wartości. Podobnie radioterapia nie przynosi korzyści. W grę wchodzi głównie leczenie objawowe.
Chorobie często towarzyszy wysoka żółtaczka. Próbę drenażu endoskopowego podejmujemy, gdy żółtaczka jest wynikiem ucisku guza na przewód żółciowy wspólny lub wnękę wątroby bez przerzutów do miąższu. Gdy drenaż endoskopowy zawodzi, a świąd skóry jest bardzo uciążliwy dla chorego, można próbować założenia drenażu zewnętrznego. Zabieg obarczony jest kilkunastoprocentowym odsetkiem powikłań. Niestety fakt zaprotezowania dróg żółciowych nie wpływa – jak wykazały prospektywne randomizowane studia – na czas przeżycia chorych.
Rak przewodów żółciowych
Rak przewodów żółciowych (cholangiocarcinoma) występuje rzadziej niż rak pęcherzyka żółciowego. W zależności od lokalizacji można go podzielić na nowotwór dróg żółciowych rozwijający się proksymalnie (w obrębie dróg wewnątrzwątrobowych, przewodu wątrobowego wspólnego i żółciowego wspólnego do górnego poziomu głowy trzustki) oraz dystalnie (gdy dotyczy wewnątrztrzustkowego odcinka przewodu żółciowego wspólnego). Spośród guzów proksymalnych najczęściej stwierdza się guz wnęki wątroby, tzw. guz Klatskina.
Geneza raka dróg żółciowych nie jest jasna. Występuje on zwykle po 60 roku życia. Nie zidentyfikowano czynników etiologicznych odpowiedzialnych za jego powstanie, choć obserwuje się częstsze występowanie u chorych z wrodzonymi anomaliami dróg żółciowych (torbiele dróg żółciowych), u chorych z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych oraz w krajach azjatyckich u osób z pasożytniczymi zakażeniami dróg żółciowych (np. Clonorchis).
Zwężenie lub zatkanie dróg żółciowych wywołuje żółtaczkę, która najczęściej przebiega bezbólowo i powoli, lecz systematycznie nasila się. Inne objawy choroby nie różnią się od tych, które opisano przy kamicy przewodu żółciowego; częste są skargi na świąd skóry, który może być najbardziej dokuczliwym objawem. Niecharakterystyczne objawy choroby to wyniszczenie i osłabienie.
Badaniem palpacyjnym stwierdza się zwykle powiększoną wątrobę o wzmożonej konsystencji. Czasem przy zwężeniu dróg żółciowych poniżej ujścia przewodu pęcherzykowego można wyczuć powiększony i przesuwalny pęcherzyk żółciowy (tzw. objaw Courvoisiera). Wyniki badań laboratoryjnych są typowe dla żółtaczki mechanicznej. Pierwszym badaniem, które może naprowadzić na właściwe rozpoznanie jest USG, w którym zauważa się ogólne lub segmentarne poszerzenie przewodów żółciowych. Jako jedyne metody mogące ustalić rozpoznanie polecić należy cholangiografię; MRCP lub EPCW i cholangiografię przezskórną. Metody te doskonale się uzupełniają i pozwalają uzyskać materiał do badania cytologicznego i histopatologicznego. Tomografia komputerowa jamy brzu- sznej ma za zadanie określenie operacyjności guza, jego wielkości, wykrycie ewentualnych przerzutów oraz naciekania żyły wrotnej i jej dopływów lub tętnicy wątrobowej.
Celem leczenia powinno być radykalne usunięcie guza z odtworzeniem drenażu żółci do przewodu pokarmowego pętlą Roux. Niestety możliwe jest ono tylko u 10-15% chorych. Śmiertelność towarzysząca radykalnym operacjom jest duża (10-15%), a częstość powikłań sięga 30%. Rokowanie jest bardzo złe i średnie przeżycie wynosi 147 dni. Jeśli w grę nie wchodzi częściowa resekcja wątroby należy rozważyć postępowanie paliatywne, którego zadaniem jest zabezpieczenie odpływu żółci i ustąpienie żółtaczki i świądu skóry. Istnieje kilka metod paliatywnego leczenia nowotworowych zwężeń dróg żółciowych. Należą do nich drenaż chirurgiczny z lub bez usunięcia guza, drenaż metodami endoskopowymi lub radiologicznymi, naświetlanie zewnętrzne lub od strony światła dróg żółciowych (izotop irydu192), terapia fotodynamiczna. Jeśli zwężenie nowotworowe położone jest dystalnie od ujścia drożnego przewodu pęcherzykowego można zastosować drenaż chirurgiczny przez zespolenie pęcherzyka żółciowego z jelitem lub dwunastnicą. W innych przypadkach można próbować zespolenia omijającego lub połączeń za pomocą tzw. pomostów (by-pass). Po zabiegu protezowania endoskopowego najpoważniejszym powikłaniem jest zatkanie protezy z nawrotem żółtaczki i zapalenie dróg żółciowych. Ograniczony czas drożności protez plastikowych w takich sytuacjach spowodował wprowadzenie metalowych protez samorozprężalnych o większej średnicy (19).
Rak brodawki większej dwunastnicy
Rak brodawki większej dwunastnicy (Vatera) jest najczęściej klinicznie nie do odróżnienia od raka głowy trzustki lub końcowej części przewodu żółciowego wspólnego.
Podstawową konsekwencją zmiany jest żółtaczka mechaniczna. Duodenoskopia pozwala na ustalenie rozpoznania po pobraniu materiału do badania histopatologicznego lub cytologicznego.
Jakkolwiek rak brodawki większej dwunastnicy przejawia się dość wcześnie cholestazą, to również bardzo wcześnie daje przerzuty, co powoduje, że wyniki nawet bardzo rozległych zabiegów operacyjnych polegających na wycięciu dwunastnicy z trzustką nie są dobre. Bardzo często leczenie operacyjne sprowadza się tylko do zespolenia pęcherzykowo-czczego lub innego zabiegu zapewniającego odpływ żółci. Alternatywą jest endoskopowe leczenie objawowe – sfinkterotomia endoskopowa i protezowanie brodawki.
ZABURZENIA MOTORYKI DRÓG ŻÓŁCIOWYCH
Dyskineza dróg żółciowych jest rozpoznaniem, którego nie należy nadużywać; postawić je można tylko po wykluczeniu zmian organicznych. Dotyczy ona najczęściej kobiet w wieku 30-50 lat, średnio 5 lat po cholecystektomii.
Najbardziej typową dolegliwością podmiotową jest ból promieniujący z prawego podżebrza lub z dołka podsercowego do okolicy międzyłopatkowej. Do innych objawów zalicza się uczucie ucisku lub pełności w nadbrzuszu oraz wzdęcia i odbijania, a także złą tolerancję pokarmów tłustych i potraw smażonych.
Wynik badania fizykalnego jest często ujemny, choć niekiedy stwierdza się tkliwość w prawym podżebrzu, a nawet zaznaczony objaw Chełmońskiego.
Rozpoznanie czynnościowych zaburzeń motoryki jest trudne. W dobie wykonywania cholecystografii wnioskowano pośrednio o wzmożonym napięciu ścian, czyli hypertonii pęcherzyka, gdy na zdjęciu rentgenowskim przybierał on zarys kuli; hiperkinetycznym nazywano pęcherzyk, który po prowokacji skurczowej szybko się zmniejszał i opróżniał prawie całkowicie w czasie godziny, zaś za hipokinetyczny uważano pęcherzyk, który po prowokacji opróżniał się bardzo słabo.
Obecnie rozpoznanie czynnościowych zaburzeń motoryki pęcherzyka żółciowego opiera się na ultrasonografii lub badaniu izotopowym. Badanie wykonuje się na czczo oraz po posiłku testowym. Dzięki zastosowaniu odpowiednich wzorów matematycznych (wzór Doddsa) można obliczyć na podstawie badania ultrasonograficznego frakcję wyrzutową oraz objętość zalegającej żółci. Metoda jest jednak zwykle stosowana do badań naukowych, a rzadziej do rutynowej praktyki. Metoda izotopowa polega na badaniu kinetyki pęcherzyka żółciowego po podaniu znacznika izotopowego typu HEPIDA. Nowoczesną metodą stosowaną w badaniu motoryki dróg żółciowych jest manometria w czasie EPCW. Badanie polega na wprowadzeniu do dróg żółciowych cewnika służącego do pomiarów ciśnienia. Pozwala to określić ciśnienie podstawowe panujące w zwieraczu Oddiego, jego reakcję na cholecystokininę, częstość skurczów oraz dominujący kierunek rozprzestrzeniania się skurczów w brodawce Vatera. Kryteria diagnostyczne dysfunkcji zwieracza Oddiego są nadal przedmiotem dyskusji. W ocenie klinicznej zaburzeń motoryki bierze się pod uwagę:
A. obecność bólów o typie kolki żółciowej,
B. wykrycie w czasie ataków kolki zwyżki aktywności transaminaz i fosfatazy alkalicznej dwukrotnie przekraczające normę,
C. poszerzenie średnicy przewodu żółciowego wspólnego powyżej 12 mm,
D. wydłużony> 45 min czas opróżniania ze środka cieniującego dróg żółciowych w czasie ECPW.
Decyzja o wyborze metody leczenia zależeć powinna od rodzaju dysfunkcji zwieracza Oddiego. W grupie I (chorzy spełniający wszystkie wymienione kryteria A-D na skutek stenozy brodawki Vatera) skutecznym sposobem jest wykonanie sfinkterotomii endoskopowej, w II (chorzy spełniający warunek A oraz jeden z B-D) – sfinkterotomia jest wskazana, gdy stwierdzi się podwyższenia ciśnienia podstawowego w zwieraczu, u pozostałych chorych grupy II i III – leczenie zabiegowe jest niecelowe. Należy natomiast przestrzec przed bezpodstawną cholecystektomią u chorych z dyskinezą żółciową. W okresie bólów doradzać można miejscowe stosowanie ciepła na prawe podżebrze oraz rozkurczowe leki antycholinergiczne (buskopan, spasmophen, No-Spa), blokery kanału wapniowego (nifedypina) lub azotyny. Ponieważ zła tolerancja tłuszczów i potraw smażonych należy do częstych objawów, należy zalecić unikania tych potraw oraz spożywanie częstych posiłków w regularnych odstępach czasu, gdyż wiadomo, że żółć ulega większemu zagęszczeniu w przypadku długich przerw między posiłkami. Do eksperymentalnych metod leczenia należą próby podawania toksyny botulinowej w okolicę zwieracza Oddiego (23).
Na zakończenie przeglądu jaki dokonał się w zakresie diagnostyki i terapii chorób dróg żółciowych w ostatnich latach należy podkreślić, że zawdzięczamy go przede wszystkim rozwojowi techniki medycznej. Technika ta pozwoliła na konstrukcję nowych urządzeń, dzięki którym lekarze są nie tylko w stanie lepiej rozpoznawać choroby dróg żółciowych, ale i leczyć mniej inwazyjnymi metodami.
Piśmiennictwo
1. Bearcroft P.W., Lomas D.L.: Magnetic resonanse cholangiopancreatography. Gut 1997, 41:135-7.
2. Classen M., Demling L.: Endoskopische Sphinkterotomie der Papilla Vateri und Steinextraktion aus dem Ductus choledochus. Dtsch Med. Wschr 1974, 99:496-7.
3. Davids P.H.P. et al.: Randomized trial of self-expanding metal stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction. Lancet 1992, 340:1488-92.
4. Davis W.Z. et al: ERCP and sphincterotomy in the contex of laparoscopic cholecystectomies: academic and community practice patterns and results. Am. J. Gastroenterol. 1997, 4:597-601.
5. Dubois F. et al.: Cholecystectomies par coelioscopie. Presse Med. 1989, 18:980.
6. Graziadei I.W. et al.: Long-term results of patients undergoing liver transplantation for primary sclerosing cholangitis. Hepatology 1999, 30:1121-7.
7. Hochwarter G. et al.: Magnetic resonance cholangiography (MRC) versus endoscopic retrograde cholangio-pancreaticography (ERCP) in the diagnosis of bile duct obstruction. Gastroenterology 1998, 114:A523.
8. Kawai K.Y. et al.: Endoscopic sphincterotomy of the papilla of Vater. Gastrointest. Endosc. 1974, 20:148-150.
9. Lightdale C.J.: Indications, contraindications and complications of endoscopic ultrasonography. Gastrointest. Endosc. 1996, 43:15-19.
10. Mayo W.J.: „Innocent” gall-stones a myth. JAMA 1911, 56:1021-4.
11. McCune W.S. et al.: Endoscopic canulation of the ampulla of Vater: a preliminary report. Ann. Surg. 1968, 167:752-5.
12. Miller R.E. et al.: Management of common bile duct stones in the era of laparoscopic cholecystectomy. Am. J. Surg. 1995, 169:273-6.
13. Muhe E.: Die Erste Cholezystektomie durch das Laparoskope. Langenbecks Arch. Klin. Chir. 1986, 369:804.
14. Ortner M. et al.: Photodynamic therapy of non-resectable cholangio-cellular carcinoma. Gastroenterology 1988, 114:A535.
15. Osler W.: Cholelithiasis. The principles and practice of medicine. New York: Appleton 1904, 561-9.
16. Perissat J.: Laparoscopic cholecystectomy, a treatment for gallstones: from idea to reality. World J. Surg. 1999, 4:328-31.
17. Perissat J. et al.: Gallstones: laparoscopic treatment – cholecystectomy, cholecystectomy and lithotripsy. Surg. Endosc. 1990, 4:1.
18. Prat F. et al.: Prospective controlled study of endoscopic ultrasonography and endoscopic retrograde cholangiography in patients with suspected common bile duct lithiasis. Lancet 1996, 347:75-9.
19. Prat F. et al.: Predictive factors for survival of patients with inoperable malignant distal biliary strictures: a practical management guidelines. Gut 1998, 42:76-80.
20. Sauerbruch T., Paumgartner G.: Gallbladder stones: management. Lancet 1991, 338:1121.
21. Soehendra N., Reynders-Frederix V.: Palliative Gallengangdrainage. Dtsch Med. Wschr. 1979, 104:206-207.
22. Soto J.A. et al.: Magnetic resonance cholangiography: comparison with endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Gastroenterology 1996, 110:589-597.
23. Thumshirn M.: Botulinum toxin: the overall cure for defective relaxation? Endoscopy 1999, 5:392-7.
Postępy Nauk Medycznych 2/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych