Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Postępy Nauk Medycznych » 2/2001 » Aktualne poglądy na etiopatogenezę nadciśnienia wrotnego w marskości wątroby
- reklama -
Mamy sprzęt do ręcznej obróbki krawędzi i ślizgów - serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2001, s. 52-55
Agata Goś-Zając, Andrzej Habior

Aktualne poglądy na etiopatogenezę nadciśnienia wrotnego w marskości wątroby

Current opinion on pathogenesis of portal hypertension in liver cirrhosis
Klinika Gastroenterologii CMKP w Centrum Onkologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Eugeniusz Butruk
Streszczenie
Praca przedstawia przegląd czynników etiologicznych i mechanizmów patogenetycznych nadciśnienia wrotnego u chorych z marskością wątroby. Istotą tej choroby jest włóknienie i przebudowa anatomiczna narządu pod postacią guzków regeneracyjnych. Oba te elementy są znaną od dawna przyczyną zwiększonego oporu dla krwi wrotnej, a tym samym i nadciśnienia wrotnego. W ostatnich latach szeroko badane są inne przyczyny nadciśnienia wrotnego u chorych z marskością wątroby. Spośród nich na czoło wysuwa się stan hiperkinetycznego krążenia. Omówiono czynniki prowadzące do hiperkinetycznego krążenia: endogenne substancje biologicznie czynne (glukagon, prostaglandyny), cytokiny oraz endotoksyny jelitowe. Przedstawiono wyniki najnowszych badań nad tzw. czynnikami wewnątrzwątrobowymi, czyli powstającymi i działającymi na terenie zatok w zrazikach wątroby. Są to endoteliny i tlenek azotu.
Summary
In the article ethiologic factors and pathogenetic mechanisms in portal hypertension are reviewed. In patients with hepatic cirrhosis, fibrosis and anatomical rebuilding as a nodular regeneration understood are factors well known for increasing portal blood preasure. The other factors of portal hypertension have been investigated last years. Hiperkinetic circulation and factors influencing its development (glucagon, prostaglandins, cytokins, endotoxins) seems to be very important. Endotelins and nitric oxide which are produce in liver, play also an important role in the ethiology of portal hypertension.
Ciśnienie w naczyniach krwionośnych człowieka podlega ogólnym prawom hydrodynamiki i jest funkcją przepływu i oporu. Opór jest wprost proporcjonalny do lepkości krwi i długości naczynia, a odwrotnie proporcjonalny do czwartej potęgi promienia naczynia.
Układ wrotny jest dość wyjątkowym elementem całego systemu krążenia. Do żyły wrotnej napływa krew żylna, która już raz przeszła przez naczynia włosowate, aby ponownie podążyć przez odgałęzienia żyły wrotnej i zatoki zrazikowe wątroby. W warunkach prawidłowych ciśnienie krwi w żyle wrotnej jest nieco wyższe od ciśnienia w żyłach obwodowych ponieważ krew wrotna musi pokonać opór na jaki napotyka przepływając przez wątrobę. Rzeczywiste ciśnienie wrotne ocenia się odnosząc jego wartość względem ciśnienia w żyle głównej dolnej i za nadciśnienie wrotne uznaje się stan, w którym gradient między ciśnieniem w żyle wrotnej a ciśnieniem w żyle głównej dolnej jest większy od 5-10 mmHg. Wzrost ciśnienia w układzie wrotnym może być wynikiem wyższego oporu, lub zwiększonego przepływu, albo równoczesnego działania obu czynników. Najczęstszą przyczyną nadciśnienia wrotnego w skali światowej jest schistosomiaza. Natomiast w Ameryce Północnej i Europie główną przyczyną nadciśnienia wrotnego jest marskość wątroby będąca następstwem zapaleń wirusowych głównie typu B i C, oraz nadużywania alkoholu. W następstwie uszkodzenia hepatocytów przez wymienione czynniki w wątrobie dochodzi do przewlekłego procesu zapalnego oraz włóknienia i regeneracji guzkowej. Ta gruntowna przebudowa architektury wątroby powoduje zwiększenie oporu naczyniowego dla krwi wrotnej, co w konsekwencji prowadzi do nadciśnienia w tym układzie. Przez wiele lat uważano, że zmiany anatomiczne występujące w marskości wątroby, to jest guzki regeneracyjne i włóknienie stwarzające opór dla krwi wrotnej są, główną jeśli nie jedyną, przyczyną nadciśnienia wrotnego. Pogląd ten uległ ostatnio znacznej ewolucji, ponieważ pojawiły się liczne argumenty, które wskazują, że nadciśnienie wrotne ma również inne przyczyny. Zauważono między innymi, że nie ma wyraźnej zależności między zaawansowaniem zmian morfologicznych, a stopniem nadciśnienia wrotnego. Zaobserwowano, że wykształcenie krążenia obocznego, które odbarcza układ żyły wrotnej nie prowadzi do obniżenia ciśnienia. Te fakty jednoznacznie wskazują na istnienie innych, poza przeszkodą anatomiczną, mechanizmów wpływających na powstanie nadciśnienia wrotnego u osób z marskością wątroby. Dalecy jesteśmy od pełnego wyjaśnienia patomechanizmu nadciśnienia wrotnego, ale w ostatnich latach udało się wyjaśnić niektóre, dotychczas hipotetyczne mechanizmy powstawania nadciśnienia wrotnego, które jest jednym z najważniejszych powikłań marskości wątroby. Tym czynnikom poświęcony jest niniejszy przegląd (tab. 1).
Tabela 1. Czynniki wpływające na opór w żyle wrotnej.
Czynniki wplywajace
 na zwiekszenie przeplywu krwi w zyle wrotnej
Czynniki wplywajace 
na zwiekszenie oporu krwi w zyle wrotnej
NO
glukagon
prostaglandyny
TNF-a
CO (?)
wlóknienie
zmiana architektury (guzki)

endoteliny
Spośród nowo poznanych mechanizmów patogenetycznych nadciśnienia wrotnego u chorych z marskością na pierwszym miejscu należy wymienić tzw. krążenie hiperkinetyczne. Nazwą tą określa się stan zmniejszonego oporu naczyń obwodowych oraz zwiększonego rzutu serca, co w konsekwencji zwiększa przepływ krwi w krążeniu ogólnym i wrotnym. Krążenie hiperkinetyczne występuje z różnym nasileniem w każdym przypadku marskości i obok zwiększonego oporu stwarzanemu krwi wrotnej przez zmiany anatomiczne w wątrobie jest drugim czynnikiem patogenetycznym nadciśnienia wrotnego.
W większości przypadków marskości wątroby nadciśnienie wrotne jest wynikiem równoczesnego działania dwóch czynników: zwiększonego oporu stwarzanego przez wspomniane wcześniej zmiany anatomiczne, oraz zwiększonego przepływu krwi przez wątrobę.
Wpływ substancji biologicznie czynnych na zaburzenia hemodynamiczne w marskości wątroby
Istnieje wiele prac dowodzących, że istotną rolę w zaburzeniach hemodynamicznych towarzyszących marskości odgrywa zmieniony metabolizm związków biologicznie czynnych, głównie enterohormonów. Zaburzenia te mogą wyrażać się nadmierną produkcją tych związków, lub ich zwiększoną dostępnością na obwodzie. Spowodowane jest to omijaniem wątroby przez enterohormony produkowane w prawidłowej ilości. Występowanie wewnątrzwątrobowych krótkich połączeń wrotno-żylnych jest powodem zwiększonej ilości biologicznie czynnych substancji na obwodzie. Taka dysfunkcja sprawia, że efekt biologiczny wielu związków chemicznych jest zmieniony.
Glukagon
Glukagon jest czynnikiem o wybitnym działaniu naczyniorozkurczającym. U chorych z marskością wątroby obserwuje się, że znaczne ilości glukagonu omijają wątrobę przez naczynia krążenia obocznego znajdujące się poza wątrobą, lub wewnątrzwątrobowe połączenia wrotno-żylne. Do krążenia ogólnego przedostają się znacznie większe ilości aktywnego biologicznie enterohormonu. Zarówno w modelach eksperymentalnych jak i u pacjentów z marskością wątroby stężenie glukagonu we krwi obwodowej jest podwyższone, co koreluje ze zmniejszeniem oporu naczyń trzewnych i wzrostem rzutu serca. Ten stan odpowiada tak zwanemu krążeniu hiperkinetycznemu i jest jedną z głównych przyczyn zwiększonego przepływu krwi przez żyłę wrotną (22). Grose zaobserwował, że podawanie przeciwciał antyglukagonowych znacznie redukuje przepływ trzewny (6). W innych badaniach wykazano, że somatostatyna i jej syntetyczny analog o znacznie dłuższym okresie półtrwania, powoduje zmniejszenie uwalniania glukagonu i spadek ciśnienia wrotnego (13, 17). Wyniki badań Minng-Chih (1998) wskazują, że somatostatyna hamuje również wydzielanie innych naczyniorozkurczających czynników takich jak VIP i substancja P (15).
Prostaglandyny
Zmienione warunki przepływu krwi przez żyłę wrotną u chorych z marskością wątroby, a także zmieniony skład krwi u tych chorych wpływają na produkcję prostaglandyn. Ostatnio wykazano, że komórki Kupffera w odpowiedzi na endotoksyny mogą uwalniać różne prostanoidy w tym również prostaglandyny F2??(16). Ich połączenie ze specyficznymi receptorami EP 2 oraz EP 4 powoduje wzrost poziomu cAMP. W badaniach Kawady i wsp. (1992) udowodniono również, że komórki gwiaździste pod wpływem prostaglandyn zdolne są do relaksacji, czego efektem jest rozkurcz naczyń (prawdopodobnie w mechanizmie zależnym od cAMP) (11). Obserwacje pacjentów z marskością wątroby leczonych indometacyną – inhibitorem cyklooksygenazy, która odpowiedzialna jest za syntezę prostaglandyn wskazują, że substancje te promują rozkurcz naczyń systemowych czego skutkiem jest zwiększenie przepływu wrotnego (6). Również badania Hou (1998) przeprowadzone na szczurach, u których podwiązywano żyłę wrotną, wykazały zwiększoną ekspresję cyklooksygenazy 1 w tętnicy krezkowej górnej i w aorcie piersiowej co związane było z nadmierną syntezą PGF 2?. Podawanie indometacyny spowodowało znaczny spadek przepływu krwi w krążeniu trzewnym tych zwierząt. Obserwacje te potwierdzają istotną rolę prostaglandyn w patofizjologii nadciśnienia wrotnego (9).
Endotoksyny
Kolejnym czynnikiem wpływającym w sposób istotny na naczynia są endotoksyny pochodzenia jelitowego. W normalnych warunkach endotoksyny przenikające w niewielkich ilościach ze światła jelit do krążenia wrotnego są wychwytywane przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego wątroby i w nich unieczynniane. Natomiast u chorych z marskością wątroby znaczne ilości produktów flory jelitowej przedostają się do krążenia ogólnego. Dzieje się tak w wyniku zaburzeń w usuwaniu nadmiernej ilości endotoksyn przez układ siateczkowo-śródbłonkowy wątroby. Drugą przyczyną endotoksemii u pacjentów z marskością wątroby są liczne zespolenia wrotno-systemowe.
Wzrost stężenia endotoksyn pochodzenia jelitowego we krwi obserwowany jest w różnych modelach nadciśnienia wrotnego. Największe zmiany spotyka się w niewyrównanej marskości wątroby. Jednak zapobieganie znacznej endotoksemii przez podawanie antybiotyków zwierzętom z eksperymentalnie wywołaną marskością wątroby pozostało bez wpływu na nadciś-nienie wrotne (3). Nie są to jednak wnioski ostateczne i konieczne są dalsze badania.
Cytokiny
Endotoksyny odpowiedzialne są między innymi za aktywację cytokin. Dobrze poznaną cytokiną jest czynnik martwicy nowotworów (TNF), którego stężenie znacznie wzrasta w marskości wątroby (7). W licznych publikacjach udowodniono, że podanie przeciwciał przeciwko temu czynnikowi, lub zastosowanie substancji o aktywności anty-TNF (np. talidonid lub pentoksyfilina) poprawia zaburzenia hemodynamiczne w marskości wątroby (14, 24).
Endoteliny
W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań nad tak zwanymi czynnikami wątrobowymi, które mogą odgrywać istotną rolę w patogenezie nadciśnienia wrotnego. Wyniki badań klinicznych osób z nadciśnieniem wrotnym oraz rezultaty doświadczeń na modelach zwierzęcych i hodowlach komórkowych wskazują, że przepływ w zatokach wątrobowych może być w znacznym stopniu regulowany przez komórki endotelialne (znajdujące się na terenie sinusoidów) a ściślej przez produkowane przez nie substancje – endoteliny i tlenek azotu (NO).
Endoteliny są 21 aminokwasowymi białkami produkowanymi przez kilka typów komórek, głównie przez komórki endotelialne (19). Wyselekcjonowano trzy podtypy endotelin charakteryzujące się różnym powinowactwem do specyficznych receptorów. Receptor A (ET-A) znajduje się przede wszystkim na komórkach mięśni gładkich i jego powinowactwo dla endoteliny-1 (ET-1) jest około stukrotnie wyższe niż dla endoteliny 3 (ET-3) (20). Aktywacja tego receptora prowadzi do skurczu komórki mięśniowej i jeśli komórki te znajdują się w ścianie naczyń to efektem jest zmniejszenie się ich średnicy.
Receptory B (ET-B) występują na kilku typach komórek. Wykryto je na hepatocytach, komórkach Kupffera, gwiaździstych i komórkach endotelialnych. Ich powinowactwo do wszystkich endotelin jest podobne. Pobudzenie receptora ET-B powoduje różną odpowiedź w zależności od typu komórki na jakiej się znajduje. Pobudzenie ET-B na komórce endotelialnej powoduje aktywację NO-syntetazy. Zwiększa się zatem produkcja NO, który działa na komórkę gwiaździstą przy udziale cGMP i powoduje jej rozkurcz. Natomiast aktywacja ET-B na komórce mięśniowej prowadzi do jej skurczu przez cykl inozytolowy i aktywację wewnątrzkomórkowego wapnia. Identyczny efekt biologiczny wywołuje pobudzenie przez endoteliny receptora A (4). Wydaje się, że głównym miejscem działania endotelin są komórki gwiaździste (nazywane także komórkami Ito, lub lipocytami albo komórkami perisinusoidalnymi). W warunkach fizjologicznych komórki te gromadzą estry retinoidów. W ostatnich latach zostało dobrze udokumentowane, że w przypadku uszkodzenia wątroby komórki gwiaździste przechodzą morfologiczną i funkcjonalną transformację i nabywają zdolności skurczowe. Są one równocześnie głównym efektorem fibrynogenezy, co ma ogromny wpływ na architekturę wątroby. Te zmiany morfologiczne prowadzą do zwiększenia oporu dla krwi wrotnej, a co za tym idzie do wzrostu ciśnienia wrotnego (5). Funkcja komórek gwiaździstych łączy więc dwa najważniejsze nurty patogenetyczne nadciśnienia wrotnego w marskości.
Dotychczasowe badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych oraz hodowlach komórkowych wykazały, że w przypadku nadciśnienia wrotnego zwiększa się ekspresja receptorów ET-A i ET-B oraz wzrasta stężenie endotelin (głównie endoteliny 1) w osoczu (2). Wykazano, że endotoksyny wzmagają syntetazę ET-1 w komórkach endotelium (8). Obserwacje przeprowadzone na szczurach z nadciśnieniem wrotnym, wykazały wzrost oporu naczyniowego po iniekcji endotelin. Stopień skurczu naczyń w odgałęzieniach żyły wrotnej jest bardzo zróżnicowany i zależy od średnicy naczynia. Głównym miejscem zwężenia naczyń są odcinki żyłek wrotnych o średnicy wewnętrznej od 40 ?m do 80 ?m. Naczynia o większej średnicy odpowiadały mniejszym skurczem. Udowodniono również istotną redukcję ciśnienia wrotnego po zastosowaniu Bosentalu mającego właściwości antagonistyczne dla obydwu typów receptorów (23). W innej pracy wykonanej na modelu zwierzęcym wykazano spadek ciśnienia jedynie po podaniu selektywnego inhibitora dla receptera B. Nie obserwowano natomiast zmiany ciśnienia po iniekcji blokera selektywnego dla receptora A (2). Wyniki przytoczonych badań dowodzą, że endoteliny zwiększają opór w odgałęzieniach żyły wrotnej i mogą być jednym z głównych czynników patogenetycznych nadciśnienia wrotnego.
Bardzo ważnym czynnikiem w patogenezie nadciśnienia wrotnego, któremu poświęcono ostatnio wiele uwagi jest tlenek azotu (NO). Jego właściwości naczyniorozkurczające znane są od dawna. Mechanizm komórkowy działania NO polega na aktywacji cyklazy guanylanowej, która wywołuje rozkurcz komórki przez wiązanie wolnego cytoplazmatycznego wapnia. NO produkowany jest w komórkach endotelialnych z L-argininy przy udziale NO-syntetazy (NOS) (21). Zidentyfikowano dwie izoformy tego enzymu – niezależną oraz zależną od wapnia i kalmoduliny. Związek pomiędzy endotoksemią występującą w marskości wątroby, a indukcją NOS jest dobrze poznany (18). Jak wspomniano już wcześniej, endotoksemia u chorych z marskością wątroby powstaje na skutek wzrostu translokacji flory jelitowej, redukcji funkcji układu siateczkowo-śródbłonkowego oraz powstania zespoleń wrotno-systemowych. Największe zaburzenia produkcji NO w wątrobie udokumentowano u chorych ze zdekompensowaną marskością. Istotny wpływ na aktywność NO-syntetazy mają również hipoksja, cytokiny oraz niektóre lipopolisacharydy.
Na podstawie wyników badań z ostatnich lat można wysunąć wnioski, że w przebiegu patologii prowadzących do nadciśnienia wrotnego, a przede wszystkim w marskości wątroby, dochodzi do zaburzenia metabolizmu licznych aktywnych biologicznie substancji. Jedne z nich prowadzą do zwiększonego oporu naczyniowego wątroby np. endoteliny, inne jak NO czy prostaglandyny, mają charakter naczyniorozkurczający i poprzez zmniejszenie systemowego oporu naczyniowego zwiększają przepływ wrotny i w tym mechanizmie powodują nadciśnienie. Dokładne poznanie mechanizmów działania tych substancji pozwala na nowe perspektywy lecznicze takie jak stosowanie specyficznych blokerów receptorów dla endotelin, czy wykorzystanie substancji hamujących aktywność syntetazy tlenku azotu.
Piśmiennictwo
1. Brzozowski R.: Choroby wątroby i dróg żółciowych. PZWL 1998.
2. Cahill P.A.: Hepatology 1998, 28:396-403.
3. Chu Ch.J.: Hepatology 1999, 30:1105-1111.
4. Closel M. et al.: Biochem. Biopshys. Res. Commun. 1992, 182:867-873.
5. Friedman S.L. et al.: N. Engl. J. Med. 1993, 328:1828-1835.
6. Grose R.D.: Aliment. Pharmacology Ther. 1992, 6:521-540.
7. Groszmann R.J.: Hepatology 1994, 20:1359-63.
8. Hocher B.J.: Cardiovasc. Pharmacol. 1995, 26 (Suppl. 3):434:435.
9. Hou M. et al.: Hepatology 1998, 27:20-27.
10. Huang Y.T.: Hepatology 1998, 26(6):1037-47.
11. Kawada i wsp.: Biochem. J. 1992, 285:367-3710.
12. Lee S. et al.: Hepatology 1988, 8:1501-1505.
13. Lewis R.R.: Mayo Clin. Proc. 1996, 7:973-983.
14. Lopez-Talavera I.C. i wsp.: Gastroent. 1995, 108:761-767.
15. Ming-Chih H.: Hepatology 1998, 27(1):457-463.
16. Qu W. et al.: Am. J. Physiol. 1996, 270:574-580.
17. Pizcueta M.P. i wsp.: Gastroent. 1993, 104:568-572.
18. Rockey D.: Hepatology 1997, 25(1):2-5.
19. Rubany G.H.: Pharmacol. Rev. 1994, 46:325-415.
20. Sakurai T. et al.: Trends Pharmacol. 1992, 13(3):103-83.
21. Shah V. et al.: Hepatology 1998, 27(1):279-88.
22. Silva G. et al.: Hepatology 1990, 11:668-673.
23. Sogni F.: Hepatology 1996, 24(4):487-90.
24. Sogni F. et al.: J. Hepatol. 1999, 30:1160-1162.
Postępy Nauk Medycznych 2/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies