Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2008, s. 159-164
*Urszula Stopińska-Głuszak, Olgierd Głuszak
Rak gruczołu piersiowego: epidemiologia i patogeneza
Mammary gland cancer – epidemiology and pathogenesis
Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki Endokrynologii: prof. CMKP dr hab. med. Wojciech Zgliczyński
Streszczenie
Rak gruczołu piersiowego jest najczęśtszym nowotworwem złośliwym u kobiet. Zwiększone występowanie tego nowotworu obserwuje się u kobiet po 50 roku życia. Etiopatogeneza raka gruczołu piersiowego jest złożona i zależy od uwarunkowań genetycznych, środowiskowych i hormonalnych. W patogenezie raka gruczołu piersiowego znaczącą rolę przypisuje się hormonom gonadowym: estrogenom, i progesteronowi. Uważa się, że transformacja nowotworowa występuje po bezpośrednim wpływie czynników rakotwórczych, natomiast hormony modulują jedynie procesy tego wzrostu. Zaburzenia w gospodarce hormonów gonadowych mogą prowadzić do modyfikacji prawidłowej odpowiedzi immunologicznej powodując m.in. obnizenie zdolności komórek NK do niszczenia przetransformowanych nowotworowo komórek. Badania wielu autorów wykazują, że nie tylko cytotoksyczne komórki NK, ale także czynnik martwicy nowotworów (TFN), interferon-γ (IFN-γ), a także niektóre interleukiny (IL) wywierają istotny wpływ na odpowiedź immunologiczną u kobiet z rakiem gruczołu piersiowego. Badając wpływ IL-2 na komórki hormonalnie zależne (MCF-7) i komórki hormonalnie niezależne (MDA-237), wykazano że wpływ IL-2 jest niezależny od zdolności proliferacyjnej komórek limfoidalnych.
Summary
Carcinoma of the mammary gland is the most frequent malignant neoplasm in women. An increased incidence of this neoplasm is observed in women after 50. The etiopathogenesis of the mammary gland carcinoma is rather complex and depends on genetic, environmental and hormonal conditions. In the pathogenesis of the mammary gland carcinoma, a considerable role is assigned to gonadal hormones: oestrogens and progesterone. It is assumed that neoplastic transformation takes place only after a direct influence of carcinogenic factors, while the hormones modulate only the processes of this growth. Disorders in metabolism of the gonadal hormones may lead to modification of normal immunological response, causing, among others, decreased ability of NK cells to damage the neoplastically transformed cells. Studies of many authors indicate that not only do the cytotoxic NK cells but also the tumour necrosis factor (TNF), Interferon-γ (IFN-γ), as well as some interleukin (IL) significantly affect the immunological response in women with carcinoma of the mammary gland. Studying the effects of IL-2 on the hormonally-depenendent cells (MCF-7) and on the hormonally-independent cells (MDA-237), it has been demonstrated that the effect of IL-2 does not depend on the proliferative potential of lymphoid cells.
Późny okres pomenopauzalny związany jest ze zwiększonym występowaniem choroby nowotworowej sutka zwłaszcza po 60 roku życia (6, 11, 17-23, 79, 80, 82, 83). Rak gruczołu piersiowego jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet (6, 17, 18, 21).
Z epidemiologicznych badań amerykańskich wynika, że po 50 roku życia 10% kobiet zachoruje na raka sutka, z czego 3% umrze. U kobiet ilość zgonów z powodu raka sutka stanowi 14% wszystkich zgonów na nowotwory złośliwe oraz 10% ogółu zgonów u kobiet pomiędzy 40-49 rokiem życia. Z nowotworów złośliwych rak sutka stanowi najczęstszą przyczynę zgonów kobiet (18, 21).
Etiopatogeneza raka gruczołu piersiowego jest złożona, podkreśla się uwarunkowania genetyczne, środowiskowe i hormonalne (17, 72-77, 82, 85-90). Największą zapadalność stwierdza się w krajach wysoko rozwiniętych (17, 24, 25, 77) .
Badania epidemiologiczne pozwalają na identyfikację czynników ryzyka raka gruczołu piersiowego, natomiast badania doświadczalne sygnalizują szereg możliwych niekorzystnych wpływów, które mogą wywierać estrogeny na rozwój nowotworów gruczołu piersiowego (32, 73-80). U kobiet wczesna menarche i późna menopauza zwiększają ryzyko nowotworu gruczołu piersiowego. Usunięcie obydwu jajników przed 35 rokiem życia zmniejsza ryzyko raka piersi o 75% (25-letni okres obserwacji) .
Colditz (76) w swoich badaniach wykazał, że ryzyko wystąpienia raka gruczołu piersiowego jest dwukrotnie wyższe wśród kobiet których matki miały zdiagnozowany nowotwór złośliwy przed 40 rokiem życia.
Autor uważa, że w populacji kobiet w średnim wieku około 25% przypadków złośliwych guzów gruczołu piersiowego związane jest z występowaniem nowotworów w rodzinie (76).
Rak gruczołu piersiowego rzadko występuje przed 20 rokiem życia. Częstość jego występowania wzrasta po 26 roku życia i maleje po około 75 roku życia.
Metaanalizy przeprowadzone przez Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer w 2002 r. obejmujące 50 302 kobiety ze stwierdzonym rakiem gruczołu piersiowego i 96 973 kobiety u których nie stwierdzono nowotworu wykazały, że im dłużej kobieta karmi piersią tym rzadziej występuje u niej nowotwór złośliwy (77). Brak lub krótki okres karmienia piersią, typowy dla krajów wysoko rozwiniętych według autorów jest główną przyczyną występowania tej choroby (77).
Hankinson w 1995 roku zauważył występowanie zależności pomiędzy liczbą porodów odbytych przez kobietę a ryzykiem wystąpienia raka sutka (78).
Rola estrogenów w etiopatogenezie raka gruczołu piersiowego
W patogenezie raka gruczołu piersiowego dużą rolę przypisuje się hormonom gonadowym: estrogenom i progesteronowi. Preferowany jest pogląd, że transformacja nowotworowa występuje pod bezpośrednim wpływem czynników rakotwórczych, natomiast hormony aktywują jedynie procesy tego wzrostu (17, 18, 22).
W 1980 roku Korenman przedstawił dwie teorie dotyczące roli estrogenów w etiopatogenezie raka sutka uznające niezrównoważony progesteronem wpływ estrogenów na procesy rozrostowe w gruczole piersiowym (10, 81).
1. Hipoteza estronowa – uznaje za główny czynnik rakotwórczy niezrównoważony progesteronem wpływ estronu na gruczoł sutkowy. Dotyczy to kobiet w wieku pomenopauzalnym.
2. Hipoteza tzw. „okna estrogenowego” – wg niej w życiu kobiety istnieją dwa okresy, w których występuje największe narażenie na działanie czynników rakotwórczych. Jest to czas bezpośredni przed i po menarche oraz okres okołomenopauzalny.
W 1983 roku Pike i wsp. opracowali matematyczny model obliczania wpływu reproduktywnych czynników na występowanie raka sutka (85). Model ten następnie został zmodyfikowany przez Rosnera i Colditza w 1996 roku (75). Według tego modelu kobiety rodzące w młodym wieku mają nieznacznie wyższe ryzyko wystąpienia raka sutka. Ryzyko to znacznie wzrasta u kobiet które rodziły pierwsze dziecko w późnym wieku.
Metaanalizy przeprowadzone przez Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC) określiły obiektywne czynniki wyjaśniające różnice we wnioskach uzyskiwanych przez różnych autorów (26), uporządkowano je i przedstawiono w następujący sposób.
1. Czynnik ryzyka raka piersi po stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej jest mały. Jednak aby zminimalizować typ I i typ II błędów statystycznych należy przebadać bardzo dużą liczbę kobiet.
2. Ryzyko raka piersi wydaje się zwiększać liniowo wraz z okresem stosowania hormonalnej terapii zastępczej.
3. Zwiększenie ryzyka raka piersi spowodowanego przez estrogeny wydaje się zanikać po 4-letniej przerwie w terapii w stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej.
Poddając metaanalizie 52 705 kobiet z rakiem piersi i 108 411 bez nowotworu gruczołów piersiowych udowodniono wzrost ryzyka raka gruczołu piersiowego po stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej (26). Również badania Women´s Health Initiative (WHI) przeprowadzone w latach 1991 do 1992 obejmujących 16 608 kobiet, z których 8506 otrzymywało skoniugowane estrogeny w dawce 0,625 mg z medroksyprogesteronem w dawce 2,5 mg (Prempro, Wyeth-Ayerst, Philadelphia) a 8102 – placebo udowodniły wzrost ryzyka raka gruczołu piersiowego. U kobiet nigdy nie stosujących hormonalnej terapii zastępczej HR wynosi 1,06 dla kobiet stosujących HTZ przez 5-10 lat HR wynosi 1,61, a dla kobiet leczonych powyżej 10 lat – 1,81 (5).
Zostało to potwierdzone badaniami Steinberga i Colditza (9, 27).
Steinberg i wsp. przy długotrwałej terapii estrogenami trwającej ponad 15 lat stwierdzili, że względne ryzyko wynosi 1,3 (9).
Colditz w 1995 roku w swoich badaniach wykazał, że ryzyko raka sutka wśród kobiet stosujących estrogeny z progestagenami zwiększa się w porównaniu do kobiet po menopauzie, które nigdy nie stosowały hormonów i wynosi RR=1,41 (27). Wśród kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą przez okres 5-9 lat RR wzrasta do 1,46 (27).
Badania Colditza wykazały również że względne ryzyko raka sutka u kobiet które stosowały HTZ wynosi 1,44 jeżeli od zakończenia terapii hormonalnej minęły co najmniej dwa lata, jeżeli okres ten wydłuży się powyżej 5 lat względne ryzyko obniży się do RR=0,95 (27)
Badania Nurse´s Health Study wykazały wzrost ryzyka raka sutka u kobiet przyjmujących hormonalną terapię zastępczą (6). Autorzy raportu Nurse´s Health Study oceniając wpływ terapii estrogenowo-progesteronowej nie wykazali korzystnego wpływu podawania gestagenów łącznie z estrogenami oraz stwierdzili wyższy wskaźnik relatywnego zachorowania RR=1,41 w stosunku do terapii estrogenowej RR=1,3 (6). Względne ryzyko raka sutka u kobiet aktualnie stosujących estrogeny powyżej 5 lat wg Sillero-Arsenas i wsp. wynosiło 1,23 (7), a wg Colditza i wsp. – 1,4 (27). Prawie we wszystkich metaanalizach ryzyko wystąpienia raka sutka (1,0-1,07) u osób stosujących estrogeny w przeszłości krócej niż 5 lat jest takie samo jak dla osób, które nigdy estrogenów nie stosowały (6-9, 11, 27).
Stefanick (84) w randomizowanych badaniach przeprowadzonych u 10 739 kobiet po histerectomii w wieku od 50-79 lat, które w latach 1993 do 1998 r. otrzymywały skoniugowane estrogeny w dawce 0,625 mg na dobę lub placebo, nie stwierdził zwiększenia częstości występowania raka gruczołu piersiowego u kobiet otrzymujących estrogeny. Obserwacje były prowadzone przez 7,1 lat (+-1,6). Inwazyjny rak sutka u kobiet otrzymujących skoniugowane estrogeny w stosunku do placebo wynosił 0,8 (95% CI; 0,62-1,04; P=0,09).
Hormonalna terapia zastępcza ma na celu likwidację i złagodzenie objawów wypadowych oraz profilaktykę osteoporozy. Jednak dla wielu kobiet po menopauzie podjęcie decyzji o stosowaniu HTZ w dalszym ciągu wiąże się z lękiem i obawą przed rozwojem choroby nowotworowej.
Szczególnie zagrożone są te kobiety u których w rodzinie występował rak gruczołu piersiowego oraz te u których stwierdzano zaburzenia hormonalne, a także zmiany włóknisto-torbielowate gruczołów piersiowych – mastopatię (73, 74, 76). W porównaniu z populacją zdrowych kobiet stwierdzono, że rak sutka występuje 2-4 razy częściej u kobiet ze zwyrodnieniem włóknisto-torbielowatym sutka (54, 55). Etiologia łagodnych chorób sutka nie jest znana. Wysunięto hipotezę, że zaburzenia w wydzielaniu estrogenów, progesteronu i prolaktyny w fazie lutealnej cyklu mogą odgrywać znaczącą rolę w powstawaniu raka gruczołu piersiowego (56, 57). Również występowanie mastopatii może być zależne od niedomogi lutealnej, hyperestrogenizmu i podwyższonego wydzielania prolaktyny (PRL) co w konsekwencji może prowadzić do proliferacji komórek endotelium, przyczyniającego się do wzrostu ryzyka raka gruczołu piersiowego (56, 57). Estrogeny mogą bezpośrednio indukować hyperplazję komórek endotelialnych i gruczołowych (56, 57). Estrogeny mogą modulować reakcje immunologiczne (39,45). W badaniach własnych stwierdzono również, że estrogeny mogą hamować aktywność cytotoksyczną komórek NK (61).
Wpływ układu odpornościowego na rozwój nowotworów gruczołu piersiowego
Koncepcja nadzoru immunologicznego nad rozwojem nowotworów zakłada, że transformacja nowotworowa prowadzi do pojawienia sie na komórkach nowych, uprzednio nie występujących antygenów, które mogą indukować swoistą odpowiedź immunologiczną. Identyfikacja takich antygenów zwanych antygenami związanymi z nowotworem (tumor associated antigens – TAA) jest więc niezwykle istotna ze względów diagnostycznych i terapeutycznych (69).
Bardzo ważnym elementem komórkowej odpowiedzi przeciwnowotworowej są swoiste limfocyty Th. Zdolne są one do rozpoznania TAA prezentowanych im w połączeniu z cząsteczkami głównego układu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex – MHC) klasy II. W wyniku następującej aktywacji limfocyty Th wydzielają cytokiny, które wspomagają lub aktywują kolejne komórki układu odpornościowego albo bezpośrednio niszczą komórki nowotworowe (68).
Wzrost niektórych nowotworów może być hamowany przez lokalnie wydzielane immunoregulacyjne cytokiny, takie jak TNF-α, IL-l, IL-6 i interferony.
Do najważniejszych mechanizmów immunologicznych przeciwstawiających się rozwojowi nowotworu należą:
– aktywność cytotoksyczna komórek NK,
– cytotoksyczność limfocytów Tc,
– aktywność cytokin wydzielanych przez limfocyty,
– cytotoksyczność pobudzonych makrofagów i neutrofilów,
– aktywność cytokin wydzielanych przez makrofagi,
– cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał.
Celem hormonalnej terapii zastępczej jest poprawienie jakości życia, zmniejszenie ilości objawów wypadowych u kobiet po menopauzie oraz profilaktyka osteoporozy (1-4, 53). Jednakże ryzyko wystąpienia raka gruczołu piersiowego wzbudza szereg obaw i jest aktualnie przedmiotem wielu badań naukowych (5, 7-9, 27, 65).
Zaburzenia w gospodarce hormonów płciowych mogą prowadzić do modulacji prawidłowej odpowiedzi immunologicznej powodując między innymi obniżenie zdolności komórek NK do niszczenia przetransformowanych nowotworowo komórek (91-93). Cytotoksyczne komórki NK mają decydujące znaczenie w patogenezie występowania nowotworów (36, 40-43, 52).
Komórki NK są zdefiniowane jako subpopulacja wielkoziarnistych limfocytów CD3-CD 16+ CD56+, które są zdolne do spontanicznego rozpoznawania i niszczenia odmian komórek neoplastycznych i dlatego też są uznawane jako znacząca część antynowotworowego nadzoru (14, 58, 59, 60, 62).
Komórki NK należą do subpopulacji limfocytów, które reprezentują pierwszą linię obrony przeciwko rozprzestrzenianiu się komórek nowotworowych w organizmie (15). Charakteryzują się:
1. zdolnością do lizy linii komórkowej ludzkiej białaczki szpikowej (K562),
2. posiadaniem receptorów Fc-γ,
3. morfologią (duże ziarniste limfocyty).
Są one zaangażowane w procesy biologiczne obejmujące obronę przed infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi, oporność na pasożyty, regulację wzrostu i różnicowania się komórek szeregu erytroblastycznego, mieloblastycznego i limfoblastycznego.
Komórki NK reprezentują populację komórek, które ulegają aktywacji podczas procesów zabezpieczających każdy system biologiczny przed inwazją obcych antygenów (16). Obniżoną aktywność NK zaobserwowano u ludzi z zaawansowanymi chorobami nowotworowymi (28, 41, 42), a także u kobiet w przypadkach endometriozy (50).
Komórki NK są uważane za niesłychanie istotne w odporności przeciwnowotworowej, wyjaśnienie możliwych wpływów hormonalnej terapii zastępczej na ich aktywność wydaje się być istotne z klinicznego punktu widzenia.
Kalland (44) w swoich badaniach wykazał, że diethylstilbestrol osłabiał aktywność cytotoksyczną komórek NK bez wywierania wpływu na stopień rozpoznawania komórek docelowych oraz, że podanie indometacyny lub aspiryny osłabiało hamujący wpływ diethylstilbestrolu na aktywność cytotoksyczną komórek NK.
Albrecht i wsp. (63) zaobserwowali spadek aktywności komórek NK po 3 tygodniach stosowania substytucji estrogenowej u kobiet po menopauzie. Obserwacje te są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, w których po zastosowaniu doustnej antykoncepcji u kobiet (66) uzyskano obniżenie aktywności komórek NK.
Inni autorzy obserwowali występowanie zależności pomiędzy aktywnością cytotoksycznych komórek NK a stężeniem estrogenów zmieniającym się w poszczególnych fazach cyklu (47). Znaczący spadek w aktywności cytotoksycznych komórek NK obserwowano w okresie okołoowulacyjnym (29).
Zaobserwowano zmiany w aktywności cytotoksycznej komórek NK w zależności od wieku i płci (46).
Aktywność cytotoksyczna komórek NK jest wyższa w fazie follikularnej niż w lutealnej. Kobiety po menopauzie i mężczyźni wykazywali zbliżoną aktywność NK do kobiet w fazie follikularnej a wyższą niż kobiety w fazie lutealnej. Nie zaobserwowano jednak związku między aktywnością cytotoksyczną NK a poziomem progesteronu (30).
Northern (40) w swoich badaniach mających na celu określić czy istnieją cykliczne zmiany w stężeniach komórek odpornościowych obwodowej krwi podczas prawidłowego cyklu menstruacyjnego nie zaobserwował zmian aktywności komórek NK w zależności od pory dnia (40).
Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że długotrwała ekspozycja zwierząt doświadczalnych na estrogeny skutkuje znacznym obniżeniem aktywności cytotoksycznej komórek NK (34, 35). Podawanie estrogenów wykazało obniżenie cytotoksyczności komórek NK (63), co może skutkować ułatwionym wzrostem nowotworu (62, 67).
Yang (13) badając 34 kobiety (17 przed menopauzą oraz 17 po menopauzie) wykazał obniżoną cytotoksyczność komórek NK i subpopulacji limfocytów T u kobiet przed menopauzą a podwyższoną subpopulacje CD3(+), CD 25(+), CD 3(+), HLA-DR(+) po menopauzie. Yang wykazał również, że hormonalna terapia zastępcza zmniejszała cytotoksyczność komórek NK.
Już w 1983 r. Garner (41) sugerował, że istnieje związek pomiędzy stopniem aktywności cytotoksycznej komórek NK a oceną złośliwości guza ponieważ określając aktywność cytotoksyczną komórek NK u pacjentów z łagodnymi i złośliwymi zmianami nowotworowymi gruczołów piersiowych stwierdził dodatnią korelację pomiędzy obniżoną aktywnością cytotoksyczną komórek NK a stopniem rozwoju guza.
Coraz więcej badaczy zwraca uwagę na powiązanie między aktywnością cytotoksyczną komórek NK a chorobami nowotworowymi (40-42).
Hormony płciowe mogą również wpłynąć na produkcję cytokin immunoregulujących i przez to różnorodnie oddziaływać na rozwój zaburzeń autoimmunologicznych (31, 33, 64).
Cioffi z wsp. (94) wykonując badania u 48 kobiet w wieku menopauzalnym i 34 prawidłowo miesiączkujących kobiet, stwierdził różnice w profilu cytokin wskazujących na przewagę limfocytów Th2.
Największe zainteresowanie budzi przeciwnowotworowa aktywnośc TNF. Wynika ona z bezpośredniego oddziaływania na komórki nowotworowe, pobudzania odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej oraz indukowania zmian w naczyniach krwionośnych nowotworu.
Brooks obserwował zwiększone wydzielanie TNF u kobiet po zastosowaniu hormonalnej terapii zastępczej (37). Sekrecja rozpuszczalnego receptora typu I dla TNF i receptora interleukiny 6 była odwrotnie proporcjonalna do stężenia follikulostymuliny (FSH). Terapia estrogenowa zmniejszała osoczową osteokalcynę. Autor wysunął koncepcję, że TNF ma wpływ nie tylko na resorpcję tkanki kostnej ale może mieć wpływ na inne choroby zapalne tkanki łącznej, takie jak np. reumatoidalne zapalenie stawów (38).
Porter (12) wykonał badania u 49 kobiet po menopauzie (27 kobiet otrzymywało HTZ, a 22 kobiety stanowiły grupę kontrolną). Porównując obie badane grupy stwierdził wyższy poziom TNF-α oraz poziom komórek B (p<0,05) w grupie leczonych kobiet, większą proliferację indukowanych mitogenem komórek T (p<0,05). Te wyniki wskazują na odwrócenie przemian immunologicznych skojarzonych z prawidłowym procesem starzenia się. Sugerują one, że występowanie korzystniejszych reakcji immunologicznych może być skojarzone ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej.
Roszkowski i wsp. (61) w badaniach określających cytotoksyczne komórki NK u kobiet z mastopatią (które były zdefiniowane jako subpopulacja CD3-CD 16+CD56 – wielkie ziarniste limfocyty zdolne do spontanicznego rozpoznania i zabijania różnych komórek nowotworowych a przez to uważane za istotną część przeciwnowotworowego nadzoru) wykazali istnienie zależności pomiędzy aktywnością komórek NK, a stężeniem 17-β estradiolu w surowicy krwi.
Z badań Paciottiego wynika że, IL-2 może bezpośrednio wpływać na wzrost nowotworów hormonalnie zależnych gruczołu piersiowego (49). W przeprowadzonych badaniach mających ocenić bezpośredni wpływ interleukiny 2 (IL-2) na komórki homonalnie zależne (MCF-7) i komórki hormonalnie niezależne (MDA-231) wykazał, że wpływ IL-2 na wzrost MCF-7 jest niezależny od zdolności proliferacyjnych komórek limfoidalnych.
Camp natomiast uważa, że niedobór sekrecji IFN γ i czynnika stymulującego kolonie makrofagów bardziej niż niedobór IL-2, może tłumaczyć osłabienie odpowiedzi immunologicznej u kobiet z rakiem gruczołu piersiowego (70).
Zieliński w 1989 roku stwierdził zależność pomiędzy podwyższonym działaniem cytotoksycznym komórek NK, a wysokim poziomem receptorów estrogenowych u kobiet z rakiem sutka (48).
W badaniach Arteagi (51) przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych wykazano, że codzienne wstrzyknięcia ludzkiego rekombinowanego hormonu wzrostu (transformating growth factor beta – TGF-β) ułatwiało tworzenie nowotworów przez komórki dzikiego typu MCF-7 u kastrowanych myszy pozbawionych endogennego estradiolu.
Hormony płciowe mogą również wpływać na uwalnianie cytokin immunoregulujących i na tej drodze różnorodnie oddziaływać na przebieg różnych zaburzeń autoimmunologicznych.
W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono jednoznacznej odpowiedzi czy hormonalna terapia zastępcza wpływa na aktywność cytotoksyczną komórek NK.
Piśmiennictwo
1. Seed M, et al.: The effect of hormone replacement therapy and route of administration on selected cardiovascular risk factors in post-menopausal women. Fam. Pract., 2000; 17, 6: 497-507.
2. Nordt T, et al.: Augmentation of the synthesis of plasminogen activator inhibitor type-1 by precursors of insulin: a potential risk factor for vascular disease. Circulation 1994; 89, 1: 321-330.
3. Sporrong T, et al.: Haemostatic changes during continuous oestradiol-progestogen treatment of postmenopausal women. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1990; 97, 10: 939-944.
4. Mooren MJ, et al.: Hormone replacement therapy in postmenopausal women with specific risk factors for coronary artery disease. Maturitas 1998; 30, 1: 27-36.
5. Rossouw JE, et al.: Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal Results From the Women´s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 288, 3: 321-333.
6. Birkauser NH, Rozenbaum H: Das Gehirn zielorgan un produktionsstatte von sexualsteroidhoromonen. IV European Menopause Society. Montreux. Switzerland 1998-201, 219-223.
7. Sillero-Arenas M, et al.: Menopausal hormone replacement therapy and breast cancer: A metaanalysis. Obstet. Gynecol., 1992; 79, 2: 286-294.
8. Dupont WD, Page DL: Menopausal estrogen replacement therapy and breast cancer. Arch. Intern. Med., 1991; 151, 1: 67-72.
9. Steinberg KK, et al.: A meta – analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA. 1991; 265, 15: 1985-1990.
10. Korenman SG: Oestrogen window hypothesis of the etiology of breast cancer. Lancet. 1980; 3, 29: 700-701.
11. Mischell DR, Brenner DF: Menopauza. Endokrynologia ginekologiczna. 1994; 93-110.
12. Porter VR, et al.: Immune effects of hormone replacement therapy in post-menopausal women. Exp. Gerontol., 2001; 36, 2: 311-326.
13. Yang JH, et al.: Hormone replacement therapy reverses the decrease in natural killer cytotoxicity but does not reverse the decreases in the T – cell subpopulation or interferon – gamma production in postmenopausal women. Fertil Steril. 2000; 74, 2: 261-266.
14. Mallmann P, et al.: Effect of tamoxifen and high-dose medroxyprogesterone acetate (MPA) on cell-mediated immune functions in breast cancer patients. Methods. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1990; 12, 10: 699-706.
15. Roder J, Haliotis T: Do NK cells play role in antitumor surveilance? Immunol Today. 1980; 1, 5: 96-100 .
16. Hill JA: Immunology and endometriosis. Fertil Steril., 1992; 58, 2: 262-64.
17. Thijssen JH, Blankenstein MA: Hormony sterydowe a ryzyko raka gruczołu sutkowego. Ginekologia Praktyczna, 1995; 5: 9-12.
18. Jakowicki J: Klimakterium. Problemy Kliniczne. Hormonalna Terapia Zastępcza. Opracowanie zbiorowe. Lublin 1995.
19. Roy JA, et al.: Hormon Replacement Therapy in Women with breast cancer. Cancer: Do the risk outweigh the benefits? J. Clin. Oncol., 1996; 14, 3: 997-1006.
20. Gambrell RD, et al.: Estrogen therapy and breast cancer in postmenopausal women. J. Am. Geriatr. Soc., 1980; 28, 6: 251-257.
21. Henderson B, et al.: The epidemiology of the breast cancer; 1981, 7-25.
22. Fulton A, et al.: Relationship of natural killer cytotoxicity to clinical and biochemical parameters of primary human breast cancer. Breast Cancer Res. Treat., 1984; 4, 2: 109-16.
23. Warenik-Szymankiewicz A, Męczekalski B: Hormonalna Terapia Zastępcza a Ryzyko Rozwoju Choroby Nowotworowej. Pod redakcją Słomko Z., Bręborowicza G., Gadzinowskiego J.: Wybrane zagadnienia endokrynologii ginekologicznej. Kliniczna perinatologia i ginekologia. 1996; XVI; 81-91.
24. Goodwin PJ, Boyd NF: Critical appraisal of the evidence that dietary fat intake´s related to breast of the risk in humans. JNC. 1987; 79, 3: 473-85.
25. Howe GR, et al.: Dietary Factors and Risk of Breast Cancer: Combined Analysis of 12 Case Control Studies. JNCI. 1990; 82, 7: 561-569.
26. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet. 1997; 350, 9084: 1047-1059.
27. Colditz GA, et al.: Hormones replacement therapy and risk of breast cancer. Results from epidemiologic studies. Am. J. Obstet. Gynecol., 1993; 168, 5: 1473-1480.
28. Pross HF, Baines MG: Spontaneus human lymphocyte – mediated cytotoxicity against tumor target cells. The effect of malignant disease. Int. J. Cancer., 1976; 18, 5: 593-604.
29. Sulke AN, et al.: Variation in natural killer activity in peripheral blood during the menstrual cycle. Br. Med. J., 1985; 290, 6472: 884-886.
30. Souza SS, et al.: Influence of menstrual cycle on NK activity. J. Reprod. Immunol., 2001; 50, 2: 151-9.
31. Kamada M, et al.: Postmenopausal changes in serum cytokine levels and hormone replacement therapy. Am. J. Obstet. Gynecol., 2001; 184, 3: 309-313.
32. Veronesi U, et al.: Effect of menstrual phase on surgical treatment of breast cancer. Lancet., 1994; 343, 8912: 1545-1547.
33. Deguchi K, et al.: Postmenopausal changes in production of type 1 and type 2 cytokines and the effects of hormone replacement therapy. Menopause. 2001; 8, 4: 266-272.
34. Seaman WE, et al.: β-Estradiol reduces natural killer cells in mice. J. Immunol., 1978; 121, 6, 2193-2198.
35. Hanna N, Schneider M: Enhancement of tumor metastasis and suppression of natural killer cell activity by β-estradiol treatment. J. Immunol., 1983; 130, 2: 974-980.
36. Storkus WJ, Dawson JR: Target structures involved in natural killing NK: characteristics, disturbation, and candidate molecules. Crit. Rev. Immunol., 1991; 10, 5: 393-416.
37. Brooks-Asplund E, et al.: Hormonal modulation of interleukin-6, tumor necrosis factor and associated receptor secretion in postmenopausal women. Cytokine. 2002; 19, 4: 193-200.
38. Ralston SH, et al.: Estrogen inhibits release of tumor necrosis factor from peripheral blood mononuclear cells in postmenopausal women. J. Bone Miner. Res., 1990;5, 9: 983-988.
39. Rogers A, Eastell R: Effects of estrogen therapy of postmenopausal women on cytokines measured in peripheral blood. J. Bone. Miner. Res., 1998; 13, 10: 1577-1586.
40. Northern AL, et al.: Cyclic changes in the concentrations of peripheral blood immune cells during the normal menstrual cycle. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1994;207, 1: 81-88.
41. Garner Wl, et al.: Human breast cancer and impaired NK cell function. J. Surg. Oncol., 1983; 24, 1: 64-6.
42. Hamilton G, et al.: Natural killer cell activities of patients with breast cancer against different target cells. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1988; 114, 2: 191-6.
43. Curran EM, et al.: Natural killer cells express estrogen receptor-alpha and estrogen-receptor beta and can respond to estrogen via a non-estrogen receptor-alpha-mediated pathway. Cell. Immunol., 2001; 214, 1: 12-20.
44. Kalland T, Campbell T: Effects of diethylstilbestrol on human natural killer cells in vitro. Immunopharmacology. 1984; 8, 1: 19-25.
45. Malarkey WB, et al.: Differential effects of estrogen and medroxyprogesterone on basal and stress – induced growth hormone release, IGF – 1 levels, and cellular immunity in postmenopausal women. Endocrine 1997; 7, 2: 227-233.
46. Hu C, et al.: Age – and sex – dependent changes in natural killer cell activity. Boll. Ist. Sieroter. Milan., 1987; 66, 4: 289-296.
47. Berg G, et al.: Cytokine changes in postmenopausal women treated with estrogens: a placebo-controlled study.: Am. J. Reprod. Immunol., 2002; 48, 2: 63-69.
48. Zielinski CC, et al.: Association of increased lytic effector cell function with high estrogen receptor levels in tumor-bearing patients with breast cancer. Cancer. 1989; 63, 10: 1985-89.
49. Paciotti GF, Tamarkin L: Interleukin-2 differentially affects the proliferation of a hormone-dependent and a hormone-independent human breast cancer cell line in vitro and in vivo. Anticancer Res., 1988; 8, 6: 1233-9.
50. Provinciali M, et al.: Relationship between 17-beta-estradiol and prolactin in the regulation of natural killer cell activity during progression of endometriosis. J. Endocrinol. Invest., 1995; 18, 8: 645-52.
51. Arteaga CL, et al.: Evidence for a positive role of transforming growth factor-beta in human breast cancer cell tumorigenesis. J. Cell. Biochem. Suppl., 1993; 17G: 187-93.
52. Levy SM, et al.: Perceived social support and tumor estrogen/progesterone receptor status as predictors of natural killer cell activity in breast cancer patients. Psychosom. Med., 1990; 52, 1: 73-85.
53. Gapys D, et al.: Czy u kobiet po menopauzie niskohormonalne leczenie zastępcze korzystnie wpływa na jakość życia, insulinooporność, gęstość mineralną kości, stężenie lipidów i fibrynogenu? Endokrynologia Polska (Polish Journal of Endocrinology), 2003; 1, 54: 41-47.
54. Black MM, et al.: Association of atypical characteristics of benign breast lesions with subsequent risk of breast cancer. Cancer, 1972; 29, 2: 338-343.
55. Veronesi U, Pizzocaro G: Breast cancer in women subsequent to cystic diseases of the breast. Surg. Gynaecol. Obstet., 1968; 126, 3: 529-532.
56. Marchesoni D, et al.: Inadequate luteal phase and benign breast disease. Clin. Exp. Obstet. Gynaecol., 1981; 8, 4: 160-163.
57. Walsh PV, et al.: Serum progesterone concentration during the luteal phase in women with benign breast disease. Eur. J. Cancer. Clin. Oncol., 1984; 20, 11: 1339-43.
58. Ahmed SA, Talal N: Sex hormones and the immune system – Part 2. Animal data. Baillieres Clin. Rheumatol., 1990; 4, 1: 13-31.
59. Baral E, et al.: Modulation of natural killer cell-mediated cytotoxicity by tamoxifen and estradiol. Cancer, 1995; 2, 75: 591-599.
60. Nilsson N, Carlsten H: Estrogen induces suppression of natural killer cell cytotoxicity and augmentation of polyclonal B cell activation. Cell. Immunol., 1994; 1, 158: 131-139.
61. Roszkowski P, et al.: Natural killer cell activity and sex hormone levels in mastopathy. Gynecol Endocrinol., 1997; 11, 6: 399-404.
62. Roszkowski P, et al.: Natural killer cell activity in patients with ovarian tumors and uterine myomas. Eur. J. Gynaecol. Oncol., 1993; 14, Suppl.: 114-17.
63. Albrecht AE, et al.: Effect of estrogen replacement therapy on natural killer cell activity in postmenopausal women: Maturitas. 1996; 25, 3: 217-222.
64. Hough HJ, et al.: Active lifestyle offsets HRT-induced suppression of T cell reactivity to mitogens. Maturitas. 1999; 33, 3: 211-218.
65. Vassilopoluou-Sellin R: Breast cancer and hormonal replacement therapy. Ann. NY Acad. Sci., 2003; 997: 341-350.
66. Shakhar K, et al.: Timing within the menstrual cycle, sex and the use of oral contraceptives determine adrenergic suppression of NK cell activity. Br. J. Cancer, 2000; 83, 12: 1630-1636.
67. White D, et al.: Natural killer (NK) activity in peripheral blood lymphocytes of patients with benign and malignant breast disease. Br. J. Cancer, 1982; 46, 4: 611-616.
68. Jakóbisiak M, Lasek W: Immunologia Nowotworów. Immunologia, 2002; 522-543.
69. Malejczyk J: Immunologia Nowotworów. Wstęp do Immunologii Klinicznej. Część I. 2001; 63-72.
70. Camp BJ, et al.: In situ cytokine produktion by breast cancer tumor-infiltrating lymphocyte Ann. Surg. Oncol., 1996; 3, 2: 176-184.
71. Pacifici R, et al.: Effect of surgical menopause and estrogen replacement on cytokine release from human blood mononuclear cells. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1991; 88, 12: 5134-5138.
72. Prentice RL, et al.: Low-fat dietary pattern and risk of invasive breast cancer:the Women´s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006; 295,6: 629-642.
73. Głuszek S: Czynniki zagrożenia raka sutka i ich znaczenie patogenetyczne. Pol. Tyg. Lek. 1980; 35, 2: 67-69.
74. Colditz GA: Hormone replacement therapy increases the risk of breast cancer. Ann. NY Acad. Sci., 1997; 833: 129-36.
75. Rosner B, Colditz GA: Nurses´ health study: long-incidence mathematical model of breast cancer incidence. J. Natl. Cancer Inst., 1996; 88, 6: 359-64.
76. Colditz GA, et al.: Family history, age, and risk of breast cancer. Prospective data from the Nurses´ Health Study. JAMA. 1993; 270, 3: 338-343.
77. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50 302 women with breast cancer and 96 973 women without the disease. Lancet. 2002; 360, 9328: 187-195.
78. Hankinson SE, et al.: Reproductive factors and family history of breast cancer in relation to plasma estrogen and prolactin levels in postmenopausal women in the Nurses´ Health Study(United States) Cancer Causes Control., 1995; 6, 3: 217-224.
79. Colditz GA, Rosner B: Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according to risk factor status: data from the Nurses´Health Study Am. J. Epidemiol., 2000; 152, 10: 950-964.
80. Rosner B, et al.: Reproductive risk factors in a prospective study of brest cancer: the Nurses´ Health Study Am. J. Epidemiol., 1994; 139, 8: 819-835.
81. Korenman SG: The endocrinology of breast cancer. Cancer. 1980; 15, 46(4 Supp): 874-8.
82. Kelsey JL, et al.: Reproductive Factors and Breast Cancer. Epidemiol. Rev., 1993; 15, 1:136-47.
83. Thomas DB: Do Hormones Cause Breast Cancer? Cancer. 1984; 53, (3 Supp): 595-604.
84. Stefanick ML, et al.: WHI Investigators. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA. 2006; 295, 14; 1647-1657.
85. Pike MC, et al.: Hormonal risk factors, ”breast tissue age” and the age-incidence of breast cancer. Nature., 1983; 303, 5920: 767-770.
86. Gray GE, et al.: Breast-cancer incidence and mortality rates in different countries in relation to known risk factors and dietary practices. Br. J. Cancer., 1979; 39, 1: 1-7.
87. Sherman B, et al.: Relationship of body weight to menarcheal and menopausal age: implications for breast cancer risk. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1981; 52, 3: 488-93.
88. Berg JW: Clinical implications of risk factors for breast cancer. Cancer, 1984; 53, 3 suppl.: 589-91.
89. de Waard F, Thijsen JH: Hormonal aspects in the causation of human breast cancer: epidemiological hypotheses reviewed, with special reference to nutritional status and first pregnancy. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2005; 97, 5: 451-8.
90. Anderson DE, Badzioch MD: Combined effect of family history and reproductive factors on breast cancer risk. Cancer, 1989; 63, 2: 349-53.
91. Grossman CJ: Regulation of the immune system by sex steroids: Endocr. Rev., 1984; 5, 3: 435-455.
92. Tanriverdi F, et al.: The hypothalamic-pituitary-gonadal axis: immune function and autoimmunity. J. Endocrinol., 2003; 176, 3: 293-304.
93. Lahita RG: The role of sex hormones in systemic lupus erythematosus: Curr. Opin. Rheumatol., 1999; 11, 5: 352-356.
94. Cioffi M, et al.: Cytokine pattern in postmenopause. Dipartimento di Patologia Generale. Seconda Universita degli Studi di Napoli 2002.
otrzymano: 2007-12-21
zaakceptowano do druku: 2008-01-28

Adres do korespondencji:
*Urszula Stopińska-Głuszak
Klinika Endokrynologii CMKP, Szpital Bielański
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa
tel.: (0-22) 56 90 302, tel./fax: (0-22) 834 31 31
e-mail: klinendo@cmkp.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 3/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych