Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2008, s. 198-202
*Jarosław Kozakowski, Wojciech Zgliczyński
Rola układu endokannabinoidowego w patogenezie otyłości
The role of the endocannabinoid system in the pathogenesis of obesity
Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki Endokrynologii: prof. CMKP dr hab. med. Wojciech Zgliczyński
Streszczenie
Układ endokannabinoidowy obejmuje receptory CB1 i CB2 obecne w mózgu oraz w narządach obwodowych, ich naturalne ligandy (endokannabinoidy, EC), takie jak anandamina (AEA) i 2-arachidonyl-glycerol (2-AG) oraz enzymy związane z ich syntezą, wychwytem i degradacją. Uważa się, że fizjologiczną rolą EC jest ich udział w regulacji bilansu energetycznego. W wyniku działania centralnego i obwodowego związki te powodują wzrost łaknienia, wpływają na metabolizm węglowodanów i lipidów oraz zwiększają akumulację tłuszczów. Działanie pobudzające łaknienie związane jest z obecnością licznych receptorów CB1 w odpowiednich strukturach podwzgórza. EC wpływają na bilans energetyczny działając także w komórkach przewodu pokarmowego, w wątrobie, tkance tłuszczowej i w mięśniach szkieletowych. Związki te zwiększają przyswajanie pokarmów, pobudzają adipogenezę i zmniejszają wydatek energetyczny w mięśniach, sprzyjając rozwojowi otyłości. Poznanie tych mechanizmów stało się przesłanką dla prób zablokowania układu EC. Badanie przeprowadzone wśród ponad 6000 osób z otyłością lub nadwagą i innymi czynnikami ryzyka chorób układu krążenia wykazało, że po 12 miesiącach leczenia rimonabantem – selektywnym blokerem receptorów CB1 dochodzi do istotnego spadku ciężaru ciała i zmniejszenia obwodu talii, spadku insulinooporności, stężenia insuliny na czczo, wzrostu stężenia HDL cholesterolu i obniżenia stężenia triglicerydów. W grupie osób z otyłością i zaburzeniami lipdowymi wykazano dodatkowo spadek stężenia małych cząstek LDL, wzrost stężenia adiponektyny, redukcję stężenia leptyny i białka c-reaktywnego (CRP). Wyniki te stały się podstawą zarejestrowania rimonabantu jako leku do zwalczania otyłości. Wydaje się, że ze względu na wielokierunkowe działanie preparat może być bardzo przydatny w leczeniu zespołu metabolicznego.
Summary
The endocannabinoid system consist of the receptors CB1 and CB2 located in the brain and peripherial organs, their natural ligands (endocannabinoids, ECs): anandamine and 2-arachidonyl-glycerol, and the enzymatic machinery, necessary for their synthesis, re-uptake and degradation.
It is believed that EC system is involved in control of energy homeostasis. ECs activate brain areas involved in food intake, regulate glucose and lipid metabolism and cause lipids accumulation. ECs via CB1 and CB2 receptors increase food absorption, stimulate adipogenesis and decrease energy expenditure in skeletal muscles, thereby promote obesity. The discovery of EC system and of its impact on the regulation of energy metabolism have suggested that CB1 blockade may represent a viable treatment target for adiposity, and beneficial metabolism modulation. Data from the trials designed to asses the efficacy and safety of rimonabant – the first selective CB1 blocker in the treatment of over 6000 obese or overweighed subjects during 1 year have shown significant decrease in their body weight, waist circumference, improve in plasma glucose, insulin homeostasis and the lipoid profile (increase in serum HDL-cholesterol and decrease in triglycerides levels). Moreover, in subgroup of overweighed patients with atherogenic lipid profile decrease in serum LDL- cholesterol, leptin and c-reactive protein levels, and increase in adiponectin levels have been shown. Rimonabant therefore represents novel therapeutic approach for the treatment of obesity and metabolic abnormalities leading to diabetes and cardio-vascular disease.
Określenie kannabinoidy obejmuje grupę związków chemicznych, które działają na swoiste receptory w mózgu. Od pierwszej połowy XIX wieku substancje te były znane pod postacią alkaloidów roślinnych, obecnych np. w konopiach indyjskich czy południowoafrykańskiej dagga. W 1964 wyekstrahowano w czystej postaci Δ9- tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) – główny komponent psychoaktywny, wywołujący stan zadowolenia i dobrego samopoczucia, zwiększający uczucie głodu i pobudzający apetyt, szczególnie na smaczne potrawy, np. słodycze, a także regulujący motorykę przewodu pokarmowego. Obecnie znanych jest ok. 60 związków należących do tej grupy, w tym także kannabinoidy pozbawione działania psychoaktywnego, np. cannabidiol.
Wyizolowanie THC było pierwszym krokiem na drodze do zidentyfikowania całego układu kannabinoidowego. Wpierw u szczurów (w 1988 roku), a następnie również u ludzi odkryto i zlokalizowano w mózgu wspomniane receptory kannabinoidowe typu 1 i 2 (CB1 i CB2) (1, 2). Poszukiwania ich naturalnych ligandów zaowocowały odkryciem grupy endokannabinoidów (EC): anandaminy (N-arachidonoyloetanolamidu, AEA, ryc. 1), a następnie 2-arachidonyl-glycerolu (2-AG) (3, 4).
Ryc. 1. Struktura chemiczna N-arachidonoyloetanolamidu (AEA).
W ostatnim czasie przedmiotem badań stały się dwa kolejne związki: homo-γ-linolenyloetanolamid (homo-γ-LEA) i docosotetraenylethanolamide. Wszystkie te endogenne ligandy są bardzo nietrwałe i charakteryzują się bardzo krótkim okresem półtrwania. Powstają lokalnie, on demand tam, gdzie są aktualnie potrzebne. Są produktami metabolizmu fosfolipidów i są niezwłocznie uwalniane z komórek a następnie, po wywołaniu efektu wychwytywane zwrotnie i degradowane. Na cały układ kannabinoidowy składają się: 1/ receptory CB1 i CB2, 2/ endokannabinoidy oraz 3/ enzymy związane z ich syntezą, wychwytem ( re-uptake) i degradacją, takie jak: N-acylo-fosfatydylo-etanolamino-selektywna fosfolipaza D (NAPE-PLD), lipazy diacylglicerolu (DAGL α i β), hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych (FAAH, odpowiada za metabolizowanie anandaminy) czy lipaza monoacylglicerolu (MAGL, uczestniczy w metabolizowaniu 2-AG). Do układu tego niektórzy zaliczają również 4/ domniemany transporter, umożliwiający internalizację tych związków do komórek i ich następową degradację (5). W ustroju zidentyfikowano także szereg związków o strukturze i działaniu przypominającym EC. Są one najczęściej pochodnymi endogennych wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) i wykazują częściowe działanie, będące wynikiem niepełnego wiązania z receptorami CB1 i CB2. Ich rola polega prawdopodobnie na potencjalizowaniu działania właściwych endokannabinoidów, choć ich znaczenie fizjologiczne jest jeszcze mało poznane (6, 7).
Receptory CB1 i CB2 należą do grupy receptorów związanych z białkiem G. W 44% są homologiczne. Po przyłączeniu ligandu aktywują odpowiednie podjednostki białek G (i,0), czego efektem jest hamowanie cyklazy adenylowej, aktywowanie kinazy MAP ( mitogen-activated protein) i zależny od receptora specyficzny wpływ na jonowe kanały wapniowe oraz potasowe (8, 9). Receptory CB1 obecne są w dużej liczbie w mózgu (w podwzgórzu, nucleus accumbens, pniu), nerwowym układzie autonomicznym (n. X, zwoje nerwowe), w wątrobie, mięśniach szkieletowych, przewodzie pokarmowym (w komórkach nabłonka jelitowego), trzustce i w tkance tłuszczowej. Aktywacja receptorów zlokalizowanych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) powoduje zahamowanie lub zwiększenie wydzielania neurotransmiterów. Mechanizm działania EC w mózgu polega na presynaptycznej supresji hamowania lub uwalniania neurotransmitera w następstwie postsynaptycznej depolaryzacji ( depolarization-induced suppression of inhibition/excitation, DSI/DSE) (10, 11). Fenomen ten odkryto przed 12 laty i dopiero w 2001 roku ustalono, że rolę wstecznego neurotransmitera odgrywają właśnie endokannabinoidy. Receptory CB2 w OUN znajdują się w niewielkiej liczbie, głównie w pniu mózgu, a ponadto zlokalizowane są w układzie immunologicznym (wpływają na syntezę i działanie cytokin), trzustce i kościach (12). Ostatnie badania wskazują, że pobudzenie receptorów CB2 może zmniejszać liczbę i wielkość blaszek miażdżycowych (13).
Uważa się, że fizjologiczną rolą EC jest ich udział w regulacji bilansu energetycznego. W wyniku działania zarówno centralnego jak i obwodowego związki te powodują wzrost łaknienia, wpływają na metabolizm węglowodanów i lipidów oraz akumulację tłuszczów (14). Działanie orexygenne (pobudzające łaknienie) endokannabinoidów związane jest z obecnością licznych receptorów CB1 w podwzgórzu. Zlokalizowane są one w okolicy jądra łukowatego (ARC), brzuszno medialnego (VMN), przykomorowego (PVN) i w okolicy bocznej podwzgórza a więc regionach, w których obecne są neurony produkujące neuromediatory odpowiedzialne za wzrost lub zmniejszenie apetytu, takie jak neuropeptyd Y (NPY), agouti-related protein (AGRP), melanocyte concentraining hormone (MCH) corticotropin releasing hormone (CRH) czy proopiomelanokortyna (POMC) (14, 15). Działanie neuromodulacyjne EC nie jest w pełni wyjaśnione. Postuluje się, że pod ich wpływem dochodzi m.in. do wzrostu ekspresji i produkcji NPY i hamowania ekspresji CRH. Wpływ endokannabinoidów na wydzielanie CRH ma miejsce w okolicy jądra przykomorowego. Wzrost stężenia glikokortykoidów w surowicy prowadzi do uwolnienia EC, a te działając na włókna presynaptyczne hamują uwalnianie CRH. Można więc uważać, że wzmożone łaknienie pod wpływem glikokortykoidów jest, przynajmniej po części, wynikiem działania EC (16). W okolicy jądra przykomorowego ma także miejsce integracja działania układu EC i ghreliny. Wykazano, że apetyt nie wzrasta po podaniu ghreliny w sytuacji, gdy zablokowane są receptory CB1. Można więc zakładać, że wzrost łaknienia pod wpływem ghreliny przynajmniej w części jest związany z indukowaniem układu EC w podwzgórzu (17). Istnieje także zależność między aktywnością układu EC a wydzielaniem leptyny. Stwierdzono, że leptyna obniża stężenie endokannabinoidów w podwzgórzu szczura, a z drugiej strony szczególnie wysokie stężenie EC wykazano u myszy ob/ob, a więc zwierząt z genetycznie uwarunkowanym brakiem leptyny (18). Z kolei dodanie leptyny do hodowli in vitro limfocytów ludzkich powoduje zahamowanie układu EC. Niedawno opublikowane prace wykazały istnienie ujemnej korelacji między stężeniem leptyny i aktywnością endokannabinoidów u kobiet z prawidłowym ciężarem ciała i z anoreksją (19).
Istnieje także synergizm w działaniu ligandów receptorów CB1 i MCR4. Zastosowanie blokera CB1 hamuje chęć spożywania posiłku wywołany przez antagonistów MCR4. Ważną rolę w regulacji łaknienia wywiera układ limbiczny, który uczestniczy w przekazywaniu informacji o składzie i ilości spożytego pokarmu. Stwierdzono czynnościowe połączenie między układem EC i dopaminergicznym w tym obszarze mózgu, oraz wykazano, że antagoniści receptora D1 zmniejszają orexygenne działanie THC. Endokannabinoidy działają też synergistycznie z opioidami. Do współdziałania obu układów, w zakresie zwiększania łaknienia dochodzi prawdopodobnie również w okolicy jądra przykomorowego w podwzgórzu. Mniej poznana jest interakcja między układem EC a systemem serotoninergicznym.
Endokannabinoidy wpływają na bilans energetyczny także w efekcie działania obwodowego. Ich receptory obecne są w komórkach przewodu pokarmowego. EC współdziałają tu z innymi systemami (cholecystokininy, opioidowym) w zakresie regulacji wchłaniania pokarmów (20, 21). Oprócz tego wykazano, że agoniści receptora CB1 hamują wydzielanie soku żołądkowego indukowane pentagastryną, czy histaminą (THC) (22). Przeciwne działanie mają antagoniści. THC hamuje ponadto opróżnianie żołądka, co udowodniono u gryzoni i u ludzi. Endokannabinoidy hamują również aktywność motoryczną jelit, zwalniając ich ruchy perystaltyczne (23). W niedrożności porażennej stwierdzono podwyższone stężenie AEA oraz zwiększoną ekspresję receptorów CB1. Efektem działania EC jest także wzrost napięcia dolnego zwieracza przełyku.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2007-12-21
zaakceptowano do druku: 2008-01-28

Adres do korespondencji:
*Jarosław Kozakowski
Klinika Endokrynologii CMKP, Szpital Bielański
ul. Cegłowska 80, 01-807 Warszawa
tel./fax: (0-22) 834-31-31
e-mail: kyaroslaw@tlen.pl

Postępy Nauk Medycznych 3/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych