Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Anestezjologia Intensywna Terapia » 3/2001 » Mediatory ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej – znaczenie w praktyce klinicznej intensywnej terapii
- reklama -
Babuszka.pl
rosyjski online
z lektorem
Ski Spa - serwis narciarski Warszawa
- reklama -
© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 3/2001, s. 181-190
Ewa Karpel
Mediatory ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej – znaczenie w praktyce klinicznej intensywnej terapii
The place of systemic inflammatory response mediators in intensive care
z Katedry i Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii;
kierownik: prof. dr hab. A. Dyaczyńska-Herman – Śl AM w Katowicach
Reklama
Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS – systemic inflammatory response syndrome) rozpoznawany jest u 50 – 70% chorych leczonych w oddziałach intensywnej terapii i aktualnie stanowi największy problem diagnostyczno-terapeutyczny w praktyce klinicznej. Wielorakość przyczyn odpowiedzialnych za jego występowanie oraz zróżnicowany przebieg kliniczny i wyniki leczenia inspirują podejmowanie badań w celu poznania złożonych mechanizmów zaangażowanych w patomechanizm SIRS [1,2,3,4,5].
Reakcja zapalna
Zapalenie jest jednym z najstarszych pojęć w patofizjologii chorób i cierpienia. Definiuje się je jako odpowiedź na czynnik zewnętrzny ingerujący w naturalną homeostazę ustroju. W ostatnim dwudziestoleciu poznano wiele mechanizmów tego złożonego procesu. Chociaż reakcja zapalna jest jednym z mechanizmów obronnych ustroju przed szkodliwymi czynnikami, jest związana z nieprzyjemnymi odczuciami chorego, często powoduje cierpienie, a zdarza się, że nie prowadzi do wyzdrowienia – wręcz przeciwnie do stanu ciężkich, zagrażających życiu zaburzeń homeostazy. Ból, obrzęk, przekrwienie, gorączka i upośledzenie czynności czasem nie tylko nie ustępują w miarę procesu leczenia, lecz obejmują coraz to nowe okolice ciała prowadząc do nasilenia objawów chorobowych. Ustrój przegrywa walkę z chorobą [6].
Kluczową rolę w reakcji zapalnej odgrywa układ immunologiczny, którego anatomia i fizjologia dostosowane są do pełnienia funkcji obronnej przed działaniem szkodliwych dla organizmu czynników. Narządy układu immunologicznego: szpik, grasica, migdałki, wątroba, śledziona i rozsiane w całym organizmie grudki chłonne produkują komórki immunologiczne, które drogą krwi docierają wszędzie tam, gdzie wystąpi potrzeba obrony przed szkodliwym dla ustroju czynnikiem. Monocyty/makrofagi, limfocyty B, T, NK i cytoktoksyczne oraz granulocyty stanowią podstawowe elementy komórkowej odpowiedzi immunologicznej na czynnik zapalny [6].
Fundamentalną rolę w funkcji obronnej odgrywają chemiczne czynniki humoralne stanowiące system wczesnego ostrzegania o niebezpieczeństwie i jednocześnie uczestniczące w pierwotnych mechanizmach walki z czynnikiem uszkadzającym.
Funkcjonalnie dzieli się je zależnie od mechanizmu aktywacji na następujące grupy:
– osoczowe układy krzepnięcia, kinin i dopełniacza aktywowane przez czynnik zapalny, które wpływają na proces gojenia się ran, tamowania krwotoku, odpowiedniej gry naczyniowej i uczynnienia białek ostrej fazy,
– wewnątrzkomórkowe biochemiczne substancje chemiczne (histamina, serotonina, enzymy lizosomalne), które pod wpływem czynnika zapalnego zostają uwalniane z komórek wywołując specyficzne zmiany metabolizmu komórkowego i przepływu krwi w miejscu objętym procesem zapalnym,
– produkowane przez pobudzone czynnikiem zapalnym komórki układu immunologicznego, a wśród nich głównie monocyty/makrofagi, specyficzne zapalne proteiny, nie syntetyzowane w stanie zdrowia, których funkcja polega na modulacji różnych systemów obronnych oraz na przekazywaniu informacji o zadziałaniu czynnika uszkadzającego innym komórkom i narządom organizmu. Zalicza się do nich metabolity kwasu arachidonowego (prostaglandyny, leukotrieny), czynnik aktywujący płytki PAF ( platelet activating factor) i cytokiny.
Przebieg ostrej miejscowej reakcji zapalnej obejmuje:
– zmiany w przepływie krwi przez tkankę objętą zapaleniem, spowodowane grą naczyniową polegającą na krótkotrwałym kurczu arterioli, a następnie ich rozszerzeniu odpowiedzialnym za przekrwienie objawiające się klinicznie zaczerwienieniem,
– zmiany w przepuszczalności ścian naczyniowych dla białek powodujące spadek ciśnienia osmotycznego krwi, wychodzenie płynu do przestrzeni pozanaczyniowej i obrzęk tkanek, marginację leukocytów, adhezję do śródbłonka naczyniowego limfocytów, monocytów i granulocytów, migrację komórek immunologicznych w kierunku zwiększonego stężenia czynnika chemotaktycznego.
Przebieg reakcji zapalnej jest sterowany przez system mediatorów stymulujących układ granulocytów i monocytów/makrofagów powodując ich wędrówkę do źródła zapalenia (chemotaksja) oraz nadając im właściwości adhezyjne i opsonizujące białka antygenów bakteryjnych. Pobudzony równocześnie układ krzepnięcia odgrywa istotną rolę w miejscowym procesie gojenia ran. Charakterystyczna dla procesu zapalenia gra naczyniowa, mająca na celu miejscowe przekrwienie i zwiększenie przepuszczalności naczyń jest również efektem działania kompleksu mediatorów humoralnych. Najsilniejszym i najlepiej poznanym mechanizmem aktywacji ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej jest stymulacja zapalenia przez zakażenie, wywoływana przez działanie lipopolisacharydowych cząsteczek endotoksyn bakteryjnych (ryc. 1) [6,7,8,9].
Ryc. 1. Kaskada mediatorów ogólnoustrojowej reakcji zapalnej
Dla zmian zapalnych o charakterze ogólnoustrojowym najistotniejsza jest ta funkcja mediatorów, która polega na przekazywaniu informacji o zadziałaniu czynnika zapalnego innym komórkom i tkankom. Funkcja ta leży u podstaw patofizjologii ciężkich ogólnoustrojowych reakcji zapalnych. Gdy czynnik wywołujący zapalenie jest bardzo silny, działa przez dłuższy czas i dotyczy pierwotnie narządów o istotnym znaczeniu fizjologicznym oraz rozbudowanym unaczynieniu, istnieje zagrożenie stymulacji ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej obejmującej wszystkie funkcje układowe.
Tak długo, jak długo czynnik zapalny działa miejscowo, aktywność pobudzonych mediatorów jest korzystna dla procesu zdrowienia i gojenia się ran, a jego efektem jest najczęściej wyzdrowienie. Gdy czynnik zapalny zadziała ogólnie (np. zakażenie krwi) lub jego działanie miejscowe jest bardzo silne i długotrwałe, mediatory zapalenia powodują objęcie procesem zapalnym innych, nie narażonych bezpośrednio na szkodliwe działanie czynnika zapalnego tkanek i narządów, a przebieg choroby staje się uogólniony, cięższy, długotrwały i o znacznie gorszym rokowaniu (tab. I.).
Tab. I Miejscowe i ogólnoustrojowe efekty działania mediatorów zapalnych
DziałanieW miejscu zadziałaniaOgólne
Objawy zapalneMiejscowe objawy zapalneOgólne objawy zapalne
Reakcja naczyniowaPrzekrwienie Spadek systemowego oporu naczyniowego
Przepuszczalność naczyńObrzęk miejscowyUtrata wody wewnątrznaczyniowej - spadek objętości krwi
Układ krzepnięciaZatrzymanie krwawieniaWykrzepianie wewnątrznaczyniowe
Aktywacja mediatoróww miejscu zapaleniaw krążeniu systemowym
Efekt reakcji zapalnejZdrowienieSIRS, czasem MODS
Kluczową rolę w uogólnianiu procesu zapalnego odgrywa śródbłonek naczyń krwionośnych (ostatnio przez niektórych autorów zwany narządem), którego aktywacja przez mediatory zapalenia jest już udokumentowana, a którego aktywność w połączeniu z aktywacją układu krzepnięcia prowadzi do uogólnionych zaburzeń przepływu tkankowego i narządowego, ze wszystkimi jego następstwami [10,11,12,13,14,15].
Definicje ACCP/SCCM
Intensywne badania patofizjologii, objawów klinicznych i możliwości leczenia zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej o różnorodnym przebiegu wskazały na potrzebę wprowadzenia do nazewnictwa medycznego nowych terminów opisujących złożoną problematykę tych stanów. W 1991 roku na konferencji uzgodnień zorganizowanej przez Amerykańskie Towarzystwo Pneumonologiczne oraz Towarzystwo Medycyny Stanów Krytycznych ( American College of Chest Physicians i Society for Critical Care Medicine) ustalono międzynarodowe nazewnictwo dotyczące posocznicy.
Uzgodniono i przyjęto następujące definicje [16]:
1) zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) – jest ogólnoustrojową odpowiedzią o charakterze zapalnym spowodowaną różnorodnymi czynnikami i charakteryzującą się występowaniem co najmniej dwóch z następujących objawów: ciepłota>38°C (lub<36°C), częstość akcji serca>90/min., częstość oddychania> 20/min. (lub PaCO2<32 mmHg; 4,3 kPa), liczba leukocytów> 12 000/mm3 (lub <4 000/mm3) lub> 10% niedojrzałych granulocytów obojętnochłonnych. SIRS rozpoznaje się u chorego spełniającego dwa z powyższych kryteriów niezależnie od przyczyny je wywołującej;
2) posocznica ( sepsis) – jest ogólnoustrojową odpowiedzią zapalną na czynnik mikrobiologiczny. Jest to SIRS wywołany zakażeniem potwierdzonym izolacją patogennych organizmów z miejsc, w których nie powinny bytować;
3) posocznica o ciężkim przebiegu ( severe sepsis) – objawia się spadkiem ciśnienia tętniczego, hipoperfuzją i dysfunkcją narządową. Spadek ciśnienia rozpoznaje się, gdy ciśnienie skurczowe wynosi <90 mmHg (12 kPa) lub stwierdza się obniżenie ciśnienia skurczowego o więcej niż 40 mmHg (5,3 kPa) w stosunku do wartości wyjściowej. Hipoperfuzja charakteryzuje się podwyższonym poziomem mleczanów, skąpomoczem lub zaburzeniami świadomości;
4) wstrząs septyczny (septic shock) – charakteryzuje się spadkiem ciśnienia w przebiegu posocznicy utrzymującym się pomimo adekwatnej terapii płynami wypełniającymi łożysko naczyniowe i wywołującym zaburzenia perfuzji lub dysfunkcję narządową. Pacjenci, którzy po zastosowaniu leków wazoaktywnych nie wykazują spadku ciśnienia tętniczego, ale demonstrują objawy hipoperfuzji i dysfunkcji narządowej są również traktowani jako chorzy we wstrząsie septycznym [16].
Przyjęte nazewnictwo zalicza do szeroko rozumianego stanu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej wszystkie, o różnym stopniu nasilenia zespoły chorobowe związane z ciężkim zakażeniem, chociaż nie stanowią one wyłącznych czynników wywołujących SIRS. W przebieg reakcji, niezależnie od przyczyny wyjściowej zaangażowane są te same produkowane i uwalniane do krwiobiegu mediatory, a ich ogólnoustrojowe efekty uszkadzające funkcje narządów często prowadzą do zespołu zaburzeń o bardzo zbliżonym przebiegu. Tylko charakter pierwotnego czynnika uszkadzającego różnicuje te stany. Uraz (w tym operacyjny), ostre niedokrwienie, oparzenia, zatrucie, ostre zapalenie trzustki, reakcje odrzucenia przeszczepu mogą uruchamiać tę samą co zakażenie kaskadę mediatorów humoralnych i komórkowych, a przez to prowadzić do obrazu klinicznego postępujących zaburzeń o przebiegu zbliżonym w ocenie klinicznej do zawartej w definicjach ACCP/SCCM sekwencji rozwoju zaburzeń ogólnoustrojowych prowadzących w efekcie do zespołu niewydolności wielonarządowej (MODS – multiorgan dysfunction syndrome) [19,21,30, 39] (ryc. 2).
Ryc. 2. Ogólnoustrojowa reakcja zapalna i stopnie jej zaawansowania – wg. ACCP/SCCM
Zespół zaburzeń funkcji wielu narządów jest najcięższym stanem klinicznym ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, wymagającym zastosowania wszystkich możliwych metod intensywnej terapii i mimo ogromnego postępu w tej dziedzinie obarczonym ciągle jeszcze dużą śmiertelnością. Przyjęta definicja na konferencji uzgodnień ACCP/SCCM MODS dotyczy stanu tak zaawansowanych zaburzeń funkcji narządowych u krytycznie chorego, w którym bez intensywnej interwencji terapeutycznej homeostaza nie może zostać przywrócona.
Mediatory reakcji zapalnej
Mechanizm zapłonowy ogólnoustrojowej reakcji zapalnej stanowią tak zwane pierwotne cytokiny prozapalne: TNF-alfa ( tumor necrosis factor-alfa) i interleukina-1, które są produktem zaktywowanych przez silny czynnik uszkadzający monocytów/ makrofagów. Najsilniejszym czynnikiem uruchamiającym ich produkcję jest zakażenie, a konkretnie cząsteczki endotoksyn bakteryjnych, które za pośrednictwem białek wiążących lipopolisacharydy (LPS binding protein) wiążą się z odpowiednimi receptorami komórek immunologicznych stymulując je do produkcji mediatorów pierwotnych zapalenia (ryc. 3). Wyprodukowane w dużej ilości mediatory pierwotne stanowią alegoryczny zapalnik wybuchu kaskady reakcji zapalnej z pobudzeniem układu dopełniacza, krzepnięcia, kinin, peptydów wazoaktywnych, metabolitów kwasu arachidonowego oraz innych cytokin. W przypadkach przebiegających z dużą nadprodukcją mediatorów drogą naczyń krwionośnych ta „bomba zapalna” dociera do wszystkich narządów i tkanek inicjując w nich zmiany analogiczne do tych, jakie wystąpiłyby w nich wskutek zakażenia miejscowego.
Ryc. 3. Mechanizm zapłonowy ogólnoustrojowej reakcji zapalnej
Reakcja ta raz zapoczątkowana przebiega lawinowo, prowadząc w efekcie końcowym do uruchomienia wszystkich zapalnych czynników miejscowych. Zaburzenia przepływu obwodowego krwi, rozsiane zmiany zatorowo-zakrzepowe, specyficzne efekty działania tlenku azotu, leukotrienów, elastyny i katepsyny odpowiedzialne są za zmiany narządowe upośledzające ich wydolność.
Obraz kliniczny spowodowany działaniem tej zaktywowanej sieci czynników jest dobrze znany w praktyce oddziałów intensywnej terapii jako zespół niewydolności wielonarządowej (MODS) z ostrą niewydolnością oddechową (ARDS), ostrą niewydolnością nerek (ONN) i wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym (DIC) [8,13,16,17,18].
Cytokiny
Wśród mediatorów reakcji zapalnej kluczową rolę odgrywają cytokiny – białka regulujące różne procesy biologiczne i ogrywające istotną rolę w patogenezie wielu chorób. Badania ostatnich lat ogniskowały się na ich izolowaniu, poznawaniu mechanizmów stymulujących, efektów działania, wzajemnych powiązań i ewentualnych metod modulowania ich aktywności.
Cytokiny są to hormonopodobne peptydy, produkowane zasadniczo przez immunologiczne komórki zaktywowane czynnikiem zapalnym; w odróżnieniu od endokrynnych hormonów są parakrynami, czyli stanowią nośnik informacji przekazywanej innej komórce nie drogą krwi, a drogą bezpośredniego sąsiedztwa. W przypadku długotrwałego działania silnego bodźca zapalnego produkcja cytokin jest nadmierna, dostają się do osocza i krążąc z krwią wywierają działanie endokrynne. Stanowią wtedy nośnik informacji o zadziałaniu czynnika zapalnego w którymś miejscu ustroju; przekazane drogą krwi innym narządom powodują ich paradoksalną, analogiczną do zapalnej odpowiedź.
Cytokiny działają receptorowo; receptory cytokinowe znajdują się we wszystkich komórkach ustroju, a poza tym występują w postaci wolnej we krwi. Tylko związanie cząsteczki cytokiny z receptorem komórkowym daje efekt pobudzenia. Rozpuszczalne receptory wiążąc się z cząsteczkami cytokin neutralizują je. Budowa strukturalna receptorów cytokinowych jest często podobna – wyjaśnia to wielokierunkowe, plejotropowe ich działanie [10,11,18] (ryc. 4).
Ryc. 4. Receptorowe działanie cytokin. (CT-cytokina, rR-rozpuszczalny receptor cytokinowy, R-receptor cytokinowy)
Cytokiny wpływają na wszystkie fazy odpowiedzi immunologicznej regulując proliferację, różnicowanie i aktywację limfocytów B, T, komórek NK, monocytów/makrofagów i granulocytów. Regulują one zarówno odpowiedź komórkową jak i humoralną. Wpływają na funkcję dojrzałych neutrofili poprzez aktywację molekuł adhezyjnych i oddziaływanie na migrację tych komórek. Różne cytokiny mogą działać antagonistycznie, addycyjnie lub synergistycznie na te same procesy biologiczne. Dotyczy to zwłaszcza ich wpływu na hematopoezę i reakcję ostrej fazy [12].
Efekty działania cytokin stanowią podstawę opracowania funkcjonalnego podziału ich na grupy protein o zbliżonym, chociaż nie takim samym efekcie.
– mediatory reakcji odpornościowych: TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IFN typu I – stymulują komórki immunologiczne do reakcji zapalnej i produkcji wtórnych mediatorów, przekazują informacje o zadziałaniu bodźca zapalnego sąsiadującym komórkom;
– cytokiny prozapalne: TNF-alfa, TNF-beta, IL-1, IL-8, IL-12, IFN typu II – stymulują odpowiedź zapalną komórkową i humoralną, proliferację limfocytów, produkcję przeciwciał przez komórki B, aktywację, adhezję, agregację neutrofilów, produkcję białek ostrej fazy w wątrobie, podwzgórzową reakcję gorączkową;
– cytokiny przeciwzapalne: IL-4, IL-10, IL-13, TNF-beta – wykazują działanie przeciwzapalne przez hamowanie produkcji mediatorów prozapalnych i stymulację produkcji rozpuszczalnych receptorów cytokin;
– cytokiny regulujące wzrost: IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, PDGF, FGF, EDF, TGF – stymulują proliferację i wzrost komórek układu immunologicznego;
– cytokiny aktywujące hematopoezę szpikową: CSFs, IL-6 – stymulują komórki macierzyste szpiku.
Należy podkreślić, że peptydy te działają również wzajemnie na siebie hamując lub stymulując inne cytokiny, a ich złożone sprzężenie wzajemnych relacji jest źródłem przyjętego dla opisania procesu aktywacji i przebiegu odpowiedzi zapalnej terminu „sieć cytokin” [10,19,29,21,22,23].
Przebieg reakcji zapalnej
Reakcja zapalna przebiega w dwóch fazach, które jednakże nie są ściśle rozłożone w czasie:
1. Faza prozapalna: pierwotnym mediatorem jest w tej fazie TNF-alfa, który jest uwalniany we wczesnym okresie jako klucz do odpowiedzi zapalnej, a jego poziom w surowicy koreluje z śmiertelnością w posocznicy. Wykazano, że TNF podany ochotnikom powoduje objawy posocznicy, a przeciwciała przeciw TNF chronią zwierzęta doświadczalne przed objawami wstrząsu po podaniu endotoksyn. Badania kliniczne u ludzi nie potwierdziły tego wyniku przypuszczalnie z powodu zbyt późnego podania przeciwciał.
Do mediatorów prozapalnych zalicza się ponadto cytokiny: IL-1beta, Il-2, IL-6, IL-8, IL-15, IFN-gamma.
2. Faza przeciwzapalna: wzmożona aktywność cytokin prozapalnych stymuluje syntezę cytokin przeciwzapalnych, z których najważniejsze to rozpuszczalne receptory TNF, antagoniści receptorów interleukiny 1 oraz IL-4, IL-10, IL-13, TNF-beta.
Aktywność tych mediatorów koreluje ze śmiertelnością i niewydolnością narządową. Mediatory przeciwzapalne mogą być odpowiedzialne za osłabienie mechanizmu odpowiedzi komórkowej z zaburzoną produkcją cytokin prozapalnych.. Ta niewydolność produkcji cytokin nazywana „immunoparalysis” jest związana ze wzrostem śmiertelności chorych [21,22,23].
W praktyce klinicznej trudno jest te fazy odróżnić, wbrew pozorom zmniejszenie aktywności cytokin prozapalnych na rzecz przeciwzapalnych nie jest korzystne dla chorych i może powodować stan immunosupresji sprzyjający zakażeniom szpitalnym pogarszającym rokowanie.
Próby definiowania stanu reakcji zapalnej polegają na:
– monitorowaniu stopnia ekspresji powierzchniowych molekuł HLA-DR na monocytach,
– ocenie aktywności cytokin pro- i przeciwzapalnych w surowicy,
– badaniu poziomu innych, nie tak specyficznych markerów zapalenia jak: białko C-reaktywne, prokalcytonina, neopteryna, elastaza [11].
Przebieg ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej jest inicjowany przez aktywację za pośrednictwem receptorów CD14 i TLR ( toll-like receptor) komórek układu immunologicznego: monocytów/makrofagów oraz granulocytów, które:
– produkują i uwalniają cytokiny prozapalne (TNF, IL-1, IL-6, IL-8),
– produkują wolne rodniki tlenowe (nadtlenki), proteazy (elastaza, kolagenaza),
– wydzielają mediatory lipidowe (prostaglandyny, leukotrieny, PAF),
– monocyty wykazujące ekspresję białka powierzchniowego – czynnika tkankowego, który łączy się z czynnikiem VII i inicjuje proces krzepnięcia,
– granulocyty wykazujące ekspresję powierzchniowych cząsteczek adhezyjnych [7,12,23,24,25].
Wśród substancji mediatorowych odpowiedzialnych za przebieg procesu zapalenia można wyróżnić następujące grupy:
– substancje zapłonowe (endotoksyna i inne toksyny) rozpoczynające eksplozję mediatorów i określane jako inicjatory,
– wczesne mediatory (cytokiny: TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8), produkowane przez granulocyty obojętnochłonne, komórki śródbłonka, monocyty, makrofagi i fibroblasty określane jako aktywatory,
– mediatory wtórne (metabolity kwasu arachidonowego, proteazy, wolne rodniki tlenowe, tlenek azotu) określane jako końcowe lub efektorowe, które są bezpośrednio odpowiedzialne za uszkodzenie funkcjonalne i strukturalne komórek [6,11,14].
Nadmiernie uwalniane mediatory wykazują właściwości wazoaktywne, przy czym mogą powodować miejscowy nieadekwatny skurcz lub rozkurcz łożyska naczyniowego, działają depresyjnie na mięsień sercowy, są supresorami układu odpornościowego, wywołują głębokie zaburzenia metabolizmu i prowadzą w efekcie do obumierania komórek, uszkodzenia narządów i MODS [6,11].
Ostatnie badania nad przebiegiem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej z określeniem roli mediatorów zapalenia w kształtowaniu obrazu klinicznego tego zespołu skłoniły Bone i wsp. [14] do uzupełnienia definicji przyjętych na konferencji uzgodnień ACCP/SCCM. Do dotychczasowej definicji zespołu SIRS proponuje się dodać kolejne dwa terminy: zespół kompensacyjnej reakcji przeciwzapalnej CARS ( compensatory anti-inflammatory syndrome) i mieszanej antagonistycznej reakcji MARS ( mixed antagonists response syndrome). Koncepcja ta oparta jest o wyniki badań nad aktywnością różnych grup cytokin zaangażowanych w reakcji zapalnej z uwzględnieniem ich przeciwstawnego pro- i antyzapalnego działania w zestawieniu z obserwowaną zmiennością objawów klinicznych [10,24].
Wprowadzenie do nazewnictwa terminu CARS zwróciło uwagę badaczy na wzajemne relacje między cytokinami pro- i przeciwzapalnymi jako wskaźnika dynamicznego stanu przywracania homeostazy ustrojowej. Przeciwzapalna aktywność w CARS wymierzona w hamowanie produkcji cytokin prozapalnych i odwracanie ich klinicznych skutków jest być może odpowiedzialna za fakt, że nie u wszystkich chorych obserwuje się przebieg kliniczny ciężkiego urazu lub zakażenia prowadzący do MODS. Może przyczyną narastania SIRS jest zaburzenie CARS? U niektórych chorych występuje przewaga reakcji przeciwzapalnej prowadząca w efekcie do hiporeaktywności, co zwiększa skłonność do ciężkich wtórnych powikłań infekcyjnych (ryc. 5).
Ryc. 5. Schemat możliwych wariacji odpowiedzi zapalnej – pole zacienione przedstawia typowy przebieg aktywacji pro i przeciwzapalnej występujacy u większości chorych
Kompensacyjna reakcja przeciwzapalna może być szkodliwa i objawiać się klinicznie immunosupresją. Stan ten opisywany jako „ immunoparalysis ” lub „ window of immunodeficiency ” związany może być z zwiększoną podatnością chorych na zakażenia, co zostało pierwszy raz opisane w przebiegu leczenia ciężkich oparzeń. W tym okresie zwiększona jest liczba monocytów, ale o zmniejszonej ekspresji HLA-DR i HLA-DQ i zmniejszonej możliwości produkcji cytokin. Aktywność limfocytów T i B może być również hamowana przez endogenne glukokortykoidy i katecholaminy. Reakcja immunosupresji może być modulowana przez hamowanie przez IL-10 własnej produkcji, a także przez stymulację szpiku przez granulocyte-macrophage colony stumulating factor (GMCSF).
W najcięższym okresie SIRS związanym z niewydolnością wielonarządową MODS stan aktywności mediatorów zapalenia nazwać można immunologicznym dysonansem. Charakteryzuje się on nieprawidłowym i niezrównoważonym stanem immunologicznym z chaotyczną aktywacją całej sieci cytokin i nazwany został zespołem mieszanej antagonistycznej reakcji MARS. W obrazie klinicznym mogą dominować objawy ogólnoustrojowego zapalenia lub immunosupresji, a ryzyko zgonu w tym okresie jest wysokie i często związane ze stopniem aktywacji sieci cytokin [14,25,26,27].
Przedstawiona sekwencja przebiegu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej wyjaśnia udział w niej cytokin pro- i antyzapalnych i udokumentowana jest badaniami eksperymentalnymi, natomiast nie znajduje pełnego potwierdzenia w badaniach klinicznych. Produkcja sieci cytokin w przebiegu klinicznym posocznicy oraz po urazie jest bardzo zróżnicowana i zależna od wielu czynników obejmujących płeć, stan zdrowia poprzedzający incydent, utratę krwi, stan odżywienia a przede wszystkim rodzaj i siłę działania czynnika uszkadzającego. Ostatnie badania podkreślają ponadto genetycznie uwarunkowaną osobniczą zmienność w odpowiedzi immunologicznej na uraz i zakażenie. Zastanawiający jest fakt, że ogólnoustrojowe uwalnianie cytokin może wystąpić w wielu stanach chorobowych nie prowadząc wcale do niewydolności wielonarządowej [8,12,14,28,29,30].
Zastosowanie cytokin w diagnostyce SIRS
Trwają wciąż prace nad wyjaśnieniem złożonych procesów zachodzących w przebiegu SIRS i MODS. Prowadzone są liczne badania nad możliwościami wykorzystania wiedzy o roli cytokin w ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej w diagnostyce ciężkich zaburzeń ogólnoustrojowych i w prognozowaniu wyników intensywnej terapii tych stanów. Poznanie roli cytokin w patomechanizmie ogólnoustrojowej reakcji zapalnej obudziło nadzieje na opracowanie skutecznej metody wczesnej diagnostyki tego stanu w oparciu o oznaczanie ich aktywności. Opracowano efektywne i dość dokładne metody oznaczania aktywności cytokin w krwi w oparciu o testy radioimmunologiczne (RIA) lub enzymatyczne (ELISA). Udokumentowano wzrost aktywności cytokin w stanie zapalnym. W oparciu o wartości stężeń endotoksyn (LPS) i wybranych cytokin zaproponowano nawet skalę prognostyczną w posocznicy (tab. II) [21].
Tab. II. Skala lipopolisacharydowo-cytokinowa ciężkości SIRS (LPS-Cytokine Score; wg 21)
024
LPS (u ml-1)< 0,20,2 - 2,0> 2,0
TNF-alfa (pg ml-1)< 4040 - 80> 80
Il-1 (pg ml-1)< 4040 - 200> 200
IL-6 (pg ml-1)< 250250 - 500> 500
Kliniczne zastosowanie oznaczania stężeń cytokin w immunodiagnostyce SIRS ograniczone jest bardzo krótkim okresem półtrwania tych białek. Z tego powodu pierwotne mediatory reakcji zapalnej: TNF-alfa i interleukina-1, które inicjują tę odpowiedź i których wzrost aktywności potwierdzono w badaniach eksperymentalnych, nie znalazły szerokiego zastosowania w diagnostyce klinicznej. Większość badań klinicznych opiera diagnostykę o badanie aktywności interleukiny-6 jako wskaźnika stopnia aktywacji odpowiedzi zapalnej [31,32].
Badania ostatnich lat wykazały istotną rolę IL-6 w patogenezie różnych chorób o podłożu urazowym, infekcyjnym i zapalnym. Jej produkcja jest stymulowana przez IL-1 i TNF-alfa, a spadkowi aktywności tych cytokin towarzyszy spadek stężenia IL-6. Podanie IL-6 ochotnikom nie powoduje zaburzeń krążenia niezależnie od dawki [34,35].
Badania eksperymentalne wykazały, że IL-6 uwalniana jest gwałtownie ok. 60 minut po urazie a podwyższone jej stężenie stwierdza się w krwi obwodowej 12 – 48 godzin po urazie. Obecność interleukiny-6 w krwi obwodowej można wykazać u większości pacjentów z posocznicą a wartość jej stężenia może stanowić wskaźnik prognostyczny przebiegu choroby [13,14,24,34,35,43].
Wartość stężenia IL-6 oznaczanego w krwi obwodowej jest bardzo zróżnicowana i nie sposób ustalić granicznej wartości normalnej, chociaż u większości chorych z posocznicą osiąga ona stężenie wykrywalne dostępnymi metodami laboratoryjnymi. Na podstawie przeprowadzonych badań aktywności IL-6 w ogólnoustrojowej reakcji zapalnej o typie wstrząsu septycznego przyjęto graniczną wartość stężenia tej cytokiny w surowicy krwi 250 pg ml-1 jako wskazującą na czynną endotoksemię. Istnieją próby zastosowania oceny stężenia IL-6 w surowicy krwi obwodowej w prognozowaniu wyników intensywnej terapii ciężkiego zespołu SIRS z posocznicą. Trwają również badania nad praktycznym wykorzystaniem wiedzy o działaniu IL-6 w terapii chorych septycznych [8,10,13,33,34,35].
Aktywność przeciwzapalną w przebiegu SIRS najczęściej ocenia się na podstawie oceny aktywności interleukiny-10. Po ciężkim urazie lub w uogólnionym zakażeniu stężenie IL-10 wzrasta po około 90 minutach osiągając szczyt po 24-48 godzinach a wzrost ten jest istotnie wyższy u chorych z posocznicą i wstrząsem. Interleukina–10 osiąga wykrywalne stężenie w krwi obwodowej u większości chorych z objawami wstrząsu septycznego, a stężenie> 3,5 pg ml-1 przyjmuje się jako graniczne dla rozpoznania jej ogólnoustrojowej aktywacji. Jej pozytywne działanie w pierwszym okresie ogólnoustrojowej reakcji zapalnej łagodzące objawy zapalne może mieć w dalszym przebiegu niekorzystne następstwa osłabiające obronę ustroju przed zakażeniem [13,15,36,37].
W oparciu o zaproponowaną przez Bone i wsp. [21] teorię regulacji odpowiedzi zapalnej z uwzględnieniem różnego stopnia nasilenia reakcji pro- i przeciwzapalnej (SIRS, CARS i MARS) podjęto próby diagnostyki występujących zaburzeń na podstawie wzajemnego stosunku cytokin grupy prozapalnej i przeciwzapalnej. W przebiegu ciężkiego wstrząsu septycznego w krwi obwodowej chorych stwierdza się wykrywalne metodami laboratoryjnymi i podwyższone stężenia cytokin pro- i antyzapalnych jednoczasowo. Większość badań wykazuje wzrost aktywności obu tych cytokin w przebiegu ciężkiego zespołu SIRS stwierdzając proporcjonalną zależność miedzy oznaczanymi stężeniami [15,18].
Ostatnio publikowane wyniki badań wskazują na zmienne zachowanie się stężenia IL-10 u chorych z posocznicą w zależności od ciężkości przebiegu i wyniku leczenia: analiza przebiegu posocznicy u 194 chorych wykazała znamiennie wyższy poziom IL-10 u chorych, którzy zostali wyleczeni w porównaniu z zmarłymi. W badaniu przeprowadzonym u 25 pacjentów z SIRS przez Tanigushi i wsp. [38] wykazano, że u chorych, którzy zmarli w wyniku ogólnoustrojowej reakcji zapalnej utrzymuje się wysokie stężenie IL-6 przy postępującym spadku stężenia IL-10, a wzrost stosunku stężeń tych cytokin ma istotne znaczenie prognostyczne zgonu. Oznaczanie stosunku stężeń cytokin pro- i przeciwzapalnych może okazać się bardziej przydatne w diagnostyce SIRS niż badanie aktywności jednej grupy mediatorów zapalenia.
Istotną trudność w zastosowaniu diagnostyki opartej o ocenę aktywności cytokin w surowicy w praktyce klinicznej stanowi krótki okres półtrwania tych protein a także dość wysoki koszt oznaczeń.
Immunoterapia posocznicy
Złożony, samostymulujący się przebieg aktywacji kaskady cytokin raz uruchomiony jest bardzo trudny do opanowania a jego konsekwencje kliniczne dają obraz ciężkich zaburzeń ogólnoustrojowych. W najcięższych przypadkach zespołu SIRS spowodowanego zakażeniem najskuteczniejszą metodą terapii jest wyeliminowanie źródła infekcji. W tych przypadkach należy zastosować wszystkie dostępne metody walki z zakażeniem obejmujące szeroko pojęte procedury chirurgiczne, leki przeciwbakteryjne, a w niektórych przypadkach substytucję immunoglobulin. Są to metody powszechnie stosowane w intensywnej terapii ciężkiej posocznicy ale ich efektywność jest bardzo zróżnicowana [8].
Poznanie udziału cytokin w reakcji zapalnej stanowi podstawę poszukiwania „złotego środka” terapeutycznego w leczeniu posocznicy. Prace nad współczesnymi metodami immunoterapii ogólnoustrojowej reakcji zapalnej oparte są o dotychczasową wiedzę na temat jej przebiegu i obejmują próby interwencji terapeutycznej na różnych jej etapach (ryc. 6). Podejmuje się próby modyfikacji produkcji cytokin przez komórki immunologiczne stosując w tym celu leki lub cytokiny przeciwzapalne, wprowadza się różne metody zobojętniania cząsteczek cytokin lub ich usuwania z osocza przed dotarciem do komórki efektorowej a także sprawdza się skuteczność różnych leków modyfikujących odpowiedź komórek docelowych na stymulację cytokinową [39,40,41,42].
Ryc. 6. Możliwości ingerencji terapeutycznej w sieć cytokin zapalnych (CT – cytokina)
I. Terapia skierowana przeciw endotoksynom bakteryjnym
Endotoksyny uwalniane w procesie rozpadu błony komórkowej bakterii Gram-ujemnych stanowią najsilniejszy bodziec inicjujący uruchomienie sieci cytokin zapalnych. Są to cząsteczki zbudowane z trzech zasadniczych elementów: polisacharydowego (fragment O – zewnętrzny), rdzeniowego i lipidowego (lipid A). Gatunkowa heterogenność endotoksyn polega na różnicach w zakresie budowy zewnętrznego fragmentu O, natomiast lipidowy fragment A jest podobny w strukturze u większości bakterii Gram-ujemnych. Antybiotykoterapia posocznicy powoduje rozpad komórek bakteryjnych z uwalnianiem endotoksyn, co może być związane z przejściowym nasileniem reakcji zapalnej w wyniku skutecznej terapii bakteriobójczej. Tylko racjonalne dawkowanie odpowiednio dobranych antybiotyków pod kontrolą MIC może ograniczyć czas trwania pierwotnej endotoksemii poantybiotykowej minimalizując jej działanie stymulujące układ cytokin zapalnych oraz zakres wynikających objawów klinicznych SIRS [43].
Strategia hamowania endotoksyn bakteryjnych obejmuje:
1) blokowanie przez poliklonalne lub monoklonalne przeciwciała przeciw LPS (HA-1A monoklonalne przeciwciała, taurolidina, czynnik antyendotoksynowy E5). Pozytywne wyniki badań eksperymentalnych nie potwierdziły się w próbach klinicznych, w których nie uzyskano zmniejszenia 28-dniowej śmiertelności u chorych z endotoksemią;
2) wiązanie przez białka wiążące endotoksyny (LPS binding proteins) i homologiczne białko BPI ( bactericidal/permeability protein);
3) zastosowanie przeciwciał przeciw CD14 uniemożliwiające aktywację komórek immunologicznych przez endotoksyny;
4) zastosowanie substancji podobnych do fragmentu lipidowego A endotoksyn wiążących się z receptorami komórek efektorowych bez ich aktywacji (lipid X).
Wyniki opublikowanych prac o różnych substancjach inaktywujących endotoksyny są bardzo zróżnicowane, lecz nie potwierdziły jednoznacznie zmniejszenia śmiertelności w posocznicy. Przypuszcza się, że przyczyną tych niepowodzeń jest nie dość wczesne zastosowanie terapii przeciwendotoksynowej, której skuteczność miałaby szansę efektywności w bardzo wczesnym, jeszcze bezobjawowym okresie endotoksemii [40,43].
II. Hamowanie produkcji cytokin zapalnych przez komórki immunologiczne
Głównym źródłem cytokin zapalnych są w przebiegu posocznicy monocyty/makrofagi. Wykazano, ze niektóre leki mogą modyfikować zdolność tych komórek do produkcji cytokin, a przez to zmniejszać ogólnoustrojowy odczyn zapalny na zakażenie.
1. Kortykosteroidy – hamują transkrypcję TNF-alfa i IL-6, hamują uwalnianie cytokin, a zastosowane wcześnie, jeszcze przed zainicjowaniem syntezy cytokin mogą dawać bardzo dobre efekty, hamując odpowiedź zapalną w jej bardzo wczesnym okresie. Zasadniczą trudność w praktyce klinicznej stanowi decyzja o czasie zastosowania kortykosteroidów – tylko ich podanie w bardzo wczesnym, jeszcze bezobjawowym okresie posocznicy, przed wystąpieniem stymulacji układu cytokin, może być skuteczne. Terapia kortykosteroidami rozwiniętego zespołu septycznego budzi zastrzeżenia związane z możliwością ich niekorzystnego immunosupresyjnego działania w okresie zaawansowanej infekcji, ograniczającego możliwości walki ustroju z zakażeniem. Ostatnie badania z zastosowaniem niskich dawek hydrokortyzonu (50 mg co 6 godzin) przez cały okres leczenia posocznicy wykazały spadek 28-dniowej śmiertelności w tej grupie chorych. Przypuszcza się, że wynik ten jest spowodowany przede wszystkim korekcją niewydolności adrenergicznej występującej w tej grupie septycznych chorych [44].
2. Pentoksyfilina – inhibitor fosfodwuesterazy ma działanie hamujące produkcję TNF-alfa, interleukiny-1 i endoteliny-1 przez makrofagi/monocyty bez wpływu na endogenną aktywność przeciwbakteryjną komórek immunologicznych. Pozytywne działanie pentoksyfiliny w leczeniu posocznicy jest również wynikiem jej działania zapewniającego przepływ włośniczkowy i poprawiającego tkankową ekstrakcję tlenu oraz zapobiegającego utracie masy mięśniowej w przedłużającym się stanie septycznym [45].
3. Amrinon – poza swoistym działaniem na układ krążenia hamuje indukowany przez TNF-alfa katabolizm mięśni szkieletowych wskazując na możliwy mechanizm hamujący produkcję tego mediatora [46].
4. Inhibitory cyklo- i lipooksygenazy (np. ibuprofen) – zmniejszają syntezę cytokin zapalnych i łagodzą objawy kliniczne zapalenia [47].
5. Prostaglandyny PGE2 i PGI2 – w badaniach eksperymentalnych wykazują właściwości hamujące aktywację leukocytów i łagodzące przebieg reakcji zapalnej.
6. Naturalne cytokiny „ T-helpers ”(Il-4, Il-10, IL-13, TGF) – hamują syntezę pierwotnych mediatorów zapalenia TNF-alfa i IL-1, promują aktywność limfocytów B produkujących przeciwciała, hamują cytotoksyczne komórki T.
7. Teofilina, etanol, talidomid, laktuloza, cyklosporyna A – wykazują działanie hamujące formowanie mRNS dla TNF-alfa w eksperymencie, ale ich działanie kliniczne nie jest potwierdzone.
8. Ostatnio nadzieję na uzyskanie kontroli nad produkcją cytokin wzbudziły wyniki eksperymentów z zastosowaniem terapii genowej, która może być wskazana w grupie pacjentów o genotypach szczególnie usposabiających do niekontrolowanej, zbyt nasilonej odpowiedzi zapalnej [15,41,42].
III. Inaktywacja cytokin w krwi krążącej
Cytokiny, które dostały się z miejsca pierwotnego ogniska zapalnego do krwiobiegu mogą powodować odpowiedź ze strony komórek śródbłonka, komórek krwi oraz stymulować odpowiedź zapalną różnych, odległych od pierwotnego miejsca zadziałania czynnika uszkadzającego narządów. Zapobieganie tym efektom polega na unieczynnieniu cząstek mediatorów zapalnych we krwi przez zastosowanie:
1) przeciwciał monoklonalnych przeciw cytokinom; najwięcej badań przeprowadzono nad zastosowaniem przeciwciał przeciw pierwotnemu mediatorowi zapalenia TNF-alfa po udokumentowaniu, że monoklonalne przeciwciało anty TNF-alfa chroni zwierzęta przed śmiercią po podaniu endotoksyny. Kliniczne badanie INTERSEPT z zastosowaniem BAYx1351 wykazało pewną skuteczność we wstrząsie septycznym, lecz badania muszą być jeszcze kontynuowane. Ostatnie badania MONARC z zastosowaniem afelimomabu – fragmentu Fab-2 mysiego monoklonalnego przeciwciała przeprowadzone w Kanadzie i USA u 2600 septycznych pacjentów wykazały, że zmniejszenie 28-dniowej śmiertelności występuje tylko u tych chorych, u których pierwotnie stwierdza się wysokie, ponad 1000 pg ml-1 stężenie interleukiny-6 [48,49];
2) rozpuszczalnych receptorów cytokinowych; naturalne, rozpuszczalne, nie zwiazane z komórką efektorową receptory interleukiny-1 są produkowane w przebiegu SIRS pod wpływem cytokin przeciwzapalnych, głównie interleukiny-10. Lecznicze ich zastosowanie w eksperymencie daje dobre wyniki u zwierząt, natomiast badania kliniczne u ludzi nie wykazały zmniejszenia śmiertelności;
3) inhibitora czynnika aktywującego płytki (PAF) – TCV-309, terpenes [41,42].
IV. Hamowanie zdolności odpowiedzi komórek efektorowych
Receptorowa teoria działania cytokin leży u podstaw prób interwencji terapeutycznej na poziomie komórek efektorowych. Badane są różne metody zmniejszania liczby dostępnych receptorów i próby ich blokowania bez aktywacji obejmujące stosowanie:
1) kortykosteroidów, Il-2, Il-4 – zmniejszających liczbę receptorów w komórkach efektorowych,
2) białek blokujących receptory i przeciwciał przeciwreceptorowych uniemożliwiających ich połączenie z aktywną postacią cytokiny.
Badania tych metod terapii posocznicy są ciągle na etapie prób eksperymentalnych a ich wyniki nie wskazują na szybkie zastosowanie w klinice [41,42].
V. Inne metody leczenia posocznicy
W oparciu o poznanie patomechanizmu reakcji zapalnej obejmującego stymulację mediatorów zapalenia trwają próby wprowadzenia do praktyki klinicznej coraz to nowych metod terapii posocznicy i wstrząsu septycznego.
1. Eliminacja mediatorów zapalnych z krwi drogą hemofiltracji, hemodializy i plazmaferezy.
Fiasko terapii skierowanej przeciwko mediatorom zapalenia w krwi skierowało poszukiwania metod leczniczych w kierunku niespecyficznych metod, z których jedną z alternatyw jest ciągła terapia nerkozastępcza; jej warianty to ciągła hemofiltracja tętniczo-żylna (CAVH), ciągła hemofiltracja żylno-żylna (CVVH) oparte na zasadzie konwekcji oraz ciągła hemodializa tętniczo-żylna (CAVHD) i ciągła hemodializa żylno-żylna (CVVHD) oparte również o zasadę dyfuzji. Hemofiltracja polega na przechodzeniu roztworu przez błonę przepuszczalną dla wody a hemodializa odbywa się na zasadzie dyfuzji między krwią a płynem dializacyjnym. W badaniach in vitro hemofiltracja przez błony syntetyczne jest efektywna dla eliminacji większości mediatorów prozapalnych. W badaniach klinicznych tylko hemofiltracja o wysokiej objętości powyżej 6 l h-1 pozwala na skuteczne obniżenie poziomu mediatorów w krwi, co dodatkowo wymaga częstej wymiany filtrów i jest trudne organizacyjnie oraz kosztowne.
Chociaż w badaniach in vitro i in vivo potwierdzono możliwość efektywnego usuwania mediatorów zapalenia z surowicy drogą hemofiltracji, to nie do końca wiadomo czy jest to uzasadnione klinicznie z powodu pewnej pozytywnej ich roli w reakcji obronnej ustroju na szkodliwy czynnik [50].
2. Zapobieganie zaburzeniom krzepnięcia przez zastosowanie antytrombiny III, aktywowanego białka C, hirudyny – co zmniejsza uszkodzenia narządowe w przebiegu posocznicy.
3. Pochodne imidazolu (ketokenazol – inhibitor lipooksygenazy) – wykazują działanie hamujące syntezę tromboksanu, zmniejszając krążeniowe zaburzenia w posocznicy.
4. Inhibitory esterazy C-1 – wykazują pewną skuteczność w zwalczaniu hipotensji w posocznicy.
5. Inhibitory syntetazy tlenku azotu NO – zapobiegają rozszerzeniu naczyń i hipotensji (L-NAME).
6. Przeciwciała monoklonalne przeciw CD14/18 – zmniejszają adhezję i transmigrację neutrofilów.
7. Rozpuszczalna E-selektyna – blokuje molekuły adhezyjne leukocytów zapobiegając ich adhezji do śródbłonka. Molekuły te można również zablokować monoklonalnymi receptorami przeciw E-selektynie śródbłonkowej.
8. Środki blokujące oksydazę NADPH uczestniczącą w aktywacji i degranulacji neutrofilów.
9. Antyoksydanty i wymiatacze wolnych rodników tlenowych (dyzmutaza nadtlenkowa, katalaza, kwas askorbinowy, lazaroidy, N-acetylocysteina) – hamują uszkodzenia tkankowe i wybuch tlenowy.
10. Terapia genowa
Badania z zakresu biologii molekularnej określiły usytuowanie chromosomalne i strukturę genów dla poszczególnych cytokin. Stwierdzono dość znaczny polimorfizm w budowie tego genu i wykazano jego związek z produkcją cytokin prozapalnych. Wykazano, że skłonność do występowania colitis ulcerosa, chorób przyzębia i łysienia plackowatego ma związek z strukturą genu dla IL1. Wyniki badań polimorfizmu genu dla TNF-alfa wykazały, że częstość występowania septycznych powikłań pooperacyjnych nie zależy od struktury genowej, natomiast śmiertelność w posocznicy jest wyższa u tych chorych, u których wykazano gen TNFB2B2 w porównaniu z genem TNFB.
Badania te są nadal prowadzone, budzą nadzieję na wczesne rozpoznawanie ryzyka przebiegu ciężkiego zakażenia i być może będą w przyszłości stanowić alternatywną metodę leczenia w oparciu o inżynierię genetyczną [23,28,41,42].
Podejmując próby ingerencji terapeutycznej w sieć cytokin zapalnych nie można pominąć wpływu leków stosowanych w intensywnej terapii na jej aktywację. Wiele leków wywiera wpływ na produkcję cytokin: jedne stymulują produkcję cytokin prozapalnych, inne – wręcz przeciwnie, powodują ekspresję cytokin przeciwzapalnych. Są to leki szeroko stosowane w IT i ich działanie może czasem zupełnie nieświadomie modulować odpowiedź zapalną.
Nie ma prac klinicznych dokumentujących jednoznacznie istotny wpływ znieczulenia na aktywność cytokin. Opublikowane prace wskazują, że wziewne środki anestetyczne działają supresyjnie na uwalnianie cytokin ( in vitro) a w TIVA pooperacyjne uwalnianie cytokin prozapalnych mierzone stężeniem IL-6 jest zmniejszone w porównaniu z anestezją wziewną. Dotychczasowe wyniki wskazują, że analgezja zewnątrzoponowa pozostaje bez wpływu na stężenie IL-6 po zabiegu. Istnieją doniesienia, że znieczulenie hamuje aktywność TGF obniżając aktywność fibroblastów, co może utrudniać gojenie ran [1,3,8,22,41].
PODSUMOWANIE
Przedstawiony przegląd aktualnego stanu wiedzy na temat ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i jej mediatorów pozostawia wiele otwartych problemów, które wymagają wyjaśnienia. Różnorodność czynników wywołujących odpowiedź zapalną, istotnie różny przebieg SIRS u poszczególnych chorych, zmienność objawów klinicznych i zróżnicowana aktywność mediatorów zapalnych w krwi obwodowej stanowią ciągle przedmiot badań klinicznych. Trwają prace nad kryteriami kwalifikującymi chorych do badań klinicznych SIRS-MODS umożliwiającymi wybór jednorodnej, porównywalnej grupy do przeprowadzenia kontrolowanych, randomizowanych badań wieloośrodkowych.
Podejmując próby ingerencji terapeutycznej w złożony układ mediatorów zapalenia nie wolno zapominać, że są one integralną składową odpowiedzi obronnej organizmu na czynnik szkodliwy a wszelkie zakłócenia ich funkcji mogą spowodować nieoczekiwane, nie zawsze pozytywne efekty.
Znajomość patomechanizmu SIRS i roli mediatorów humoralnych w kształtowaniu przebiegu klinicznego tego zespołu pozwoliły wyjaśnić wiele objawów posocznicy. Coraz częściej oznaczanie aktywności mediatorów w surowicy krwi obwodowej stosowane jest w diagnostyce i prognozowaniu wyników intensywnej terapii a niektóre metody leczenia SIRS, które weszły na stale do praktyki IT (niesteroidowe środki przeciwzapalne, pentoksyfilina, hemodializoterapia) zawdzięczają swoje odkrycia badaniom tego procesu. Utrzymująca się wysoka śmiertelność w ciężkim zespole ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, posocznicy i wstrząsie septycznym wskazują na konieczność poszukiwania nowych metod wczesnego rozpoznawania zagrożeń, stosowania działań profilaktycznych a także skutecznego zwalczania zakażeń i podtrzymywania funkcji narządów w ich przebiegu. W tym zakresie znajomość roli mediatorów humoralnych jest bardzo istotna. Specyficzna immunoterapia posocznicy ukierunkowana na mediatory zapalenia uważana jest za kolejny etap intensywnej terapii SIRS, na której szerokie zastosowanie w praktyce klinicznej trzeba jednak jeszcze poczekać.
Reklama
Piśmiennictwo
1. Baue A.E., Durham R.: Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ dysfunction syndrome (MODS), multiple organ failure (MOF): are we winning the battle? Shock 1998, 10, 79-89.
2. Brun-Buisson C.: The epidemiology of systemic inflammatory response. Intensive Care Medicine 2000, 26, 864-874.
3. Glauser M.P.: Pathophysiologic basis of sepsis: considerations for future strategies of intervention. Critical Care Medicine 2000, 28, Suppl., S4-S8.
4. Salvo I., de Cian W., Musico M., Langer M., Piadena R., Wolfler A., Montant C., Magni E., the Sepsis Study Group: The Italian Sepsis study: Preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Medicine 1995, 21, S244-S249.
5. Tran D.D., Groeneveld A.B., van der Meulen J., Nauta J.J., Strack van Schindel R.J., Thijs L.G.: Age, chronic disease, sepsis, organ system failure, and mortality in a medical intensive care unit. Critical Care Medicine 1990, 18, 474-479.
6. Schuster H.P.: Intensywna terapia w posocznicy, Sanmedica, Warszawa 1997.
7. Bartlett R.H.: Fizjologia stanów krytycznych, PZWL, Warszawa 1999.
8. Deutschman C.S.: Acute-phase response and SIRS/MODS: the good, the bad and the nebolous [review]. Critical Care Medicine 1998, 26, 1630-1631.
9. Reinhard K., Karzai W.: Indicators of the systemic response to severe infections. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 1998, 4, Suppl, 133-135.
10. Robak T.: Biologia i farmakologia cytokin. Wydawnictwo Naukowe PZWN, Warszawa 1995.
11. Vincent J.L.: The immune response in critical illness: excessive, inadequate or dysregulated; in: The Immune Response in Critical Illness (Ed.: Marshall J.C., Cohen J.) Springer-Verlag, New York 1999.
12. Bion J.F.: Susceptibility to critical illness: reserve, response and therapy. Intensive Care Medicine 2000, 26, Suppl.1, S57-S63.
13. Dinarello C.C.A.: Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines as mediators in the pathogenesis of septic shock. Chest 1997, 112, 321S-329S.
14. Bone R.C., Grodzin C.J., Balk R.A.: Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. Chest 1997, 112, 235-243.
15. Calanda T., Heumann D.: Inhibitory cytokines; in: The Immune Response in Critical Illness (Ed.: Marshall J.C., Cohen J.) Springer-Verlag, New York 1999.
16. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee (1992) Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992, 101, 1644-1655.
17. Haverman J.W., Kobold A.C., Tervaert J.W., van den Berg A.P., Tulleken J.E., Kallenberg C.G., The T.H.: The central role of monocytes in the pathogenesis of sepsis: consequences for immunomonitoring and treatment. Netherland Journal Medicine 1999, 55, 132-141.
18. Pinsky M.R.: Balancing the inflammatory response in sepsis; in: 1998 Yearbook of intensive care and emergency medicine (Ed.: Vincent J.L.) Springer-Verlag, New York 1998.
19. Talmor M., Hydo L.B.S., Barie P.S.: Relationship of systemic inflammatory response syndrome to organ dysfunction, length of stay and mortality in critical surgical illness: effect of intensive care unit resuscitaton. Archives of Surgery 1999, 134, 81-87.
20. Abraham E.: Why immunotherapies have not worked in sepsis. Intensive Care Medicine 1999, 25, 556-556.
21. Bone R.C.: Sepsis and its complications: the clinical problem. Critical Care Medicine 1994, 22, S8-S11.
22. Evans T.W., Smithies M.: ABC of intensive care: organ dysfunction. British Madical Journal 1999, 318, 1606-1609.
23. Faist E., Angele K., Zedler S.: Immunoregulation in shock, trauma and sepsis; in: The immune response in critical illness (Ed.: Marshall J.C., Cohen J.) 1999, Springer Verlag, New York, 312-334.
24. Muckart D.J., Bhagwanjee S.: American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine Consensus Conference definitions of the systemic inflammatory response syndrome and allied disorders in relation to critically injured patients. Critical Care Medicine 1997, 25, 1789-1795.
25. Lyons A., Goebel A., Mannick J., Lederer J.: Protective effects of early interleukin-10 antagonism on injury-induced immune dysfunction. Archives of Surgery 1999, 134, 1317-1324.
26. Yang R.B., Mark M.R., Gray A., Huang A., Xie M.H., Zhang M., Goddard A., Wood W.I., Gurney A.L., Godowski P.J.: Toll-like receptor-2 mediates lipolysaccharide-induced cellular signaling. Nature 1998, 395, 931-937.
27. Ziegenfuss T., Wanner G.A., Grass C., Bauer I., Schuder G., Kleinshmidt S., Bauer M.: Mixed agonistic-antagonistic cytokine response in whole blood from patients undergoing abdominal aortic aneurysm repair. Intensive Care Medicine 1999, 25, 279-287.
28. Menges T., Boning O., Little Sg., Langefeld T., Welters I.: Genpolymorphisms of cytokines and serum proteases prognosis and outcome of trauma patients. Intensive Care Medicine 1999, 25, Suppl.1, S100 (259).
29. Eachempati S.R., Hydo L.R.N., Barie P.S.: Gender-based diferences in outcome in patients with sepsis. Archives of Surgery 1999, 134, 1342-1347.
30. Wichmann M.W., Inthorn D., Aandress H-J., Schildberg F.W.: Incidence and mortality of severe sepsis in surgical intensive care patients: the influence of patient gender on disease process and outcome. Intensive Care Medicine 2000, 26, 167-172.
31. Poeze M., Ramsay G.: Prognostic factors in pre-septic states; in: 1997 Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine (Ed.: Vincent J.L.), Springer Verlag, New York 1997.
32. Rhodes A., Newman P.J., Bennett E.D.: Prognostic markers in sepsis; in: 1998 Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine (Ed.: Vincent J.L.) Springer Verlag, New York 1998.
33. Kuhn P., Donato L., Coumaros G., Jernite M., Messer I.: Interleukin-6 (Il-6) and procalcitonin (PCT) as markers for the early diagnosis of neonatal bacterial infection. 15th Anual Meeting of ESPID 1997, abstract, 195.
34. Riad S., Bercker S., Ahlers O., Seiler S., Heidemann J., Falke K., Gerlach H.: Interleukin-6 and tumor necrosis factor in severely injured patients with multiple organ failure. Intensive Care Medicine 1999, 25, Suppl. 1, S100.
35. Van der Poll T., van Deventer S.J.H.: Interleukin-6 in bacterial infection and sepsis: innocent bystander or essential mediator? in: 1999 Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine (Ed.: Vincent JL) Springer Verlag, New York 1999.
36. Friedman G., Jankowski S., Marchant A., Goldman M.: Blood interleukin-10 levels paralell the severity of septic shock. Journal of Critical Care 1997, 12, 183-187.
37. Haupt W., Zirngibi H., Stehr A., Riese J., Holzheimer R.G., Hohenberger W.: Tumour necrosis factor-alpha and interleukin 10 production in septic patients and the regulatory effect of plasma. European Journal of Surgery 1999, 165, 95-100.
38. Tanigushi T., Koido Y., Aiboshi J., Yarnashita T., Suzaki S., Kurokawa A.: Change in the ratio of interlekin-6 to interleukin-10 predicts a poor outcome in patients with systemic inflammatory response syndrome. Critical Care Medicine 1999, 27, 1262-1264.
39. Kellum J.A., ALKarfy K.: Treating immunologic instability: a change in focus; in: 1999 Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine (Ed.: J.L. Vincent) Springer Verlag, New York 1999.
40. Kox W.J., Volk T., Kox S.N., Volk H-D.: Immunomodulatory therapies in sepsis. Intensive Care Medicine 2000, 26, Suppl.1, S124-S128.
41. Vincent J.L.: Search for effective immunomodulating strategies against sepsis. Lancet 1998, 351, 922-923.
42. Wheeler A.P., Bernard G.R.: Current concepts: treating patients with severe sepsis. New England Journal of Medicine 1999, 340, 207-214.
43. Barclay G.R.: Endotoxin-core antibodies: time for reappraisal? Intensive Care Medicine 1999, 25, 427-429.
44. Ahmed N., Marshall J.C.: Corticosteroid therapy in critical illness: a changing paradigm; in: 2000 Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine (Ed.: J.L. Vincent) Springer Verlag, New York 2000.
45. Lauterbach R., Zembala M.: Pentoxyphilline reduces plasma tumour necrosis factor-alpha concentration in premature infants with sepsis. Europhean Journal of Pediatry 1996, 155, 404-409.
46. Vary T.C.: Amrinone prevents the inhibition of muscle pyruvate dehydrogenase complex activity during sepsis. Shock 1996, 5, 229-232.
47. Bernard G.R., Wheeler A.P., Russel J.A.: The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. The ibuprofen in sepsis study group. New England Journal of Medicine 1997, 336, 952-953.
48. Panacek E., Marshall J., Fischkoff S.: Neutralization of TNF by monoclonal antibody improves survival and reduces organ dysfunction in human sepsis: results of the MONARC trial. Program and abstract of CHEST 2000: 66th Annual Scientific Assembly of the American College of Chest Physicians and Clinical World Congress on Diseases of the Chest; October 22-26, 2000; San Francisco. California.
49. Sprung C.L., Finch R.G., Thijs L.G., Glauser M.P.: International sepsis trial (INTERSEPT): role and impact of a clinical evaluation committee. Critical Care Medicine 1996, 24, 1441-1447.
50. De Vriese A.S., Vanholder R.C., Pascual M., Lameire N.H., Colardyn F.A.: Can inflammatory cytokines be removed efficiently by continous renal replacement therapies? Intensive Care Medicine 1999, 25, 903-910.
Adres do korespondencji:
Katedra i Klinika AiIT Śl AM
ul. Medyków 14
40-752 Katowice

Anestezjologia Intensywna Terapia 3/2001

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
- reklama -

Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2017 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies