漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 7/2008, s. 456-459
*J贸zef K艂adny1, Grzegorz Kurzawski2, Janina Suchy2, Jan Lubi艅ski
Zesp贸艂 Lyncha (HNPCC)
Lynch syndrome
1Klinika Chirurgii Og贸lnej i Onkologicznej Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
Kierownik Kliniki: dr hab. med. J贸zef K艂adny
2Mi臋dzynarodowe Centrum Nowotwor贸w Dziedzicznych Zak艂ad Genetyki i Patomorfologii Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
Kierownik Zak艂adu: prof. dr hab. med. Jan Lubi艅ski
Streszczenie
Praca jest przegl膮dem do艣wiadcze艅 w艂asnych oraz danych z pi艣miennictwa na temat diagnostyki, profilaktyki i leczenia nowotwor贸w w przebiegu zespo艂u Lyncha (HNPCC).
Unikaln膮 warto艣膰 wnosz膮 odmienne od standardowych kryteria rozpoznawania „HNPCC susp”. Tak膮 sytuacj臋 kliniczn膮 wed艂ug w艂asnych bada艅 autor贸w nale偶y rozpoznawa膰 w贸wczas, gdy:
1. u probanta lub kt贸regokolwiek z jego krewnych I° lub II° stwierdza si臋 raka jelita grubego;
2. u chorego z rakiem jelita grubego, spe艂niaj膮cego kryterium 1) lub w艣r贸d jego krewnych I° stwierdza si臋 raka z tzw. spektrum HNPCC – raka jelita grubego, trzonu macicy, jelita cienkiego lub dr贸g moczowych;
3. co najmniej jeden z rak贸w spe艂niaj膮cych kryteria 1) lub 2) zdiagnozowany zosta艂 poni偶ej 50 r.偶.
4. wykluczono polipowato艣膰 rodzinn膮.
Summary
Publication is the review based on author´s own experience and literature data concerning diagnosis, prevention and treatment of tumors in families with Lynch Syndrome (HNPCC).
The unique value is provided by special, distinct from standard, criteria of diagnosing "HNPCC susp”. According to authors studies such diagnosis can be established when:
1. proband or at least one of his I° or II° relatives is affected by colorectal cancer (CRC);
2. patient with CRC matching criterium 1) or one of his I° relatives is affected by at least one cancer from so called HNPCC spectrum – CRC, cancer of the endometrium or of the small bowel or of the urinary tract;
3. at least one of cancers matching criteria 1) or 2) has been diagnosed under age of 50 years;
4. familial adenomatous polyposis is excluded.
Szacuje si臋, 偶e wysoka genetyczna predyspozycja jest przyczyn膮 10-20% wszystkich rak贸w jelita grubego (RJG) (1, 2, 3, 4, 5). Do dobrze znanych zespo艂贸w dziedzicznej predyspozycji do nowotwor贸w w przebiegu kt贸rych dochodzi do rozwoju RJG nale偶膮 dziedzicz膮ce si臋 zgodnie z prawami Mendla takie zespo艂y jak: dziedziczny nie zwi膮zany z polipowato艣ci膮 rak jelita grubego (HNPCC, zesp贸艂 Lyncha), polipowato艣膰 rodzinna w tym zesp贸艂 Gardnera, zespo艂y Zankasa, Turcota, Peutz-Jeghersa i polipowato艣ci m艂odzie艅czej.
Zesp贸艂 Lyncha (HNPCC)
Opisany przez Lyncha (6) w latach sze艣膰dziesi膮tych zesp贸艂 dziedzicznego nie zwi膮zanego z polipowato艣ci膮 RJG stanowi przynajmniej oko艂o 5% wszystkich RJG. Wykazano, 偶e HNPCC powstaje w wyniku mutacji jednego z kilku gen贸w takich jak MSH2, MLH1, MSH6, PMS2. Mutacje w obr臋bie dw贸ch pierwszych z nich s膮 najcz臋stsz膮 przyczyn膮 zespo艂贸w Lynch (7, 8, 9, 10). Do charakterystycznych cech klinicznych zespo艂u Lyncha nale偶膮:
– wczesny wiek zachorowania (艣rednio ok. 45 r.偶.)
– cz臋stsza prawostronna lokalizacja guza
– 2 i wi臋cej przypadk贸w RJG w艣r贸d krewnych I°
– wiele synchronicznych i metachronicznych ognisk RJG
– wyst臋powanie choroby w kolejnych pokoleniach (transmisja pionowa)
– zwi臋kszona cz臋sto艣膰 wyst臋powania w艣r贸d krewnych rak贸w trzonu macicy, jelita cienkiego i dr贸g moczowych.
Wed艂ug mi臋dzynarodowej grupy ekspert贸w (International Collaborative Group on HNPCC – ICG-HNPCC) zesp贸艂 Lyncha mo偶na jednoznacznie rozpoznawa膰 w贸wczas, gdy wykryta zostanie mutacja konstytucyjna w jednym z gen贸w zwi膮zanych z HNPCC jak np. MSH2 czy MLH1 lub te偶 na podstawie danych rodowodowo-klinicznych, w贸wczas, gdy spe艂nione s膮 kryteria przedstawione w tabeli 1 (11, 12).
Tabela 1. Kryteria diagnostyczne HNPCC wg ICG-HNPCC (12).
1.u co najmniej 3 cz艂onk贸w danej rodziny wykryto zweryfiko-wanego histopatologicznie RJG lub raka trzonu macicy, jelita cienkiego, lub dr贸g moczowych; jeden z nich jest krewnym I掳 dw贸ch pozosta艂ych; wykluczono polipowato艣膰 rodzinn膮*,
2.co najmniej 2 z tych os贸b to krewni I掳 w dw贸ch r贸偶nych pokoleniach,
3.przynajmniej u 1 spo艣r贸d tych os贸b zdiagnozowano rak przed 50 r.偶.
Wszystkie pozosta艂e parametry (prawostronna lokalizacja, syn- lub metachroniczne guzy) wed艂ug tych badaczy powinny by膰 traktowane jako cechy dodatkowe.
*wykluczono wyst臋powanie mnogich polip贸w (polipowato艣ci) jelita grubego, wrodzonego przerostu nab艂onka barwnikowego siatk贸wki, torbieli i kostniak贸w ko艣ci twarzoczaszki oraz desmoid贸w
Na rycinie 1 przedstawiono rodzin臋 spe艂niaj膮c膮 kryteria definitywnego HNPCC wg ICG-HNPCC.
Ryc. 1. Rodow贸d rodziny z cechami HNPCC wg ICG-HNPCC. (14).
Ze wzgl臋du na niepe艂n膮 penetracj臋 gen贸w typow膮 dla chor贸b mendlowskich dominuj膮cych, zgony z powodu r贸偶nych chor贸b, czy te偶 trudno艣ci w uzyskaniu pe艂nych informacji o wszystkich cz艂onkach rodzin, znaczna cz臋艣膰 – by膰 mo偶e wi臋kszo艣膰 – rodzin w rzeczywisto艣ci obci膮偶onych HNPCC, nie mo偶e by膰 rozpoznana w oparciu o kryteria wg tabeli 1, tj. amsterdamskie.
Dlatego te偶 szereg autor贸w proponuje stosowanie innego typu kryteri贸w, spe艂nienie kt贸rych nie upowa偶nia do jednoznacznego rozpoznania HNPCC, jednak jest pomocne w wykrywaniu rodzin ze zwi臋kszonym ryzykiem (12, 13, 14, 15). Naszym zdaniem w identyfikacji przypadk贸w podejrzanych o HNPCC szczeg贸lnie u偶yteczne s膮 kryteria zestawione w tabeli 2.
Tabela 2. Kryteria rozpoznawania rodzin podejrzanych o HNPCC (16).
1.U pacjenta z RJG w艣r贸d krewnych I掳 stwierdzono zachorowanie na RJG, raka trzonu macicy, jelita cienkiego lub dr贸g moczowych.
2.Co najmniej jeden z tych nowotwor贸w rozpoznano poni偶ej 50 r.偶.
3.Wykluczono polipowato艣膰 rodzinn膮
Przyk艂ady rodzin spe艂niaj膮cych kryteria „podejrzenia HNPCC” przedstawiono na rycinach 2 i 3.
Ryc. 2. Rodow贸d rodziny „podejrzanej o HNPCC”.
Ryc. 3. Rodow贸d rodziny „podejrzanej o HNPCC”.
Diagnostyka molekularna nosicielstwa mutacji w genach zwi膮zanych z rozwojem HNPCC
Wykrycie mutacji markerowej dla rodziny z HNPCC ma bardzo istotne znaczenie kliniczne, poniewa偶: A) umo偶liwia wykluczenie ok. 50% cz艂onk贸w rodziny z grupy wysokiego ryzyka. B) u艂atwia podj臋cie decyzji o radykalno艣ci zabieg贸w chirurgicznych np. kolektomii zamiast klasycznej resekcji odcinkowej oraz profilaktycznej histerektomii i owariektomii w sytuacji, gdy zabiegi te wykonywane s膮 u zdiagnozowanych nosicieli mutacji.
Test MSH2 i MLH1
Wykonanie test贸w DNA jest wskazane w rodzinach spe艂niaj膮cych co najmniej kryteria podejrzenia o HNPCC. Po wykluczeniu FAP (wyst臋powanie cech charakterystycznych dla FAP to: polipowato艣膰 jelit, przerost nab艂onka barwnikowego siatk贸wki oka, wyst臋powanie zmian torbielowato-kostniakowych ko艣ci twarzoczaszki i desmoid贸w), je偶eli dysponujemy tkank膮 z guza, nale偶y wykona膰 immunohistochemiczn膮 ocen臋 ekspresji bia艂ek MLH1, MSH2, MSH6w tkance nowotworowej, poniewa偶 badanie to mo偶e zaw臋zi膰 dalsze post臋powanie do poszukiwania mutacji w obr臋bie jednego genu (brak ekspresji – mo偶e wskazywa膰 na zmutowany gen!).
Wieloletnie wieloo艣rodkowe badania doprowadzi艂y do scharakteryzowania cz臋sto艣ci i rodzaj贸w wyst臋puj膮cych w Polsce mutacji gen贸w MSH2i MLH1 (17). Najwa偶niejsze ustalenia przydatne w opracowaniu testu to:
– najcz臋stsz膮 przyczyn膮 zespo艂u Lyncha w Polsce s膮 mutacje w obr臋bie MSH2i MLH1, kt贸re stanowi膮 90% wszystkich mutacji zwi膮zanych z tym zespo艂em;
– mutacje wykrywane testem MLPA stanowi膮 oko艂o 10% wszystkich mutacji;
– mutacje powtarzalne wyst臋puj膮 u ponad 60% wszystkich rodzin z mutacjami.
Bior膮c pod uwag臋 te wytyczne oraz koszty analiz, po immunohistochemii w nast臋pnej kolejno艣ci nale偶y wykona膰 badanie MLPA dla MSH2, MLH1. W przypadku wyniku negatywnego nast臋pnym krokiem powinno by膰 wykonanie badania najcz臋stszych charakterystycznych dla populacji polskiej mutacji w MSH2 i MLH1 w DNA z krwi obwodowej pacjenta. Ostatnim etapem wykrywania mutacji jest analiza wszystkich fragment贸w koduj膮cych gen贸w za pomoc膮 DHPLC (18) i sekwencjonowanie fragment贸w, kt贸rych chromatogramy wskazuj膮 na obecno艣膰 heterodupleks贸w.
Prowadzenie rodzin z HNPCC
Posiadana obecnie wiedza na temat tego zespo艂u wskazuje na konieczno艣膰 zastosowania specjalnej formy opieki profilaktyczno-diagnostycznej i leczniczej. W poszczeg贸lnych o艣rodkach obowi膮zuj膮 r贸偶ne programy (4, 19, 20). W 艣wietle najnowszych danych u cz艂onk贸w rodzin z zespo艂ami Lynch uzasadnione wydaje si臋 przyj臋cie nast臋puj膮cych zasad opieki medycznej:
Optymalizacja diety
U os贸b z wysokim ryzykiem rozwoju RJG zalecana jest dieta ubogot艂uszczowa z ograniczeniem mi臋sa czerwonego, z dodatkiem otr膮b pszennych i bogata w b艂onnik (21).
Prewencja farmakologiczna
Istniej膮 doniesienia, 偶e do lek贸w hamuj膮cych karcinogenez臋 RJG nale偶膮: aspiryna, sulindac, piroxicam, wap艅, witamina C. Przydatno艣膰 tych preparat贸w w zapobieganiu HNPCC jest prawdopodobna, jednak jak dot膮d nieudowodniona (20, 22, 23).
Kolonoskopia
Pe艂na kolonoskopia zalecana jest, co 1-2 lata poczynaj膮c od 20-25 r.偶. W rodzinach, w kt贸rych RJG wyst膮pi艂 w m艂odszym wieku kolonoskopie nale偶y rozpocz膮膰 wykonywa膰 o 5 lat wcze艣niej od wieku najm艂odszej osoby z RJG. W przypadkach, w kt贸rych w trakcie endoskopii nie mo偶na by艂o dok艂adnie oceni膰 ca艂ego jelita wskazane jest wykonanie wlewu kontrastowego (20, 24).
Diagnostyka guz贸w pozaokr臋偶niczych
W zwi膮zku ze zwi臋kszon膮 cz臋sto艣ci膮 wyst臋powania w rodzinach z HNPCC nowotwor贸w narz膮du rodnego, u kobiet zalecane s膮 od 35 r.偶. coroczne szczeg贸艂owe badania ginekologiczne z dopochwowym USG i histopatologicznym badaniem wyskrobin z jamy macicy w艂膮cznie. Ponadto w cz臋艣ci przypadk贸w wskazane s膮 badania ukierunkowane na wykrywanie innych nowotwor贸w cz臋艣ciej wyst臋puj膮cych w danej rodzinie (np. 偶o艂膮dek, uk艂ad moczowy, pier艣) (5, 20).
Chirurgia
Polipektomia endoskopowa zalecana jest w przypadku polip贸w 艂agodnych, nienawrotowych. Natomiast u pacjent贸w z gruczolakami: mnogimi i/lub – nawrotowymi i/lub – o du偶ym stopniu dysplazji i/lub – kosmkowymi, nale偶y rozwa偶y膰 profilaktyczn膮 kolektomi臋 (24). Przewa偶a pogl膮d, 偶e nie jest wskazana profilaktyczna chirurgia u pacjent贸w bez zmian patologicznych jelita grubego nawet w贸wczas, gdy osoby badane s膮 nosicielami zmutowanych gen贸w dla HNPCC (20). Stwierdzenie wysokiego odsetka guz贸w synchronicznych (u ponad 15% chorych w chwili pierwotnej diagnozy) oraz metachronicznych (ok. 45% pojawia si臋 w ci膮gu 10 lat od usuni臋cia pierwotnego guza) zdecydowa艂o, i偶 zar贸wno w profilaktycznej chirurgii jak i u chorych z rodzin z HNPCC z rozpoznanym histopatologicznie RJG polecane s膮 nast臋puj膮ce rodzaje zabieg贸w chirurgicznych (20, 24):
1. proktokolektomia z ileostomi膮;
2. kolektomia z zespoleniem ileo-rektalnym;
3. proktokolektomia z ileoanalnym „pouchem” – S, J, W lub H.
Pierwszy z proponowanych zabieg贸w jest wprawdzie najbardziej radykalny, pozbywamy si臋 bowiem w ca艂o艣ci 艣luz贸wki jelita grubego, a zatem i ryzyka nawrotu, ale zabieg ten oznacza r贸wnocze艣nie ci臋偶kie okaleczenie cz臋sto po艂膮czone z zaburzeniami w oddawaniu moczu i dysfunkcj膮 seksualn膮.
Kolektomia z zespoleniem ileo-rektalnym chroni od tego rodzaju powik艂a艅 wymaga jednak cz臋stej kontroli pozostawionego odcinka odbytnicy z uwagi na ryzyko nawrotu.
Proktokolektomia z ileoanalnym „pouchem” S, J, W lub H jest metod膮 maj膮c膮 dopiero histori臋 kilkunastoletni膮 st膮d trudno o jej jednoznaczn膮 ocen臋.
U kobiet z zespo艂em Lyncha operowanych z powodu RJG i b臋d膮cych w wieku oko艂omenopauzalnym i starszym, ze wzgl臋du na zwi臋kszone ryzyko rozwoju rak贸w trzonu macicy i jajnika zalecane jest poszerzenie zabiegu o wyci臋cie macicy wraz z przydatkami (20, 25).
Wszystkie te zabiegi s膮 bardziej rozleg艂e od zabieg贸w klasycznych stosowanych w leczeniu RJG i cechuje je zwi臋kszona cz臋sto艣膰 ww. powik艂a艅. Mimo to s膮 one zalecane w leczeniu HNPCC, poniewa偶 nadrz臋dnym problemem u chorych z zespo艂em Lyncha jest wysokie ryzyko rozwoju drugiego pierwotnego ogniska RJG.
Wykazano ju偶, 偶e zastosowanie odpowiednich program贸w opieki medycznej w rodzinach z HNPCC zapewnia zwi臋kszon膮 wykrywalno艣膰 wczesnych, bezobjawowych RJG. Ponadto badania prospektywne potwierdzi艂y za艂o偶enie, i偶 dzi臋ki odpowiedniemu post臋powaniu zmniejsza si臋 r贸wnie偶 zachorowalno艣膰 na RJG – ryzyko spada z ok. 80 do 30% oraz wi臋kszy jest odsetek wylecze艅 i czas prze偶ycia chorych z RJG w rodzinach z zespo艂em Lyncha. Odpowiednio prowadzony nosiciel mutacji MSH2/MLH1 nie powinien umrze膰 z powodu RJG (26).
Pi艣miennictwo
1. Lovett E: Family studies in cancer of the colon and rectum. Br J Surg 1976, 63: 13-18.
2. Lynch HT, Lynch J, Lynch P: Management and control of familial cancer. In: Mulvill JJ, Miller RW, Fraumeni JF, eds. Genetics of Human Cancer. New York, Raven Press, 1977, 3: 235-55.
3. Ponz de Leon M, et al.:. Familial aggregation of tumors in the three-year experience of a Population-based Colorectal Cancer Registry. Cancer Research 1989, 49: 4344-8.
4. Lynch HT, et al.: Hereditary colorectal cancer. Seminars in Oncology 1991, 18: 337-66.
5. Vasen H: Inherited forms of colorectal, breast, and ovarian cancer. Surgical Oncology Clin. N-Am. 1994, 3: 501.
6. Lynch HT, Krush AJ: Cancer family „G” revisited: 1895 – 1970. Cancer 1971, 27: 1505-11.
7. Fishel R, et al.: The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell 1993, 75: 1027-38.
8. Leach FS, et al.: Mutations of a mutS homolog in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cell 1993, 75: 1215-25.
9. Nicolaides NC, et al.: Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature 1994, 371: 75-80.
10. Papadopoulos N, et al.: Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer. Science 1994, 263: 1625-9.
11. Vasen HF, et al.: The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991, 34: 424-5.
12. Vasen HFA, et al.: New Clinical Criteria for Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC, Lynch syndrome) Proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 1999, 116: 1453-6.
13. Rodriques-Bigas MA, et al.: A National Cancer Institute Workshop on Hereditary on-polyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeteng highlights and Bethesda Guidelines. J. Nat Cancer Ist 1997, 89: 1758-62.
14. Park JG, et al.: Suspected Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. Dis Colon Rectum 1999, 42: 710-6.
15. Park JG, et al.: Suspected HNPCC and Amsterdam criteria II: evaluation of mutation detection rate, an international collaborative study. Int. J. Colorectal Dis 2002, 17: 109-14.
16. Kladny J, et al.: Nuclear pedigree criteria of suspected HNPCC. Her Can in Clin Pract 2003, 1: 34-8.
17. Kurzawski G, et al.: Germline MSH2and MLH1mutational spectrum including large rearrangements in HNPCC families from Poland (update study). Clin Genet 2006, 69: 40-7.
18. Kurzawski G, et al.: Mutation analysis of MLH1and MSH2genes performed by denaturing high-performance liquid chromatography. J Biochem Biophys Meth 2002, 51: 89-100.
19. Vasen HF, et al.: Surveillance in Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer: an international cooperative study of 165 families.The International Collaborative Group on HNPCC. Dis Colon Rectum 1993, 36: 1-4.
20. Lynch H, Lynch J: Lynch syndrome: Natural history, Genetic Counseling and Prevention. J Clin Oncol 2000, 18: 19-31.
21. Willet W, et al.: Relation of meat, fat, and fiber intake to the risk of colon cancer in a prospective study among women. N Engl J Med 1990, 323: 1664-72.
22. Bralow SP: Primary and secondary chemoprevention of colorectal cancer: Hereditary colorectal cancer. Springer Verlag Tokyo 1990, 231.
23. Muscat JE, Stellman SD,Wynder EL: Nonsteroidal antiiflamatory drugs and colorectal cancer. Cancer 1994, 74: 1847.
24. Vasen HF, Nagengast FM, Khan PM: Interval cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome). Lancet 1995, 345: 1183-4.
25. Watson P, et al.: The risk of endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Am J Med 1994, 96: 516-20.
26. Järvinen HJ, et al.: Controlled 15-year Trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000; 118: 829-34.
otrzymano: 2008-04-23
zaakceptowano do druku: 2008-05-15

Adres do korespondencji:
*J贸zef K艂adny
Klinika Chirurgii Og贸lnej i Onkologicznej Pomorska Akademia Medyczna
al. Powsta艅c贸w Wielkopolskich 72, 70-111 Szczecin
tel.: (0-91) 466-11-60
e-mail: jkladny@sci.pam.szczecin.pl

Post阷y Nauk Medycznych 7/2008
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych