Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 7/2008, s. 446-455
*Jacek Gronwald1, Tomasz Byrski1, Tomasz Huzarski1, Oleg Oszurek1, Anna Janicka1, Jolanta Szymańska-Pasternak1, Bohdan Górski1, Janusz Menkiszak2, Izabella Rzepka-Górska2, Jan Lubiński
Genetyka kliniczna raka piersi i jajnika
Hereditary breast and ovarian cancer
1 Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych Zakład Genetyki i Patomorfologii Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
Kierownik Zakładu Genetyki i Patomorfologii: prof. dr hab. med. Jan Lubiński
2 Katedra i Klinika Ginekologii Operacyjnej i Onkologii Ginekologicznej Dorosłych i Dziewcząt Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
Kierownik: prof. dr hab. med. Izabella Rzepka-Górska
Streszczenie
W ostatnich latach udało się wykazać u niemal wszystkich pacjentów z rakami piersi lub jajnika charakterystyczne podłoże konstytucyjne sprzyjające rozwojowi tych nowotworów. Stwierdzono, że nosicielstwo mutacji w genach BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBS1, NOD2, CDKN2A, CYP1B1jak i rzadziej występujących zmian w genach takich jak ATM, PTEN, STK11wiąże się z podwyższonym ryzykiem raka piersi. Zaburzenia w genach BRCA1, BRCA2, NOD2, CHEK2, DHCR7predysponują do rozwoju raka jajnika. W niektórych przypadkach zmiany genetyczne wiążą się z bardzo wysokim ryzykiem nowotworowym, w innych przypadkach wykrywane zaburzenia predysponują do rozwoju raka w mniejszym stopniu. Zdiagnozowanie podwyższonego ryzyka raka umożliwia wdrożenie programu profilaktycznego umożliwiającego zapobieżenie nowotworowi, a tam gdzie to się nie udaje pozwala na wykrycie raka we wczesnym stadium. Dodatkowo zdiagnozowanie nosicielstwa odpowiednich mutacji pozwala na dobór najefektywniejszego, zindywidualizowanego sposobu leczenia związanego z uwarunkowaniami konstytucjonalnymi pacjenta. Dużym problemem diagnostycznym są pacjentki, u których zmian molekularnych nie udało się znaleźć, ale dane rodowodowo-kliniczne wskazują na silne podłoże genetyczne nowotworu. W niniejszym opracowaniu przedstawiono podłoże genetyczne rozwoju raka piersi i jajnika uwzględniając wpływ genów wysokiego oraz umiarkowanie zwiększonego ryzyka jak i zasady interpretacji danych rodowodowych. Omówiono obecnie obowiązujące zasady diagnozowania grup ryzyka, profilaktyki oraz leczenia raka u pacjentek z zespołem BRCA1, BRCA2, BRCAX oraz ze zmianami w genach umiarkowanie zwiększonego ryzyka.
Summary
Recently, it is possible to show a constitutional genetic background in almost all patients with breast or ovarian cancer. This was shown in carriers of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBS1, NOD2, CDKN2A, CYP1B1 and less frequently of genes such as ATM, PTEN, STK11. Abnormalities in BRCA1, BRCA2, NOD2, CHEK2, DHCR7 genes are predisposing factors also for development of ovarian cancer. In some cases, characteristic gene mutations are related to a very high risk of cancer, in other cases detected genetic changes predispose to cancer at lower degree. Diagnosis of increased risk of cancer allows introduction of prophylactic programs which make possible to avoid cancer, or diagnose it in early stages as well as application of most effective method of treatment individualized for specific mutation carrier. Significant diagnostic problem constitute patients where molecular abnormality was not detected but pedigree-clinical data indicate strong genetic background of cancer. In the review we show the genetic background of breast and ovarian cancer taking into consideration contribution of high and moderate penetrance genes as well as importance of pedigree data. We discuss rules of diagnosis, prophylactics, the most sensitive methods of early detection and treatment in patients with BRCA1, BRCA2 and BRCAX syndromes as well as in patients with abnormalities in moderate penetrance genes.
Słowa kluczowe: rak piersi, BRCA1, genetyka.
Najstarsze doniesienie o rodzinnym raku piersi datuje się na około 100 rok naszej ery i pochodzi z literatury medycznej Starożytnego Rzymu (1). Pierwsza dokumentacja rodzinnej agregacji raka piersi pochodząca z czasów nowożytnych została opublikowana przez Broca w 1866 roku, który opisał 10 przypadków raka piersi w 4 pokoleniach rodziny swojej żony (2). W połowie lat dziewięćdziesiątych udowodniono również na poziomie molekularnym, że znacząca część raków piersi i jajnika ma dziedziczną etiologię jednogenową (3, 4). Badania oceniające częstość występowania cech rodowodowo-klinicznych charakterystycznych dla silnych agregacji raków piersi/jajnika wśród kolejnych raków tych narządów jak i analizy zgodności zachorowań wśród bliźniaków jednojajowych wskazują, że w około 30% raków piersi i jajnika zachorowania te powstają wskutek silnej genetycznej predyspozycji (5). Do niedawna w pozostałych tzw. sporadycznych rakach piersi/jajnika znaczenie czynników genetycznych było pomijane. W ostatnich latach udało się jednak wykazać, że u pacjentów z rakami sporadycznymi również jest wykrywalne charakterystyczne podłoże konstytucyjne sprzyjające rozwojowi tych nowotworów. Dlatego obecnie uważa się, że u niemal wszystkich pacjentów z nowotworami powinno występować odpowiednie podłoże genetyczne, oczywiście w różnym stopniu wpływające na ryzyko rozwoju nowotworu. Zmiany genetyczne silnie związane z występowaniem nowotworu określa się jako zmiany (geny) wysokiego ryzyka, natomiast zmiany powiązane z rozwojem danego nowotworu w mniejszym stopniu nazywa się zmianami (genami) umiarkowanie zwiekszonego ryzyka. Klinicznie silna genetyczna predyspozycja do raka piersi/jajnika jest na ogół powiązana z mutacjami w genach BRCA1lub BRCA2i ujawnia się najczęściej jako zespoły tzw. dziedzicznego raka piersi specyficznego narządowo (hereditary breast cancer – site specific; HBC-ss), dziedzicznego raka piersi-jajnika (hereditary breast-ovarian cancer; HBOC) i dziedzicznego raka jajnika specyficznego narządowo (hereditary ovarian cancer; HOC). W zespole HBC-ss u członków rodzin występują raki piersi a nie stwierdza się raków jajnika, w zespole HBOC wśród krewnych rozpoznawane są zarówno raki piersi jak i jajnika, w zespole HOC w rodzinach występują raki jajnika natomiast nie stwierdza się raków piersi. Na podstawie cech rodowodowo-klinicznych charakterystycznych dla raków piersi/jajnika związanych z mutacjami o wysokiej penetracji określono kryteria umożliwiające rozpoznawanie definitywne lub z wysokim prawdopodobieństwem rodzin z zespołami HBC-ss, HBOC, HOC. Kryteria te zestawiono w tabeli 1. W zdecydowanej większości przypadków nowotworów związanych z genami umiarkowanie zwiekszonego ryzyka wywiad rodzinny jest nieobciążony.
Tabela 1. Kryteria rodowodowo-kliniczne rozpoznawania zespołów HBC-ss, HBOC i HOC (6).
Liczba przypadków raka piersi lub jajnika w rodzinie:
A - trzy (diagnoza definitywna)
1. Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku;
B - dwa (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)
1. 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych Io (lub IIo przez mężczyznę);
2. 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wśród krewnych Io (lub IIo przez mężczyznę);
C - jeden (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)
1. Wystąpienie raka piersi poniżej 40 roku życia;
2. Wystąpienie raka piersi obustronnego;
3. Wystąpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego;
4. Wystąpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby;
5. Wystąpienie raka piersi u mężczyzny;
Zespoły HBC-ss, HBOC, HOC są heterogenne klinicznie i molekularnie. Do najczęstszych przyczyn ich powstawania należą mutacje konstytucyjne w genach BRCA1i BRCA2.
Zespół BRCA1
W zespole tym stwierdza się u pacjentki konstytucyjną mutację genu BRCA1. U nosicielek mutacji tego genu obserwuje się około 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i około 40% ryzyko rozwoju raka jajnika (7). Wg danych uzyskanych w naszym Ośrodku dla populacji polskiej na podstawie badania kolejnych raków piersi/jajnika powyższe wielkości wynoszą odpowiednio około 66% dla raka sutka i 44% dla raka jajnika (tab. 2). W ostatnim czasie zaobserwowano, że ryzyko jest uzależnione od rodzaju mutacji i lokalizacji w genie (8, 9, 10). Wg naszych obserwacji np. ryzyko zachorowania na raka piersi jest około 2-krotnie wyższe u nosicielek 5382insC, w porównaniu z ryzykiem u nosicielek 4153delA.
Tabela 2. Ryzyko raka piersi i jajnika u nosicielek mutacji BRCA1w Polsce (8).
A: Skumulowane ryzyko raka piersi:
Wiek:<304050607075
Ryzyko skumulowane (%):1,66,53040,550,566
B: Skumulowane ryzyko raka jajnika:
Wiek:<304050607075
Ryzyko skumulowane (%):13,512304144
Niepełna penetracja BRCA1sugeruje, że inne genetyczne i pozagenetyczne czynniki mają znaczenie w karcinogenezie u nosicieli mutacji. Opisano, że ryzyko rozwoju raka jajnika jest modyfikowane przez VNTR lokus dla HRAS 1 – ryzyko raka jajnika jest 2-krotnie większe dla nosicieli mutacji BRCA1posiadających jeden lub dwa rzadkie allele HRAS 1 (11). Badania przeprowadzone w naszym Ośrodku wśród kobiet z mutacją genu BRCA1wykazały, że obecność polimorfizmu 135G>C w genie RAD51 związane jest z dwukrotnym zmniejszeniem ryzyka zachorowania na raka sutka oraz jajnika (12, 13).
Charakterystyczne dla raków jajnika u nosicielek mutacji BRCA1jest również zwiększone ryzyko raków jajowodu i otrzewnej szacowane na około 10% (14). Przedstawione powyżej dane o częstości zachorowań na raka jajnika dotyczą najprawdopodobniej częstości raków jajnika, jajowodu i otrzewnej łącznie, ponieważ te ostatnie guzy były w przeszłości najczęściej rozpoznawane jako raki jajnika ze względu na podobieństwo obrazu histologicznego i towarzyszący im wzrost poziomu markera CA 125.
Najprawdopodobniej ryzyko raków innych narządów w niektórych rodzajach mutacji BRCA1jest również zwiększone, jednak ten efekt nosicielstwa zaburzeń BRCA1nie został dotąd dowiedziony ostatecznie.
Raki piersi i jajnika zależne od BRCA1wykazują szereg charakterystycznych cech klinicznych. Średni wiek diagnozowania raków piersi tego typu wynosi około 42-45 lat (15, 16) a raków jajnika około 54 lat (17, 18). Obustronność stwierdza się w około 18-32% raków piersi BRCA1zależnych (19, 20). Bardzo charakterystyczną cechą jest szybkie tempo rozrastania się tych guzów – w ponad 90% przypadków raki BRCA1zależne wykazują G3 – trzeci stopień morfologicznej złośliwości już w chwili rozpoznania. Niemal wszystkie raki jajnika u nosicielek mutacji BRCA1diagnozowane są też w III°/IV° zaawansowania klinicznego wg FIGO. Raki piersi często są rdzeniaste, atypowe rdzeniaste lub przewodowe bez wykrywalnej obecności receptorów estrogenowych (ER). Raki piersi zależne od BRCA1stanowią około 10-15% wszystkich raków ER – (21, 22, 23). Wywiad rodzinny w większości przypadków jest obciążony (ryc. 1), jednak ze względu na dziedziczenie na linię ojcowską i niepełną penetrację przypadki z negatywnym wywiadem rodzinnym stanowią ok. 45% (ryc. 2) (20).
Ryc. 1. Rodzina z zespołem HOC oraz stwierdzoną mutacją konstytucyjną genu BRCA14153delA.
Ryc. 2. Osoba z rakiem jajnika i ze stwierdzoną mutacją konstytucyjną genu BRCA1– 5382insC z rodziny bez innych uchwytnych cech rodowodowo-klinicznych charakterystycznych dla rodzin z zespołem HBOC/HOC.
Diagnostyka molekularna mutacji konstytucyjnych genu BRCA1
Problem ten został opisany we wcześniejszym artykule – „Test BRCA1”.
Zespół BRCA2
W zespole tym stwierdza się u pacjentki konstytucyjną mutację genu BRCA2 (24). Na podstawie danych z piśmiennictwa w rodzinach z definitywnym HBC-ss i HBOC u nosicielki mutacji BRCA2ryzyko raka piersi sięga 31-56% a raka jajnika 11-27% (10, 25, 26, 27, 28). Jak wykazały badania 200 polskich rodzin z silną agregacją raków piersi/jajnika, mutacje konstytucyjne genu BRCA2występują w tej grupie rzadko – z częstością około 4%. Nie jest jak dotąd znane ryzyko skumulowane rozwoju raka u polskich nosicieli mutacji genu BRCA2. Większość mutacji BRCA2występujących w naszej populacji najprawdopodobniej na ogół nieznacznie zwiększa ryzyko raka piersi, chociaż badania wykonane w naszym Ośrodku wykazały, że w rodzinach z agregacją raka piersi zdiagnozowanego przed 50 r.ż. oraz żołądka zdiagnozowanego u mężczyzn przed 55 r.ż. częstość mutacji genu BRCA2 wystepuje na poziome 10-20% (29). Mutacje genu BRCA2 wiążą się natomiast ze znacznym, chociaż dokładniej nieokreślonym, ryzykiem raka jajnika oraz raków przewodu pokarmowego – żołądka, jelita grubego, trzustki i to zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Przemawiają za tym badania przeprowadzone w naszym Ośrodku, w których mutacje wykrywano z częstością około 30% w rodzinach bez raka piersi, ale z agregacją raka jajnika oraz raka żołądka, jelita grubego lub trzustki wśród krewnych I° lub II° niezależnie od płci (30). Z badań wykonanych w Poznaniu wynika, że częstość mutacji BRCA2jest też zwiększona w rodzinach z rakiem piersi u mężczyzn i wynosi ona w naszym kraju około 15% (31).
Raki piersi i jajnika w rodzinach z mutacjami BRCA2wykazują szereg cech charakterystycznych. Według danych z piśmiennictwa średni wiek zachorowania na raki zależne od BRCA2wynosi dla raków piersi 52 lata u kobiet i 53 lata u mężczyzn oraz dla raków jajnika 62 lata (31, 32).
Diagnostyka molekularna nosicielstwa mutacji BRCA2
W odróżnieniu od genu BRCA1, jak dotąd nie opisano dla naszej populacji znaczącego stopnia „efektu założyciela” dla mutacji genu BRCA2 (22). Jego istnienie wydaje się prawdopodobne w świetle innych wyników badań w Polsce nad grupą genów, w których względnie rzadko występują zaburzenia „de novo”. W związku z powyższym mutacje BRCA2należy wykrywać indywidualnie dla każdej rodziny, co wymaga sekwencjonowania. Koszt tego badania jest wysoki i wynosi około 5000 PLN ze względu na wielkość genu BRCA2– 70 kpz genomowego DNA.
W rodzinach ze znalezioną konstytucyjną mutacją markerową u probanta koszt analizy molekularnej z dwóch niezależnych pobrań krwi potwierdzającej lub wykluczającej nosicielstwo mutacji BRCA2dla każdego z pozostałych krewnych wynosi około 400 PLN.
Zespół BRCAX
W Polsce w około 30% rodzin z rozpoznanymi definitywnie zespołami HBC-ss i HBOC oraz w około 40% rodzin z zespołem HOC nie są wykrywane mutacje BRCA1lub BRCA2. W pojedynczych przypadkach tych rodzin można rozpoznać jeden z rzadkich zespołów zestawionych w tabeli 3, w przebiegu, których występują ze zwiększoną częstością raki piersi/jajnika. W wielu ośrodkach na świecie nadal trwają prace nad identyfikacją genów, których mutacje powodują BRCAX.
Tabela 3. Wybrane rzadkie zespoły genetyczne ze zwiększonym ryzykiem występowania raka piersi i/lub jajnika.
SchorzenieObraz klinicznyMutacje genu / DziedziczeniePiśmiennictwo
Zespół Li-Fraumeniraki piersi, mięsaki, guzy mózgu, białaczka, raki nadnerczap53,wysoka penetracja; AD17, 33
Choroba Cowdenawieloogniskowe zaburzenia śluzowoskórne, łagodne choroby proliferacyjne różnych organów, raki tarczycy, raki piersi/jajnikaPTEN AD34, 35
HNPCCraki jelita grubego, trzonu macicy i innych organów włączając raka piersi/jajnikaMSH2, MLH1; AD36
Zespół Peutz-Jeghersśluzowoskórna pigmentacja melaninowa, polipy jelitowe, raki kolorektalne i jelita cienkiego, guzy gonadalne, rak piersiSTK11;AD37
Zespół Ruvalcaba-Myhre-Smith (Z.Bannayan-Riley-Ruvalcaba)makrocefalia, polipy jelitowe, plamy "café-au-lait" na prąciu, tłuszczaki, raki tarczycy i piersiPTEN AD38
Heterozygotyczne nosicielstwo mutacji genu dla "ataxia telangiectasia"ataksja móżdżkowa, telangiektazje oczne i skórne, nadwrażliwość na promieniowanie radiacyjne, różne nowotwory włączając raka piersi/jajnikaATM39
Nosiciele mutacji genu ATHzwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobietniska penetracja 20-40%; AD6
Zespół Klinefelteragynecomatia, cryptorchidism, guzy z ekstragonadalnych komórek germinalnych germ cell tumors, rak piersi u mężczyzn47, XXY; niska penetracja < 10%40
Mutacja genu receptora androgenowegorodzinne raki piersi u mężczyznReceptor androgenowy41
Konstytucjonalna translokacja t (11q;22q)zwiększone ryzyko rozwoju raka piersitranslokacja zrównoważona t (11q;22q)42
Rodowodowe dziedziczenie:
AD - autosomalne dominujące
AR - autosomalne recesywne
Zalecenia postępowania w rodzinach z wysokim ryzykiem raka piersi/jajnika
Specjalne zasady postępowania należy zastosować u:
– nosicieli mutacji genów związanych z wysokim ryzykiem raka piersi/jajnika, jeśli takie mutacje zostały wykryte w rodzinie; w takich przypadkach zwykle tylko około 50% członków rodziny musi być włączonych do programu
– wszystkich członków rodzin z rozpoznaniem definitywnym lub podejrzeniem zespołu dziedzicznego raka piersi/jajnika według kryteriów rodowodowo-klinicznych zestawionych w tabeli 1, jeśli konstytucyjne mutacje predysponujące do rozwoju raków nie zostały wykryte.
Specjalne postępowanie dotyczy:
a) profilaktyki;
b) schematu badań kontrolnych;
c) leczenia.
Profilaktyka
Doustna hormonalna antykoncepcja
Dobrze udokumentowano przeciwwskazania do stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych przez nosicielki mutacji BRCA1w wieku do 25 lat.
Wykazano, że środki te stosowane w młodszym wieku przez 5 lat zwiększają ryzyko raka piersi nawet o 35% (43). Ponieważ w około 30% przypadków u nosicielek mutacji BRCA1nie stwierdza się jakichkolwiek cech HBC-ss, HBOC lub HOC, wydaje się konieczne wykonywanie testu BRCA1u każdej młodej kobiety, która decyduje się na doustną antykoncepcję. Środki antykoncepcyjne stosowane przez nosicielki mutacji BRCA1po 30 roku życia wydają się nie wpływać na wzrost ryzyka raka piersi (43, 44, 45) natomiast zmniejszają o około 50% ryzyko raka jajnika (34). Tak więc ich stosowanie w późniejszym wieku wydaje się uzasadnione. Jak dotąd brak dobrze zweryfikowanych danych na temat efektów stosowania doustnej antykoncepcji w rodzinach z rakami piersi/jajnika niezwiązanymi z BRCA1. W związku z tym jednak, że istnieją prace o kilkakrotnym zwiększeniu ryzyka raka piersi spowodowanym pigułkami antykoncepcyjnymi u kobiet z rodzin z agregacją zachorowań na raka piersi (46), rozsądnym wydaje się unikanie doustnej antykoncepcji w rodzinach z cechami HBC-ss, HBOC czy też HOC.
Hormonalna terapia zastępcza

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2008-04-23
zaakceptowano do druku: 2008-05-15

Adres do korespondencji:
*Jacek Gronwald
Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych. Zakład Genetyki i Patomorfologii, Pomorska Akademia Medyczna
ul. Połabska 4, 70-115 Szczecin
tel.: (0-91) 466-15-32
e-mail: jgron@sci.pam.szczecin.pl

Postępy Nauk Medycznych 7/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych